细菌耐药性及治疗对策
作者：吴大玮 李玉
单位：山东医科大学附属医院 250012
关键词：
山东医药001945
近年来，细菌耐药性的发生与传播日趋严重，对细菌耐药的检测及耐药机制的研究是全球医药界倾力关注的焦点问题。细菌对抗生素的耐药机制包括：①细菌外膜对药物的通透性改变，使抗生素难以到达细菌胞内的作用靶位；②产生灭活酶或钝化酶，水解抗生素；③抗生素结合靶位改变，与抗生素的亲和力下降；④主动外排系统异常。因不同的细菌耐药涉及一种或数种不同的耐药机制，故应针对不同的细菌耐药机制合理选用抗生素。下面就近年来较受重视的几种细菌的耐药性问题及其治疗对策进行讨论。
1 耐青霉素肺炎球菌(PRSP)
青霉素是治疗肺炎球菌感染最常用的抗生素，但自1967年首次分离出PRSP以来，近年来PRSP在世界范围内增加迅速，致使青霉素治疗肺炎球菌肺炎的疗效下降。1997年在第20届国际化疗会议上，各国报道PRSP占肺炎球菌的分离比例为：美国40%，西班牙50%，日本37%，韩国77%。我国北京地区儿童咽部分离的肺炎球菌244株，药敏试验对青霉素中度耐药32株(13.1%)，高度耐药株3株(1.2%)。
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PRSP耐药性的产生主要是由于青霉素结合蛋白(PBPs)结构改变，致其与青霉素亲和力下降，目前尚未能证实PRSP可产生水解青霉素的β-内酰胺酶。PBPs是参与细菌胞壁粘肽合成的具有转肽酶活性的生物酶，可被青霉素共价结合而失活。肺炎球菌含有6种PBPs，对青霉素低度耐药菌株仅有PBPla、PBP2a、PBP2x亲和力下降，高度耐药株同时有PBP2b亲和力下降。但仅有PBP2a、PBP2x亲和力降低的菌株即可对头孢菌素高度耐药，说明PRSP对青霉素和头孢菌素的耐药不完全一致。低亲和力PBPs是由变异的PBPs基因编码，该变异基因可能是正常编码PBPs的结构基因与来自链球菌属其它细菌的外源性基因片段重组而成。外源性基因来源的多样性和重组位点的多样性决定了PBPs变异的多样性。耐药基因可在肺炎球菌种间传播，是PRSP流行的分子生物学基础。
肿瘤、糖尿病、慢性肝病等患者是PRSP肺炎的高危人群。对无基础疾病的低度耐药株感染，多数情况下单用大剂量青霉素治疗有效，推荐青霉素剂量15万～20万U/(kg*d)或1200万～2400万U/d(成人剂量)。青霉素1200万U/12h持续静脉注射可产生20mg/L的血液浓度，该浓度对MIC<4mg/L的PRSP有效。对PRSP也可选用头孢曲松、头孢吡肟等三、四代头孢菌素治疗。据报道，有基础疾病的高度耐药PRSP肺炎患者的病死率高达50%，该类患者应首选万古霉素。目前尚未发现耐万古霉素的菌株。
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2 耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)
近年来葡萄球菌感染有增加趋势，MRS的比例增加尤为迅速，MRS包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)。1959年半合成耐酶青霉素甲氧西林和苯唑西林问世，1961年即发现了MRSA。晚近欧美国家报道MRSA占金葡菌比例达24.8%～40%，ICU病房高达60%～80%；我国北京地区ICU病房高达96%。
MRSA耐药的分子基础，除质粒介导产生的β-内酰胺酶外，独特之处是出现一个新的与β-内酰胺抗生素亲和力极低的PBP2a。PBP2a由一个来源不明的仅在高度耐药菌株染色体上存在的mecA基因编码产生。mecA基因与编码参与细菌胞壁合成有关的转肽酶基因一致，推测当与细菌胞壁合成有关的正常PBPs被抑制失活后，PBP2a仍保持转肽酶活性，完成正常PBPs在细菌胞壁合成中的转肽作用。
