比索洛尔治疗228例原发性高血压患者的临床观察
作者：刘国树 钟忠辉 孙宁玲* 陈源源* 师树荣** 李 耘**
单位：北京解放军总医院(100853)心内科
关键词：β1-受体阻滞剂；比索洛尔；高血压病
心肺血管病杂志990307
摘要 从1996年2月至12月，使用比索洛尔对228例高血压病患者进行临床观察。结果表明：治疗前、治疗后2周、4周、6周的收缩压分别为22.28±2.16kPa(167.1±16.2mmHg)、19.99±2.22kPa(149.3±16.7mmHg)、18.90±1.85kP a(141.8±13.9mmHg)、17.93±1.72kPa(134.5±12.9mmHg)，舒张压分别为13.91±0.95kPa(104.3±7.1mmHg)、12.31±1.27kPa(92.3±9.5mmHg)、11.71±1.07kPa(87.8±8.0mmHg)、11.52±1.07kPa(86.4±8.0mmHg)。治疗前后比较，均有显著差异， P<0.01。表明比索洛尔治疗高血压病疗效明显，其显效率为82.0%，总有效率为94.3%，无效率为5.7%。说明比索洛尔对原发性高血压病人有良好的降压作用，且副作用少。不同剂量达到降压目标例数不同，其中以5mg和10mg达到降压目标例数最多，分别是102例及78例。说明多数病人用药剂量在5～10mg之间即可达到满意的降压效果。
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The Effects of Bisoprolol in Treatment of Essential Hypertension (Analysis of 228 Cases)
Liu Guoshu, Zhong Zhonghui, Sun Ningling, et al.
Department of Cardiology,General Hospital of PLA,Beijing(100853)
Abstract Two hundred and twenty-eight patients wit h essential hypertension were treated with β 1-adrenoceptor antagonist bisoprolol 2.5～10mg/d for six weeks.Blood pressure,heart rate and laboratory parameters were measured before and after active treatment.The results showed:1. both systolic and diastolic blood pressure were significantly reduced (P<0.01); 2. heart rate was also significantly reduced (P<0.01); 3. laboratory parameters o f GPT,BUN,Cr,Glu,TG,CH,HDL,et al.were not clanged during the treatment(P<0 .05).Fortunately,side effects were less.In conclusion,bisoprolol has been well tolerated in most patients and has significant effect on controlling blood press ure.
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Key words: β 1-adrenoceptor antagonist; Bisoprolol; H ypertension
β受体阻滞剂是目前常用的降压药物种类之一。 比索洛尔是一种高度选择性的β1-受体阻滞剂，具有半衰期长，首过效应(指高亲脂的药物在通过肠壁及肝期间，发生生物转化)低的优点。因此，在治疗中起效快，作用时间长，每日一次用药即可。为了评价比索洛尔的降压效果，应用北京四环制药厂生产的富马酸比索洛尔治疗高血压病，观察其降压效果及副作用情况，现报告如下。
对象与方法
一、 研究对象 病例选择 人选标准：1.原发性高血压，收缩压≥24kPa(180mmHg)或舒张压≥12.67kPa(95mmHg)；2.男女均可，年龄16岁以上；排除标准：1.支气管哮喘病、重型糖尿病、心动过缓(<60次/min)和传导阻滞；2.β-受体阻滞剂过敏和禁忌症；3.严重肝肾功能损害；4.怀孕、哺乳期及服避孕药的妇女。根据上述标准，北京地区临床协作组选择了268例高血压病患者。按照统一治疗方案进行临床疗效观 察，共完成228例，其中男136例，女92例。平均年龄51.4±11.9岁，最大76岁，最小23岁。 Ⅰ期高血压病104例，Ⅱ期106例，Ⅲ期18例。轻度高血压95例、中度120例、重度13例。平均身高1.71±0.07m。平均病程8年。
