高血压病患者血清Ⅲ型、Ⅳ型前胶原、透明质酸浓度变化及苯那普利干预
作者：陈月云 王伟华 夏朝红 程光华
单位：陈月云 夏朝红 干内科；王伟华 急诊内科；程光华 核医学科，安徽省芜湖弋矶山医院 241000
关键词：高血压病；Ⅲ型前胶原； Ⅳ型前胶原；透明质酸；苯那普利
高血压杂志/990106 目的 了解高血压病患者血清Ⅲ型前胶原(PⅢP)、Ⅳ型前胶原(PⅣP)、透明质酸(HA)的变化以及苯那普利对其影响。 方法 应用放射免疫技术测定47例高血压患者和21例健康体检者血清PⅢP、PⅣP、HA的浓度，并给高血压患者以苯那普利治疗十二周后复测上述指标。 结果 高血压组PⅢP、PⅣP、HA分别为126.8±17.4 μg/L,64.1±10.17 μg/L、79.23±9.78 μg/L明显高于对照组的84.2±11.9 μg/L,51.72±9.24 μg/L、41.33±6.25 μg/L(P<0.01)； 苯那普利治疗十二周后高血压组上述指标分别为89.4±10.09 μg/L、59.8±7.1 μg/L、65.4±8.16 μg/L,与治疗前相比P<0.01或P<0.05,差异显著,有统计学意义。结论 血清PⅢP、PⅣP、HA水平与血压升高密切相关并致心肌纤维化。血管紧张素转换酶抑制剂-苯那普利能在有效控制血压的同时明显降低血清PⅢP、PⅣP、HA含量。
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The Serum Concentrations of Pro-collagen Ⅲ,Pro-collagenⅣ, Hyaluronic acid in Hypertensives and its change after Benazepril Treatment
CHEN Yueyun, WANG Weihua, XIA Chaohong, CHEN Guanghua
(Yi Jishan Hospital, Wan Nan Medical College, Wuhu, Anhui 241000)
ABSTRACT Objective To explore the role of the serum concentrations of pro-collagenⅢ(PⅢP), pro-collagenⅣ(PⅣP), hyaluronic acid (HA) in hypertensives and its change after benazepril treatment. Methods Serum contents of PⅢP, PⅣP, HA were measured by radiommunoassay (RIA) in 47 patients with essential hypertension (EH) and 21 healthy individuals as control. EH patients were treated with benazepril for 12 weeks. Results Serum contents of PⅢP, PⅣP, HA in EH were 126.8±17.4, 64.1±10.17, 79,23±9.78 μg/L respectively. There are significantly higher than that in normal individuals(84.2±11.9, 51.72±9.24, 41.33±6.25 μg/L respectively). After 12 weeks of benazepril treatment, the levels of PⅢP, PⅣP, HA in EH decreased evidently with the reduction of blood pressure; however,they are still higher than that in healthy. Conclusion It is suggested that serum contents of PⅢP, PⅣP,HA are closely related with the rise of blood pressure. They may play role in the development of myocardial interstitial fibrosis. Benazepril reduces the serum contents of PⅢP, PⅣP, HA when the blood pressure is effectively controlled.