目前治疗MRS感染首选糖肽类抗生素，如万古霉素和替考拉宁。迄今为止，全世界仅发现约10株万古霉素低度耐药的MRSA。糖肽类抗生素作用机制独特，其与β-内酰胺酶和PBPs活性无关，而是在细菌细胞内与细胞壁合成所需的主要材料―肽聚糖前体形成复合物，使之不能转运到细胞壁合成场所，从而干扰细菌胞壁粘肽的合成。对MRSA有肯定抗菌活性的药物还有碳青霉烯类及氧头孢烯类抗生素，如亚胺培南、美洛培南、拉氧头孢、氟氧头孢，但有人认为该两类药物对MRSA的mecA基因转录表达PBP2a有诱导作用，不宜作为首选用药。另外，头孢噻肟和磷霉素联用对MRSA有协同作用。第四代喹诺酮如司帕沙星也有肯定作用。
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3 革兰氏阴性(G-)菌
G-菌仍是医院内肺感染的主要致病菌，其耐药机制较为复杂，治疗也更为困难。质粒介导的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)、染色体介导的I型酶(主要是Amp C酶)和灭活碳青霉烯、β-内酰胺酶抑制剂的金属酶的研究是近年来比较重视的问题。
ESBLs属BJMβ-内酰胺酶分组中2be组，主要由克雷伯菌属和大肠埃希氏菌等肠杆菌科细菌产生，其基本特征为：在体外试验中，可使三代头孢菌素抑菌环缩小，但不一定在耐药范围；加入β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸可使抑菌环扩大；由质粒介导产生，其转录基因由普通的β-内酰胺酶(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来；临床上ESBLs菌株对所有β-内酰胺抗生素(包括第三、四代头孢菌素)均耐药，对碳青霉烯类敏感，部分对酶抑制剂复合制剂敏感。
1983年德国报道了首例产生ESBLs的臭鼻克雷伯菌，其出现被认为是广谱头孢菌素的广泛使用所致。目前，14%～36%的肺炎克雷伯菌和大肠埃希氏菌可产生ESBLs，其它肠科杆菌如大肠埃希氏菌、奇异变形杆菌及铜绿假单胞菌等也可产生ESBLs。文献报道，住院患者分离的G-菌ESBLs检出率约为4.5%。以下几点提示ESBLs菌株感染：①对于第三代头孢菌素治疗无效或病情一度好转又出现反复的G-菌肺部感染；②近期曾使用过广谱头孢菌素；③分离的G-菌普通药敏试验对数种三代头孢菌素耐药或中介，但对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂敏感。药敏结果尽管对部分三代头孢菌素仍属敏感范围，但也应警惕产ESBLs菌株的存在，有条件时应做必要的细菌鉴定。
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ESBLs菌感染的治疗首选碳青霉烯类如亚胺培南和美洛培南(Meropnemen)；也可选用头霉烯类如头孢西丁，氨基甙类，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂如哌拉西林―三唑巴坦等；也可采用头霉烯加氨基甙类、酶抑制剂复合制剂加氨基甙类的联用方案。
Amp C酶是一种染色体介导的β-内酰胺酶，属BJM分组的1组，主要由肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷氏菌属、吲哚阳性变形杆菌属、假单胞菌属产生，对三代头孢菌素、头霉素、单酰胺菌素及所有β-内酰胺酶抑制剂耐药。治疗首选碳青霉烯类，也可选用第四代头孢菌素如头孢吡圬(马斯平)、头孢匹罗或氨基甙类。拟杆菌属、假单胞菌属、黄杆菌属、军团菌可产生BJM3组金属酶，因酶的活性部位具有2价金属离子故名。金属酶能灭活亚胺培南和美洛培南等碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂，从而对上述抗生素广泛耐药，是抗菌治疗中的难点，临床可根据药敏试验选用氨基甙类和氟喹诺酮类药物。
抗生素和细菌耐药性是永远互相依存、互相制约的矛盾的两个方面，细菌耐药非正常增加，往往伴随着抗生素的非正常使用。由于开发新抗生素的速度将永远落后于细菌耐药性的发展变化速度，故细菌耐药性不可能消除，只能对抗或延缓耐药性的发生。欲达此目的，除开发新的抗生素外，最重要、最经济、最有效的是有组织、有计划、有目的的合理控制使用抗生素。, 百拇医药