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二、 研究方法 1.临床观察程序 所有病例在进入治疗前均停药2周，停药期间服用安慰剂，每日1片。停药第2周，门诊2次(非同日)，每次门诊时测血压3次(坐位，右臂)，取其中舒张压相差不超过4mmHg的2次，取其平均值。停药第2周2次门诊的血压均值作为治疗前的基础血压，所有入选病例的治疗前基础血压必须符合入选标准即舒张压≥12.67kPa(95mmHg)或收缩压≥24kPa(180mmHg)。符合入选标准病例的服药方法 ：每日早晨服2.5mg，以后每周随访次，测血压方法同前，如血压未降至正常，可把剂量增至5mg、10mg、15mg，最大剂量为20mg，直至疗程结束。治疗第6周门诊随访2次(非同日)，所测得的2次门诊的血压值作为治疗后血压。2.药物 北京四环制药厂生产的富马酸比索洛尔片，每片5mg。3.观察项目 观察治疗前、治疗2周、4周、6周的血压、心率变化。将获得的数据分为治疗前组、治疗后第2周组、第4周组和第6周组。同时按统一方案进行常规化验检查，78例治疗结束时复查化验项目，并注意不良反应的发生。4.疗效评定 以治疗后血压同基础血压比较，按全国规定标准分显效、有效和无效。
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三、 统计学方位 应用SDAS软件对治疗前组、治疗后第2周组、第4周组、第6周组血压及心率，按随机单位设计进行方差分析，对治疗后的WBC、HB、SGPT、BUN、Cr、GL、UA、Cl-、NA、K、TC、TG、HDL应用配对t检验，作显著性检验，P<0.05为显著性水平。
结 果
一、 疗效分析 6周疗程结束后，均按统一疗效标准进行评定。在228例中，显效187例，占82.0%，有效28例，占12.3%，总有效215例，占94.3%，无效13例，占5.7%。
比索洛尔降压幅度及对心率影响(表1) 结果表明收缩压在治疗后2周、4周、6周的降压幅度分别为10.67%、15.16%、16.50%(P<0.01)，舒张压在治疗后2周、4周、6周的降压幅度为11.47%、15.79%、17.19%(P<0.01)。心率的下降幅度分别为10.45%、14.14%、15.10%(P<0.01)。
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二、 不同剂量达到降压目标时降压效果(表2) 结果表明达到降压目标例数最多的剂量是5mg，其次是10mg。
三、 不同剂量比索洛尔达到降压目标对心率的影响(表3) 结果表明，不同剂量达到降压目标对心率的影响是有差异的，剂量越大，对心率影响越大。
表1比索洛尔对血压及心率影响(
±s) 治疗情况
SBP(mmHg)
n=228
DBP(mmHg)
n=228
HR(min-1)
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n=228
治疗前
167.12±16.21
104.27±7.06
81.80±9.04
治疗2周
149.29±16.70
92.21±9.5
73.25±7.82
下降幅度%
10.67*
11.47*
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10.45*
治疗4周
141.78±13.94
87.81±8.00
70.23±7.20
下降幅度%
15.16*
15.79*
14.14*
治疗6周
139.54±13.54
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86.33±7.99
69.44±6.63
下降幅度%
16.50*
17.19*
15.10*
注：与治疗前比较*P<0.01 表2不同剂量比索洛尔达到降压目标的例数及降压效果(±s) 用药剂量
例
数
SBP(mmHg)
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DBP(mmHg)
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
2.5mg
16
150.25±14.50
133.35±13.21*
98.20±12.52
85.30±13.21*
5mg
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102
164.56±13.21
132.21±12.10*
102.23±12.54
86.21±10.20*
10mg
78
165.28±14.10
138.20±10.36*
105.29±9.24
87.50±12.04*
, 百拇医药
15mg
21
168.52±12.11
137.22±11.11*
106.47±9.58
88.40±10.32*
20mg
11
170.55±10.25
139.65±10.31*
110.29±6.75
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87.61±7.58*
注：与治疗前比较*P<0.01 表3不同剂量比索洛尔达到降压目标对心率的影响(±s) 用药剂量
例数
治疗前(min-1)
治疗后(min-1)
下降幅度(%)
2.5mg
16
85.20±7.21
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76.20±6.01*
