开博通在溶栓治疗中对血管内皮细胞功能的影响
作者：王 旭东 付 研 蒋敏珍
单位：首都医科大学附属北京同仁医院(100730)急诊科
关键词：开博通；急性心肌梗塞；溶栓治疗；内皮细胞
心肺血管病杂志990319 摘要 为探讨开博通在急性心肌梗塞患者溶栓治疗过程中对血管内 皮 细胞功能的影响，观察了68例发病后12h内入院的急性心肌梗塞(AMI)患者，在溶栓治疗后随 机分为开博通组和安慰剂组，开博通组在溶栓 后立刻给予开博通，首剂6.25mg/次，此后12.5mg/次，2次/天；于口服开博通前即刻及之后 第24h和48h测定内皮素(ET)、前列环素(PGI2)的代谢产物6-酮-前列腺素-Fla(6-Keto-PGF Ia)和血栓素A2(TXA2) 的代谢产物血栓素B2(TXB\-2)的浓度，并计算6-Keto-PGF1a/TXB\-2的比值，设安慰剂组 作为对照。结果发现开博通可明显降低未通患者ET浓度，而再通患者的ET水平不受影响，明 显地降低TXB2(P<0.05)的水平，轻度降低6-Keto-PGF1a水平(P>0.05) ，使6-Keto-PGF1a/TXB\-2(K/T)比值明显增高(P<0.05)。提示在AMI患 者溶栓治疗同时应用开博通，可纠正K/T比例失调，对AMI产生治疗作用。
, 百拇医药
内皮细胞功能失调，在心肌梗塞发病学上的意义已经比较清楚，其在 静脉溶栓治疗时的变化，也已引起人们的重视，而有关溶栓治疗时开博通对内皮细胞功能的 影响，国外报道较少，国内尚未见临床报道。本文探讨在静脉溶栓治疗情况下，开博通是否 通过抑制TXA2的释放，纠正PGI2和TXA2的平衡失调以及减少内皮素水平，对心脏产生 保护作用。现将临床实验观察，报道如下。
材料与方法
研究对象 均为发病后12h内入院的急性心肌梗塞患者，共68例；其临床，心电 图和血清酶谱的变化均符合1979年WHO的诊断标准。根据心电图分为前壁、下壁、下后壁、 下壁并右室梗塞。溶栓剂使用尿激酶(广东天普公司)150万U，在30min内静脉输入，第1次抽 取静脉血后立即给予口服开博通首剂6.25mg,12h后12.5mg/次，2次/天；其它治疗包括使用 硝酸甘油、肝素、肠溶阿斯匹林及根据情况使用美托洛尔；根据再灌注标准[1] 分为再通患者和未通患者。安慰剂组在上述治疗的基础上使用维生素B1，在入院前使用过 开博通的患者不在分组内，对照组为经过心电图、B超、肝功能及血尿常规检查除外有心、 肝、肾脏疾患的同期健康者(本院职工)30例。各组情况见表1。
, http://www.100md.com
表1一般情况
对照组
再通患者
未通患者
P值*
开博通组
安慰剂组
开博通组
安慰剂组
例数(男/女)
18/12
9/12
12/10
, 百拇医药
8/6
7/4
>0.05
年龄(岁)
59.5±7.4
55.3±6.2
62.6±7.5
58.6±8.2
64.7±8.8
>0. 05
梗塞部位：(例)
>0.05
, http://www.100md.com
前壁
9
8
6
4
下壁
8
9
5
4
下后壁
4
5
3
, 百拇医药
2
下壁并右室
1
容栓时间(h)
6.68±2.71
5.43±3.51
7.10±4.84
8.47±5.62
>0.05
CKMB高峰时间(h)
14.91±4.23
14.02±8.35
, http://www.100md.com
22.30±9.68
24.34±8.96
<0. 05
心律失常△(例)
3
6
3
5
<0.05
梗塞后心绞痛(例)
3
5
3
, http://www.100md.com
6
<0.05
注：*各组之间的比较结果，△3天内出现的2联律以上的室性心律、Ⅰ度以上的房室传导 阻滞、阵发性室上速和房颤，并除外了溶栓2h内再灌注心律失常者 方法 所有患者均于溶栓治疗后，即刻及使用开博通后第 24和48h采取外周静脉血5ml，分别加EDTA和抑肽酶抗凝和抑制蛋白酶活性，经离心分离血浆 ，-20℃保存。采用放射免疫方法成批测定标本ET、6-Keto-PGFla和TXB2水平。
统计学处理 数据以均数±标准差(X±SD)表示，采用t检验和x2检验方法。全部资料 使用Microsoft公司的Excel软件进行数据分析。
结 果
1. 溶栓再通患者和未通患者的6-keto-PGF1a和TXB\-2水平均明显高于正常对照组的 水平，且在第3天也未恢复到正常对照组的水平。
, 百拇医药
2. 溶栓再通患者和未通患者中，开博通组的TXB2水平均低于安慰剂组的水平，以第3天的 变化具有显著性差异，见表2。
3. 开博通组的6-keto-PGF1a水平与安慰剂组对比无显著性差异，但K/T比值变化明显大于安 慰剂组，见表2。