单位：山东医科大学附属医院 250012
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山东医药001945
近年来，细菌耐药性的发生与传播日趋严重，对细菌耐药的检测及耐药机制的研究是全球医药界倾力关注的焦点问题。细菌对抗生素的耐药机制包括：①细菌外膜对药物的通透性改变，使抗生素难以到达细菌胞内的作用靶位；②产生灭活酶或钝化酶，水解抗生素；③抗生素结合靶位改变，与抗生素的亲和力下降；④主动外排系统异常。因不同的细菌耐药涉及一种或数种不同的耐药机制，故应针对不同的细菌耐药机制合理选用抗生素。下面就近年来较受重视的几种细菌的耐药性问题及其治疗对策进行讨论。
1 耐青霉素肺炎球菌(PRSP)
青霉素是治疗肺炎球菌感染最常用的抗生素，但自1967年首次分离出PRSP以来，近年来PRSP在世界范围内增加迅速，致使青霉素治疗肺炎球菌肺炎的疗效下降。1997年在第20届国际化疗会议上，各国报道PRSP占肺炎球菌的分离比例为：美国40%，西班牙50%，日本37%，韩国77%。我国北京地区儿童咽部分离的肺炎球菌244株，药敏试验对青霉素中度耐药32株(13.1%)，高度耐药株3株(1.2%)。
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PRSP耐药性的产生主要是由于青霉素结合蛋白(PBPs)结构改变，致其与青霉素亲和力下降，目前尚未能证实PRSP可产生水解青霉素的β-内酰胺酶。PBPs是参与细菌胞壁粘肽合成的具有转肽酶活性的生物酶，可被青霉素共价结合而失活。肺炎球菌含有6种PBPs，对青霉素低度耐药菌株仅有PBPla、PBP2a、PBP2x亲和力下降，高度耐药株同时有PBP2b亲和力下降。但仅有PBP2a、PBP2x亲和力降低的菌株即可对头孢菌素高度耐药，说明PRSP对青霉素和头孢菌素的耐药不完全一致。低亲和力PBPs是由变异的PBPs基因编码，该变异基因可能是正常编码PBPs的结构基因与来自链球菌属其它细菌的外源性基因片段重组而成。外源性基因来源的多样性和重组位点的多样性决定了PBPs变异的多样性。耐药基因可在肺炎球菌种间传播，是PRSP流行的分子生物学基础。
肿瘤、糖尿病、慢性肝病等患者是PRSP肺炎的高危人群。对无基础疾病的低度耐药株感染，多数情况下单用大剂量青霉素治疗有效，推荐青霉素剂量15万～20万U/(kg*d)或1200万～2400万U/d(成人剂量)。青霉素1200万U/12h持续静脉注射可产生20mg/L的血液浓度，该浓度对MIC<4mg/L的PRSP有效。对PRSP也可选用头孢曲松、头孢吡肟等三、四代头孢菌素治疗。据报道，有基础疾病的高度耐药PRSP肺炎患者的病死率高达50%，该类患者应首选万古霉素。目前尚未发现耐万古霉素的菌株。
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2 耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)
近年来葡萄球菌感染有增加趋势，MRS的比例增加尤为迅速，MRS包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)。1959年半合成耐酶青霉素甲氧西林和苯唑西林问世，1961年即发现了MRSA。晚近欧美国家报道MRSA占金葡菌比例达24.8%～40%，ICU病房高达60%～80%；我国北京地区ICU病房高达96%。
MRSA耐药的分子基础，除质粒介导产生的β-内酰胺酶外，独特之处是出现一个新的与β-内酰胺抗生素亲和力极低的PBP2a。PBP2a由一个来源不明的仅在高度耐药菌株染色体上存在的mecA基因编码产生。mecA基因与编码参与细菌胞壁合成有关的转肽酶基因一致，推测当与细菌胞壁合成有关的正常PBPs被抑制失活后，PBP2a仍保持转肽酶活性，完成正常PBPs在细菌胞壁合成中的转肽作用。