10.56
5mg
102
80.54±9.28
70.59±10.30*
12.35
10mg
78
82.41±10.11
69.11±12.01*
, 百拇医药
16.14
15mg
21
79.21±6.89
65.21±6.45*
17.67
20mg
11
82.54±7.54
65.35±7.25*
20.82
注：与治疗前比较*P<0.01
, 百拇医药
四、 比索洛尔治疗对肝肾功能、血脂、血糖、血尿酸、电解质等影响 统计学结果表明，治疗前后，血尿常规、血脂、血糖、肝肾功能等未 见明显异常变化。
五、 不良反应 在试验过程出现窦缓共11例，占4.82%，完全右束支传导阻滞1例，房性早搏1例，恶心1例，乏力2例，短P-R综合症1例，其中因窦缓退出试验4例。这4例治疗前平均心率为78.50次/min，治疗后平均心率降为54.20次/min。
讨 论
比索洛尔是一种具有高度选择性的β1-受体阻滞剂，对β1受体的亲和力比β2受体阻滞剂强11～34倍[1]，与阿替洛尔及美多洛尔相比有较强的β1受体选择性抑制作用[1，2]。无内在拟交感活性和膜稳定特性，但可抑制肾素的基础分泌和刺激后分泌，同时可使血浆中肾素活性减低，由于抑制了肾素-血管紧张素系统，从而使血压下降[3]。由于比索洛尔兼有亲脂性β1-受体阻滞剂吸收快、亲水性β-受体阻滞剂半衰期长、首过效应低的特点，因此在治疗中起效快，作用持续时间长，每日1次用药即可[4]。
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本研究观察中，可见比索洛尔具有良好的降压作用，显效率达82.0%，有效率12.3%，总有效率达94.3%，无效率5.7%。与治疗前相比较，治疗后2周组、4周组、6周组收缩压平均下降数为17.8mmHg、25.3mmHg、27.6mmHg ，舒张压平均下降为11.9mmHg、16.5mmHg、17.9mmHg，而心率平均下降为8.6次/min、 11.6次/min、12.4次/min。由此可见比索洛尔降压效果明显，但对心率影响也明显，因此对心率偏慢的高血压病患者应慎用。
量效分析表明，228例高血压病患者中，达到降压目标所需剂量5mg、10mg占多数，其中5mg为102例，10mg为78例，说明多数病人用药剂量在5mg～10mg之间即可达到满意的降压疗效，每日1次给药，病人服用方便、易坚持用药。
应用β受体阻滞剂尤其是非β1选择性受体阻滞剂可对脂质代谢造成副作用[5]。而在一项历时13个月的研究中，比索洛尔对高血压患者的总胆固醇、高密度脂蛋白或低密度脂蛋白均未发生任何有意义的变化[6，7]。可能由于比索洛尔高度β1选择性，因此对脂代谢无影响。
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本研究比较部分病人治疗前后肝肾功能、血糖、血尿酸、电解质 等，未见明显改变，治疗前后差异不显著，P值均>0.05。证明比索洛尔对糖 代谢、血脂、肝肾功能等影响较小。
由于比索洛尔是β1-受体阻滞剂，因此对心率影响较大，临床观 察表明，治疗前后平均心率下降幅度达15.1%，并且随着用药剂量增加心率下降幅度也增大，详见表3。个别病人出现窦性心动过缓、完全性右束支传导阻滞、房性早搏、恶心乏力、短P-R综合症等β-受体阻滞剂常见的副作用，但多数均相对较轻、可耐受、可坚持用药治疗，仅4例因较严重窦缓需停药，且停药后很快恢复。说明比索洛尔不良反应相对较少，应用较为安全。但对心率偏慢的病人应慎重。
* 北京医科大学人民医院心内科(100044)
** 北京宣武医院心内科(100053)
参考文献
, 百拇医药
1 Harting J,Bec ker KH,Berqmann R,et al.pharmacodynamic profile of the selective β 1-adrenoceptor antagonist bisoprolor.Arzneimit Forschung，1986，36:200.
2 Kaumann AJ,Lemoine H.Direct labelling of myocardial β 1-adrenoceptors:comparison of binding affinity of bisoprolol with its blocking potency.Naunyn-Schmiedeberg's Archives Pharmacol，1985，331:27.
3 Simon G,Lancaster EM.Bisoprolol:a preliminary review of its pharmacody namic and pharmacokinetic properties,and therapeuptic effecacy in hypertension a nd angina pectoris.Drugs，1988，36:256.
, http://www.100md.com
4 Harting J.Pharmacodynamic Profile of the selective β 1 adrenoceptor Antagonist Bisoprolol.Arzneimittel-Forsch，1986,36:200.