表2ET、6-keto-PGF1a,TXB2(ng/L±SD)及K /T比值在不同组间的变化
对照组
再通患者
P值
未通患者
P值
开搏通组
, 百拇医药
安慰剂组
开搏通组
安慰剂组
6-keto-
第1天
196.3±33.5
325.1±56.2
319.8±44.3
>0.05
287.3±2 1.3
279.7±26.4
>0.05
, http://www.100md.com
PGF1a
第2天
288.1±35.8
279.8±35.2
>0.05
267.5±24.5
270.1±3 1.2
>0.05
第3天
234.6±39.8
256.4±41.7
>0.05
, 百拇医药
227.4±33.5
241.8±27.4
>0 .05
TXB2
第1天
130.0±29.6
387.6±94.1
391.3±88.4
>0.05
315.6±79.2
297.2±78.1
>0.05
, 百拇医药
第2天
327.4±57.3
356.7±66.3
>0.05
232.5±54.1
264.3±55.9
>0 .05
第3天
253.1±51.2
323.4±50.1
<0.05
201.3±34.8
, 百拇医药
254.8±47.2
<0.05
K/T
第1天
1.54±0.26
0.83±0.13
0.81±0.15
>0.05
1.00±0.19
1.01 ±0.23
>0.05
第2天
, 百拇医药
1.00±0.10
0.92±0.10
<0.05
1.17±0.11
1.05±0.14
<0.0 5
第3天
1.11±0.11
0.99±0.08
<0.05
1.19±0.12
1.08±0.13
, 百拇医药
<0.0 5
ET
第1天
48.06±7.95
97.53±10.96
99.98±12.09
>0.05
89.60±21.08
79.36±15.82
>0.05
第2天
79.40±8.82
, http://www.100md.com
82.84±13.89
>0.05
72.42±14.74
64.9 0±13.25
>0.05
第3天
66.68±8.13
71.03±8.66
>0.05
50.22±6.99
62.01±8.74
<0.05
, http://www.100md.com
4. 开博通组的3天内发生的心律失常者和梗塞后心绞痛患者，明显低于安慰剂组，见表1。
5. 溶栓再通患者和未通患者之间对比结果表明，再通患者早期ET水平(100.02±14.81) (ng/L)明显高于未通患者的水平(81.11±12.31)(ng/L)。ET水平在开博通组和安慰剂组 的变化见表2。
讨 论
AMI患者经静脉溶栓治疗再灌注时，内皮损伤、氧自由基的作用使血浆TXA2显著增 高，血小板活性加强，而使血管易于发生血栓[2]。PGI2与TXA2是一对拮抗因 子，PGI2可以抑制氧自由基的释放，而抑制血小板的活性，并且有扩张血管的作用[ 3，4]。本观察发现，静脉溶栓治疗的再通患者和未通患者中，开博通组降低TXB2的作 用明显强于安慰剂组，6-keto-PGF1a的水平在2组间无显著性差异，表现为6-keto-PGF1a/TX B2比值的显著性变化，即开博通组显著高于安慰剂组。开博通能明显抑制AMI早期血小板 的活化[5]，间接抑制TXA2的释放和血小板的聚集。
, http://www.100md.com
ET是体内缩血管作用最强的肽类物质，其在急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛病人的急性期， 均呈不同程度的增高，并与心功能状态有关[6]，尤其在溶栓治疗过程中，再通患 者比未通患者升高更为明显，本研究证实治疗剂量的开博通对溶栓再通患者早期的影响无显 著性意义，而对未通患者的影响具有显著性作用。有报道再通患者的内皮细胞再灌注损伤， ET水平剧烈升高，较未灌注组更为明显[7]，本研究与用药量小、时间短有关， 仍需要更多的病例和更长时间的用药观察，进一步证实开博通在溶栓治疗过程中对ET的影响 。
本研究还发现开博通组的心律失常发生率和梗塞后心绞痛发生率明显低于安慰剂组。此与K/ T比值的一致性变化说明，开博通可能通过纠正K/T平衡失调，减少了心律失常和梗塞后心绞 痛的发生率，但其发生率是否与ET有关，尚不清楚。
综上所述，本研究发现治疗剂量的开博通对溶栓再灌注早期患者的内皮素未产生有意义的影 响。产生作用可能需要更大的剂量或更长的时间，但是可以通过改变K/T比值的平衡失调， 抑制TXA2的释放和血小板聚集，对心脏保护有一定的意义。
, 百拇医药
参考文献
1 中华心血管病杂志编委会.中华心血管病杂志，1991，19：137～138.