目前治疗MRS感染首选糖肽类抗生素，如万古霉素和替考拉宁。迄今为止，全世界仅发现约10株万古霉素低度耐药的MRSA。糖肽类抗生素作用机制独特，其与β-内酰胺酶和PBPs活性无关，而是在细菌细胞内与细胞壁合成所需的主要材料―肽聚糖前体形成复合物，使之不能转运到细胞壁合成场所，从而干扰细菌胞壁粘肽的合成。对MRSA有肯定抗菌活性的药物还有碳青霉烯类及氧头孢烯类抗生素，如亚胺培南、美洛培南、拉氧头孢、氟氧头孢，但有人认为该两类药物对MRSA的mecA基因转录表达PBP2a有诱导作用，不宜作为首选用药。另外，头孢噻肟和磷霉素联用对MRSA有协同作用。第四代喹诺酮如司帕沙星也有肯定作用。
, http://www.100md.com
3 革兰氏阴性(G-)菌
G-菌仍是医院内肺感染的主要致病菌，其耐药机制较为复杂，治疗也更为困难。质粒介导的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)、染色体介导的I型酶(主要是Amp C酶)和灭活碳青霉烯、β-内酰胺酶抑制剂的金属酶的研究是近年来比较重视的问题。
ESBLs属BJMβ-内酰胺酶分组中2be组，主要由克雷伯菌属和大肠埃希氏菌等肠杆菌科细菌产生，其基本特征为：在体外试验中，可使三代头孢菌素抑菌环缩小，但不一定在耐药范围；加入β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸可使抑菌环扩大；由质粒介导产生，其转录基因由普通的β-内酰胺酶(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来；临床上ESBLs菌株对所有β-内酰胺抗生素(包括第三、四代头孢菌素)均耐药，对碳青霉烯类敏感，部分对酶抑制剂复合制剂敏感。
1983年德国报道了首例产生ESBLs的臭鼻克雷伯菌，其出现被认为是广谱头孢菌素的广泛使用所致。目前，14%～36%的肺炎克雷伯菌和大肠埃希氏菌可产生ESBLs，其它肠科杆菌如大肠埃希氏菌、奇异变形杆菌及铜绿假单胞菌等也可产生ESBLs。文献报道，住院患者分离的G-菌ESBLs检出率约为4.5%。以下几点提示ESBLs菌株感染：①对于第三代头孢菌素治疗无效或病情一度好转又出现反复的G-菌肺部感染；②近期曾使用过广谱头孢菌素；③分离的G-菌普通药敏试验对数种三代头孢菌素耐药或中介，但对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂敏感。药敏结果尽管对部分三代头孢菌素仍属敏感范围，但也应警惕产ESBLs菌株的存在，有条件时应做必要的细菌鉴定。
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ESBLs菌感染的治疗首选碳青霉烯类如亚胺培南和美洛培南(Meropnemen)；也可选用头霉烯类如头孢西丁，氨基甙类，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂如哌拉西林―三唑巴坦等；也可采用头霉烯加氨基甙类、酶抑制剂复合制剂加氨基甙类的联用方案。
Amp C酶是一种染色体介导的β-内酰胺酶，属BJM分组的1组，主要由肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷氏菌属、吲哚阳性变形杆菌属、假单胞菌属产生，对三代头孢菌素、头霉素、单酰胺菌素及所有β-内酰胺酶抑制剂耐药。治疗首选碳青霉烯类，也可选用第四代头孢菌素如头孢吡圬(马斯平)、头孢匹罗或氨基甙类。拟杆菌属、假单胞菌属、黄杆菌属、军团菌可产生BJM3组金属酶，因酶的活性部位具有2价金属离子故名。金属酶能灭活亚胺培南和美洛培南等碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂，从而对上述抗生素广泛耐药，是抗菌治疗中的难点，临床可根据药敏试验选用氨基甙类和氟喹诺酮类药物。
抗生素和细菌耐药性是永远互相依存、互相制约的矛盾的两个方面，细菌耐药非正常增加，往往伴随着抗生素的非正常使用。由于开发新抗生素的速度将永远落后于细菌耐药性的发展变化速度，故细菌耐药性不可能消除，只能对抗或延缓耐药性的发生。欲达此目的，除开发新的抗生素外，最重要、最经济、最有效的是有组织、有计划、有目的的合理控制使用抗生素。, 百拇医药