5 Lohmann FW.Die beeinflussing des Stoffwechsels durch Beta-Rezeptoren-Blocker.Klin Wschr，1982,59:49.
6 Frithz G and Weinerl.Effects of bisoprolol,does once daily,on blood pressure and serum lipids and HDL-cholesterol in patients with mild to moderate hypertension.Eur J clin Pharmacol,1987,32:77.
7 Frithz G and Weiner L.Long-term effects of bisoprolol on blood pressure lipids and HDL-cholesterol in patients with essential hypertension.J Cardiovasc Pharmacol，1986,8(Suppl 11):s134.
(1998-11-12收稿)
(1999-04-06修回), http://www.100md.com(刘国树 钟忠辉 孙宁玲* 陈源源* 师树荣** 李 耘**)
单位：北京解放军总医院(100853)心内科
关键词：β1-受体阻滞剂；比索洛尔；高血压病
心肺血管病杂志990307
摘要 从1996年2月至12月，使用比索洛尔对228例高血压病患者进行临床观察。结果表明：治疗前、治疗后2周、4周、6周的收缩压分别为22.28±2.16kPa(167.1±16.2mmHg)、19.99±2.22kPa(149.3±16.7mmHg)、18.90±1.85kP a(141.8±13.9mmHg)、17.93±1.72kPa(134.5±12.9mmHg)，舒张压分别为13.91±0.95kPa(104.3±7.1mmHg)、12.31±1.27kPa(92.3±9.5mmHg)、11.71±1.07kPa(87.8±8.0mmHg)、11.52±1.07kPa(86.4±8.0mmHg)。治疗前后比较，均有显著差异， P<0.01。表明比索洛尔治疗高血压病疗效明显，其显效率为82.0%，总有效率为94.3%，无效率为5.7%。说明比索洛尔对原发性高血压病人有良好的降压作用，且副作用少。不同剂量达到降压目标例数不同，其中以5mg和10mg达到降压目标例数最多，分别是102例及78例。说明多数病人用药剂量在5～10mg之间即可达到满意的降压效果。
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The Effects of Bisoprolol in Treatment of Essential Hypertension (Analysis of 228 Cases)
Liu Guoshu, Zhong Zhonghui, Sun Ningling, et al.
Department of Cardiology,General Hospital of PLA,Beijing(100853)
Abstract Two hundred and twenty-eight patients wit h essential hypertension were treated with β 1-adrenoceptor antagonist bisoprolol 2.5～10mg/d for six weeks.Blood pressure,heart rate and laboratory parameters were measured before and after active treatment.The results showed:1. both systolic and diastolic blood pressure were significantly reduced (P<0.01); 2. heart rate was also significantly reduced (P<0.01); 3. laboratory parameters o f GPT,BUN,Cr,Glu,TG,CH,HDL,et al.were not clanged during the treatment(P<0 .05).Fortunately,side effects were less.In conclusion,bisoprolol has been well tolerated in most patients and has significant effect on controlling blood press ure.
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Key words: β 1-adrenoceptor antagonist; Bisoprolol; H ypertension
β受体阻滞剂是目前常用的降压药物种类之一。 比索洛尔是一种高度选择性的β1-受体阻滞剂，具有半衰期长，首过效应(指高亲脂的药物在通过肠壁及肝期间，发生生物转化)低的优点。因此，在治疗中起效快，作用时间长，每日一次用药即可。为了评价比索洛尔的降压效果，应用北京四环制药厂生产的富马酸比索洛尔治疗高血压病，观察其降压效果及副作用情况，现报告如下。
对象与方法