2 Rebuzzi A, Natale A, Bianchi C, et al. Importance of reperfusion on thromboxa nce A2 metabolite excretion after thrombolysis. Am. Heart J， 1992, Mar;123(3) :560～566.
3 Fitzgerald DJ, Roy L, Catella F, et al. Platelet activation in unstable coron ary disease. N Eng1 J MeD, 1986,315:983～989.
4 Hamm CW, Lorenz RL, Bleifeld W, et al. Biochemical evidence of Platelet activ ation in patients with persistent unstable angina. J Am Coll Card-iol,1987,10:998～1004.
, http://www.100md.com
5 邹广涛，范宗华，孙国举，等.开博通对家兔急性心肌梗塞早期血小板活化及纤溶性的影响.基础医学与临床，1996，16(4)：5 7～59.
6 王旭东，蒋敏珍.急性心肌梗塞患者血浆内皮素、血栓素B2的变化和临床意义. 心肺血管病杂志，1997，16(4)：269～270.
7 吕萍，陈思聪，吴宗贵，等.急性心肌梗塞患者溶栓与非溶栓时血浆内皮素的动态变化及 临床意义.临床心血管病杂志，1996，3：150～153.
(1998-10-05收稿)
(1999-03-17修回), 百拇医药
单位：首都医科大学附属北京同仁医院(100730)急诊科
关键词：开博通；急性心肌梗塞；溶栓治疗；内皮细胞
心肺血管病杂志990319 摘要 为探讨开博通在急性心肌梗塞患者溶栓治疗过程中对血管内 皮 细胞功能的影响，观察了68例发病后12h内入院的急性心肌梗塞(AMI)患者，在溶栓治疗后随 机分为开博通组和安慰剂组，开博通组在溶栓 后立刻给予开博通，首剂6.25mg/次，此后12.5mg/次，2次/天；于口服开博通前即刻及之后 第24h和48h测定内皮素(ET)、前列环素(PGI2)的代谢产物6-酮-前列腺素-Fla(6-Keto-PGF Ia)和血栓素A2(TXA2) 的代谢产物血栓素B2(TXB\-2)的浓度，并计算6-Keto-PGF1a/TXB\-2的比值，设安慰剂组 作为对照。结果发现开博通可明显降低未通患者ET浓度，而再通患者的ET水平不受影响，明 显地降低TXB2(P<0.05)的水平，轻度降低6-Keto-PGF1a水平(P>0.05) ，使6-Keto-PGF1a/TXB\-2(K/T)比值明显增高(P<0.05)。提示在AMI患 者溶栓治疗同时应用开博通，可纠正K/T比例失调，对AMI产生治疗作用。
, 百拇医药
内皮细胞功能失调，在心肌梗塞发病学上的意义已经比较清楚，其在 静脉溶栓治疗时的变化，也已引起人们的重视，而有关溶栓治疗时开博通对内皮细胞功能的 影响，国外报道较少，国内尚未见临床报道。本文探讨在静脉溶栓治疗情况下，开博通是否 通过抑制TXA2的释放，纠正PGI2和TXA2的平衡失调以及减少内皮素水平，对心脏产生 保护作用。现将临床实验观察，报道如下。
材料与方法
研究对象 均为发病后12h内入院的急性心肌梗塞患者，共68例；其临床，心电 图和血清酶谱的变化均符合1979年WHO的诊断标准。根据心电图分为前壁、下壁、下后壁、 下壁并右室梗塞。溶栓剂使用尿激酶(广东天普公司)150万U，在30min内静脉输入，第1次抽 取静脉血后立即给予口服开博通首剂6.25mg,12h后12.5mg/次，2次/天；其它治疗包括使用 硝酸甘油、肝素、肠溶阿斯匹林及根据情况使用美托洛尔；根据再灌注标准[1] 分为再通患者和未通患者。安慰剂组在上述治疗的基础上使用维生素B1，在入院前使用过 开博通的患者不在分组内，对照组为经过心电图、B超、肝功能及血尿常规检查除外有心、 肝、肾脏疾患的同期健康者(本院职工)30例。各组情况见表1。
, http://www.100md.com
表1一般情况
对照组
再通患者
未通患者
P值*