一、 研究对象 病例选择 人选标准：1.原发性高血压，收缩压≥24kPa(180mmHg)或舒张压≥12.67kPa(95mmHg)；2.男女均可，年龄16岁以上；排除标准：1.支气管哮喘病、重型糖尿病、心动过缓(<60次/min)和传导阻滞；2.β-受体阻滞剂过敏和禁忌症；3.严重肝肾功能损害；4.怀孕、哺乳期及服避孕药的妇女。根据上述标准，北京地区临床协作组选择了268例高血压病患者。按照统一治疗方案进行临床疗效观 察，共完成228例，其中男136例，女92例。平均年龄51.4±11.9岁，最大76岁，最小23岁。 Ⅰ期高血压病104例，Ⅱ期106例，Ⅲ期18例。轻度高血压95例、中度120例、重度13例。平均身高1.71±0.07m。平均病程8年。
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二、 研究方法 1.临床观察程序 所有病例在进入治疗前均停药2周，停药期间服用安慰剂，每日1片。停药第2周，门诊2次(非同日)，每次门诊时测血压3次(坐位，右臂)，取其中舒张压相差不超过4mmHg的2次，取其平均值。停药第2周2次门诊的血压均值作为治疗前的基础血压，所有入选病例的治疗前基础血压必须符合入选标准即舒张压≥12.67kPa(95mmHg)或收缩压≥24kPa(180mmHg)。符合入选标准病例的服药方法 ：每日早晨服2.5mg，以后每周随访次，测血压方法同前，如血压未降至正常，可把剂量增至5mg、10mg、15mg，最大剂量为20mg，直至疗程结束。治疗第6周门诊随访2次(非同日)，所测得的2次门诊的血压值作为治疗后血压。2.药物 北京四环制药厂生产的富马酸比索洛尔片，每片5mg。3.观察项目 观察治疗前、治疗2周、4周、6周的血压、心率变化。将获得的数据分为治疗前组、治疗后第2周组、第4周组和第6周组。同时按统一方案进行常规化验检查，78例治疗结束时复查化验项目，并注意不良反应的发生。4.疗效评定 以治疗后血压同基础血压比较，按全国规定标准分显效、有效和无效。
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三、 统计学方位 应用SDAS软件对治疗前组、治疗后第2周组、第4周组、第6周组血压及心率，按随机单位设计进行方差分析，对治疗后的WBC、HB、SGPT、BUN、Cr、GL、UA、Cl-、NA、K、TC、TG、HDL应用配对t检验，作显著性检验，P<0.05为显著性水平。
结 果
一、 疗效分析 6周疗程结束后，均按统一疗效标准进行评定。在228例中，显效187例，占82.0%，有效28例，占12.3%，总有效215例，占94.3%，无效13例，占5.7%。
比索洛尔降压幅度及对心率影响(表1) 结果表明收缩压在治疗后2周、4周、6周的降压幅度分别为10.67%、15.16%、16.50%(P<0.01)，舒张压在治疗后2周、4周、6周的降压幅度为11.47%、15.79%、17.19%(P<0.01)。心率的下降幅度分别为10.45%、14.14%、15.10%(P<0.01)。
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二、 不同剂量达到降压目标时降压效果(表2) 结果表明达到降压目标例数最多的剂量是5mg，其次是10mg。
三、 不同剂量比索洛尔达到降压目标对心率的影响(表3) 结果表明，不同剂量达到降压目标对心率的影响是有差异的，剂量越大，对心率影响越大。
表1比索洛尔对血压及心率影响(
±s) 治疗情况SBP(mmHg)
n=228
DBP(mmHg)
n=228
HR(min-1)
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n=228
治疗前
167.12±16.21
104.27±7.06
81.80±9.04
治疗2周
149.29±16.70
92.21±9.5
73.25±7.82
下降幅度%
10.67*
11.47*
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10.45*
治疗4周
141.78±13.94
87.81±8.00
70.23±7.20
下降幅度%
15.16*
15.79*
14.14*
治疗6周
139.54±13.54
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86.33±7.99
69.44±6.63
下降幅度%
16.50*
17.19*
15.10*
注：与治疗前比较*P<0.01 表2不同剂量比索洛尔达到降压目标的例数及降压效果(
±s) 用药剂量例
数
SBP(mmHg)
, 百拇医药
DBP(mmHg)
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
2.5mg
16
150.25±14.50
133.35±13.21*
98.20±12.52
85.30±13.21*
5mg
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102
164.56±13.21
132.21±12.10*
102.23±12.54
86.21±10.20*
10mg
78
165.28±14.10
138.20±10.36*
105.29±9.24
87.50±12.04*
, 百拇医药
15mg
21
168.52±12.11
137.22±11.11*
106.47±9.58
88.40±10.32*
20mg
11
170.55±10.25
139.65±10.31*
110.29±6.75