开博通组
安慰剂组
开博通组
安慰剂组
例数(男/女)
18/12
9/12
12/10
, 百拇医药
8/6
7/4
>0.05
年龄(岁)
59.5±7.4
55.3±6.2
62.6±7.5
58.6±8.2
64.7±8.8
>0. 05
梗塞部位：(例)
>0.05
, http://www.100md.com
前壁
9
8
6
4
下壁
8
9
5
4
下后壁
4
5
3
, 百拇医药
2
下壁并右室
1
容栓时间(h)
6.68±2.71
5.43±3.51
7.10±4.84
8.47±5.62
>0.05
CKMB高峰时间(h)
14.91±4.23
14.02±8.35
, http://www.100md.com
22.30±9.68
24.34±8.96
<0. 05
心律失常△(例)
3
6
3
5
<0.05
梗塞后心绞痛(例)
3
5
3
, http://www.100md.com
6
<0.05
注：*各组之间的比较结果，△3天内出现的2联律以上的室性心律、Ⅰ度以上的房室传导 阻滞、阵发性室上速和房颤，并除外了溶栓2h内再灌注心律失常者 方法 所有患者均于溶栓治疗后，即刻及使用开博通后第 24和48h采取外周静脉血5ml，分别加EDTA和抑肽酶抗凝和抑制蛋白酶活性，经离心分离血浆 ，-20℃保存。采用放射免疫方法成批测定标本ET、6-Keto-PGFla和TXB2水平。
统计学处理 数据以均数±标准差(X±SD)表示，采用t检验和x2检验方法。全部资料 使用Microsoft公司的Excel软件进行数据分析。
结 果
1. 溶栓再通患者和未通患者的6-keto-PGF1a和TXB\-2水平均明显高于正常对照组的 水平，且在第3天也未恢复到正常对照组的水平。
, 百拇医药
2. 溶栓再通患者和未通患者中，开博通组的TXB2水平均低于安慰剂组的水平，以第3天的 变化具有显著性差异，见表2。
3. 开博通组的6-keto-PGF1a水平与安慰剂组对比无显著性差异，但K/T比值变化明显大于安 慰剂组，见表2。
表2ET、6-keto-PGF1a,TXB2(ng/L±SD)及K /T比值在不同组间的变化
对照组
再通患者
P值
未通患者
P值
开搏通组
, 百拇医药
安慰剂组
开搏通组
安慰剂组
6-keto-
第1天
196.3±33.5
325.1±56.2
319.8±44.3
>0.05
287.3±2 1.3
279.7±26.4
>0.05
, http://www.100md.com
PGF1a
第2天
288.1±35.8
279.8±35.2
>0.05
267.5±24.5
270.1±3 1.2
>0.05
第3天
234.6±39.8
256.4±41.7
>0.05
, 百拇医药
227.4±33.5
241.8±27.4
>0 .05
TXB2
第1天
130.0±29.6
387.6±94.1
391.3±88.4
>0.05
315.6±79.2
297.2±78.1
>0.05
, 百拇医药
第2天
327.4±57.3
356.7±66.3
>0.05
232.5±54.1
264.3±55.9
>0 .05
第3天
253.1±51.2
323.4±50.1
<0.05
201.3±34.8
, 百拇医药
254.8±47.2
<0.05
K/T
第1天
1.54±0.26
0.83±0.13
0.81±0.15
>0.05
1.00±0.19
1.01 ±0.23
>0.05
第2天
, 百拇医药
1.00±0.10
0.92±0.10
<0.05
1.17±0.11
1.05±0.14
<0.0 5
第3天
1.11±0.11
0.99±0.08
<0.05
1.19±0.12
1.08±0.13
, 百拇医药
<0.0 5
ET
第1天
48.06±7.95
97.53±10.96
99.98±12.09
>0.05
89.60±21.08
79.36±15.82
>0.05
第2天
79.40±8.82
, http://www.100md.com
82.84±13.89
>0.05
72.42±14.74
64.9 0±13.25
>0.05
第3天
66.68±8.13
71.03±8.66
>0.05
50.22±6.99
62.01±8.74
<0.05
, http://www.100md.com
4. 开博通组的3天内发生的心律失常者和梗塞后心绞痛患者，明显低于安慰剂组，见表1。
5. 溶栓再通患者和未通患者之间对比结果表明，再通患者早期ET水平(100.02±14.81) (ng/L)明显高于未通患者的水平(81.11±12.31)(ng/L)。ET水平在开博通组和安慰剂组 的变化见表2。
讨 论
AMI患者经静脉溶栓治疗再灌注时，内皮损伤、氧自由基的作用使血浆TXA2显著增 高，血小板活性加强，而使血管易于发生血栓[2]。PGI2与TXA2是一对拮抗因 子，PGI2可以抑制氧自由基的释放，而抑制血小板的活性，并且有扩张血管的作用[ 3，4]。本观察发现，静脉溶栓治疗的再通患者和未通患者中，开博通组降低TXB2的作 用明显强于安慰剂组，6-keto-PGF1a的水平在2组间无显著性差异，表现为6-keto-PGF1a/TX B2比值的显著性变化，即开博通组显著高于安慰剂组。开博通能明显抑制AMI早期血小板 的活化[5]，间接抑制TXA2的释放和血小板的聚集。
, http://www.100md.com
ET是体内缩血管作用最强的肽类物质，其在急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛病人的急性期， 均呈不同程度的增高，并与心功能状态有关[6]，尤其在溶栓治疗过程中，再通患 者比未通患者升高更为明显，本研究证实治疗剂量的开博通对溶栓再通患者早期的影响无显 著性意义，而对未通患者的影响具有显著性作用。有报道再通患者的内皮细胞再灌注损伤， ET水平剧烈升高，较未灌注组更为明显[7]，本研究与用药量小、时间短有关， 仍需要更多的病例和更长时间的用药观察，进一步证实开博通在溶栓治疗过程中对ET的影响 。
本研究还发现开博通组的心律失常发生率和梗塞后心绞痛发生率明显低于安慰剂组。此与K/ T比值的一致性变化说明，开博通可能通过纠正K/T平衡失调，减少了心律失常和梗塞后心绞 痛的发生率，但其发生率是否与ET有关，尚不清楚。
综上所述，本研究发现治疗剂量的开博通对溶栓再灌注早期患者的内皮素未产生有意义的影 响。产生作用可能需要更大的剂量或更长的时间，但是可以通过改变K/T比值的平衡失调， 抑制TXA2的释放和血小板聚集，对心脏保护有一定的意义。
, 百拇医药
参考文献
1 中华心血管病杂志编委会.中华心血管病杂志，1991，19：137～138.
2 Rebuzzi A, Natale A, Bianchi C, et al. Importance of reperfusion on thromboxa nce A2 metabolite excretion after thrombolysis. Am. Heart J， 1992, Mar;123(3) :560～566.
3 Fitzgerald DJ, Roy L, Catella F, et al. Platelet activation in unstable coron ary disease. N Eng1 J MeD, 1986,315:983～989.
4 Hamm CW, Lorenz RL, Bleifeld W, et al. Biochemical evidence of Platelet activ ation in patients with persistent unstable angina. J Am Coll Card-iol,1987,10:998～1004.
, http://www.100md.com
5 邹广涛，范宗华，孙国举，等.开博通对家兔急性心肌梗塞早期血小板活化及纤溶性的影响.基础医学与临床，1996，16(4)：5 7～59.
6 王旭东，蒋敏珍.急性心肌梗塞患者血浆内皮素、血栓素B2的变化和临床意义. 心肺血管病杂志，1997，16(4)：269～270.
7 吕萍，陈思聪，吴宗贵，等.急性心肌梗塞患者溶栓与非溶栓时血浆内皮素的动态变化及 临床意义.临床心血管病杂志，1996，3：150～153.
(1998-10-05收稿)
(1999-03-17修回), 百拇医药