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87.61±7.58*
注：与治疗前比较*P<0.01 表3不同剂量比索洛尔达到降压目标对心率的影响(
±s) 用药剂量例数
治疗前(min-1)
治疗后(min-1)
下降幅度(%)
2.5mg
16
85.20±7.21
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76.20±6.01*
10.56
5mg
102
80.54±9.28
70.59±10.30*
12.35
10mg
78
82.41±10.11
69.11±12.01*
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16.14
15mg
21
79.21±6.89
65.21±6.45*
17.67
20mg
11
82.54±7.54
65.35±7.25*
20.82
注：与治疗前比较*P<0.01
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四、 比索洛尔治疗对肝肾功能、血脂、血糖、血尿酸、电解质等影响 统计学结果表明，治疗前后，血尿常规、血脂、血糖、肝肾功能等未 见明显异常变化。
五、 不良反应 在试验过程出现窦缓共11例，占4.82%，完全右束支传导阻滞1例，房性早搏1例，恶心1例，乏力2例，短P-R综合症1例，其中因窦缓退出试验4例。这4例治疗前平均心率为78.50次/min，治疗后平均心率降为54.20次/min。
讨 论
比索洛尔是一种具有高度选择性的β1-受体阻滞剂，对β1受体的亲和力比β2受体阻滞剂强11～34倍[1]，与阿替洛尔及美多洛尔相比有较强的β1受体选择性抑制作用[1，2]。无内在拟交感活性和膜稳定特性，但可抑制肾素的基础分泌和刺激后分泌，同时可使血浆中肾素活性减低，由于抑制了肾素-血管紧张素系统，从而使血压下降[3]。由于比索洛尔兼有亲脂性β1-受体阻滞剂吸收快、亲水性β-受体阻滞剂半衰期长、首过效应低的特点，因此在治疗中起效快，作用持续时间长，每日1次用药即可[4]。
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本研究观察中，可见比索洛尔具有良好的降压作用，显效率达82.0%，有效率12.3%，总有效率达94.3%，无效率5.7%。与治疗前相比较，治疗后2周组、4周组、6周组收缩压平均下降数为17.8mmHg、25.3mmHg、27.6mmHg ，舒张压平均下降为11.9mmHg、16.5mmHg、17.9mmHg，而心率平均下降为8.6次/min、 11.6次/min、12.4次/min。由此可见比索洛尔降压效果明显，但对心率影响也明显，因此对心率偏慢的高血压病患者应慎用。
量效分析表明，228例高血压病患者中，达到降压目标所需剂量5mg、10mg占多数，其中5mg为102例，10mg为78例，说明多数病人用药剂量在5mg～10mg之间即可达到满意的降压疗效，每日1次给药，病人服用方便、易坚持用药。
应用β受体阻滞剂尤其是非β1选择性受体阻滞剂可对脂质代谢造成副作用[5]。而在一项历时13个月的研究中，比索洛尔对高血压患者的总胆固醇、高密度脂蛋白或低密度脂蛋白均未发生任何有意义的变化[6，7]。可能由于比索洛尔高度β1选择性，因此对脂代谢无影响。
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本研究比较部分病人治疗前后肝肾功能、血糖、血尿酸、电解质 等，未见明显改变，治疗前后差异不显著，P值均>0.05。证明比索洛尔对糖 代谢、血脂、肝肾功能等影响较小。
由于比索洛尔是β1-受体阻滞剂，因此对心率影响较大，临床观 察表明，治疗前后平均心率下降幅度达15.1%，并且随着用药剂量增加心率下降幅度也增大，详见表3。个别病人出现窦性心动过缓、完全性右束支传导阻滞、房性早搏、恶心乏力、短P-R综合症等β-受体阻滞剂常见的副作用，但多数均相对较轻、可耐受、可坚持用药治疗，仅4例因较严重窦缓需停药，且停药后很快恢复。说明比索洛尔不良反应相对较少，应用较为安全。但对心率偏慢的病人应慎重。
* 北京医科大学人民医院心内科(100044)
** 北京宣武医院心内科(100053)
参考文献
, 百拇医药
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6 Frithz G and Weinerl.Effects of bisoprolol,does once daily,on blood pressure and serum lipids and HDL-cholesterol in patients with mild to moderate hypertension.Eur J clin Pharmacol,1987,32:77.
7 Frithz G and Weiner L.Long-term effects of bisoprolol on blood pressure lipids and HDL-cholesterol in patients with essential hypertension.J Cardiovasc Pharmacol，1986,8(Suppl 11):s134.
(1998-11-12收稿)
(1999-04-06修回), http://www.100md.com(刘国树 钟忠辉 孙宁玲* 陈源源* 师树荣** 李 耘**)