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KEY WORDS Hypertension; Pro-collagenⅢ; Pro-collagenⅣ; Hyaluronic acid; Benazepril
近年来，左室肥厚(LVH)作为心血管疾病的独立危险因素已为人们广泛重视。高血压病患者LVH除了心肌细胞代偿性肥大外还与心肌间质水肿、胶原代谢增强及心肌细胞坏死等导致的心肌纤维化形成密切相关。国内外多报道血清Ⅰ型及Ⅲ型前胶原末端肽(pⅠp,pⅢp)可用于评估心肌纤维化。我们应用放射免疫技术测定47例高血压病人血清Ⅲ型、Ⅳ型前胶原末端肽(pⅢp,pⅣp)及透明质酸(HA)含量，并用苯那普利治疗，以观察其变化。
MATERIALS AND METHODS
1 研究对象：高血压组患者47 例，均符合WHO高血压病诊断标准，其中男29例，女18例，年龄51岁～72岁，平均年龄61.2±3.1岁，经常规检查排除继发性高血压、糖尿病及慢性肝、肾功能不全、肺纤维化等。已用降压药物者，停药二周以上。正常对照组21例，年龄49岁～68岁,平均年龄59.8岁±2.9岁。
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2 方法：所有入选对象清晨空腹静脉采血，标本分离血清后置于-20℃低温冰箱保存，同批待测pⅢp、pⅣp、HA，放免试剂盒分别由上海海军医科所及重庆肿瘤研究所提供，测量仪器为国产FJ-2008 G自动γ免疫计数器，标准曲线及结由微机自动打印。高血压组服用苯那普利十二周后复查。服药方法：苯那普利(洛汀新，北京诺华制药有限公司)10 mg,每日一次。一周内血压降低不明显者，可增加剂量至20 mg/d，分二次服用。
3 统计学处理：所测各值以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t 检验。
RESULTS
1 高血压组与对照组pⅢp、pⅣp、HA比较：高血压组pⅢp、pⅣp、HA分别是126.8±17.4、64.1±10.67、79.23±9.78 μg/l，与对照组相应指标84.2±11.9、51.72±9.24，41.33±6.23 μg/l相比，P<0.01。提示高血压组pⅢp、pⅣp、HA均较对照组异常升高，见Tab 1。
, 百拇医药
2 高血压组治疗前后血压、心率的改变及血清pⅢp、pⅣp、HA浓度变化：高血压组治疗前收缩压为160±19 mmHg，治疗12周后为139±16.2 mmHg，治疗后下降13%，P<0.01；治疗前舒张压为100±11 mmHg，治疗12周后为89±10 mmHg；治疗后下降10.33%,P<0.05；治疗前后心率变化无统计学意义，提示苯那普利在有效降低血压同时对心率无明显影响。治疗十二周后高血压组pⅢp、pⅣp、HA分别降为 89.4±10.09、59.8±7.1、65.4±8.16 μg/L与治疗前相比分别为P<0.01或P<0.05。提示苯那普利在降压同时可降低血清心肌前胶原末端肽水平，减轻心肌间质水肿(见Tab 1)
Tab 1 Comparison of pⅢp,pⅣp and HA in control and hypertension group before and after treatment
Control
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(n=21)
Hypertension(n=47)
Before
After
P
pⅢp(μg/L)
84.2±11.9*
126.8±17.4
89.4±10.1
<0.01
pⅣp(μg/L)
51.7±9.2*
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64.1±10.7
59.8±7.1
<0.05
HA(μg/L)
41.3±6.3*
79.2±9.8
65.4±8.2
<0.01
*:P<0.01 vs hypertension before treatmentDISCUSSION
心肌间质胶原有多种类型，Ⅲ型胶原由成纤维细胞合成和分泌，占心肌胶原11%；Ⅰ型胶原在心肌中含量最多达80%左右。透明质酸为葡萄糖胺多聚糖，由成纤维细胞分泌,属细胞外重要间质之一。实验观察发现在高血压的最初几周即出现心肌间质水肿并发现间质水肿与HA增高有关[1]。在压力负荷条件下心肌细胞体积增大,心肌胶原合成增加。Eleftheriades等[2]观察结扎腹主动脉的高血压大鼠，发现Ⅲ型胶原合成速度可比原来快3倍。在高血压病晚期由于心肌细胞坏死，在坏死中心纤维组织替代发生修复性纤维化。Diez及Klappakor等[3]分别研究了自发性高血压大鼠及接受心脏移植患者的心脏，发现血清前胶原末端肽水平在一定程度上反映了心肌胶原堆积。本组观察发现高血压患者血清pⅢp、HA明显高于健康对照组，与国内外报道大致相符。Ⅳ型胶原为基膜胶原，在心肌中含量甚少，因此临床对其报道不多，我们观察发现pⅣp在高血压患者也有异常改变，提示在高血压病人Ⅳ型胶原合成也明显增加并可能与pⅠp 、pⅢp、HA共同反映心肌纤维化程度。
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影响心肌纤维化的因素有血流动力学、代谢和体液激素，并已证实循环和局部心肌的肾素-血管紧张素系统共同参与纤维化的应答。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作为一种生长因子[4],可使成纤维细胞合成胶原增加，并可使内皮细胞收缩并分泌内皮素，激活各种生长因子，促使成纤维细胞向血管方向移动，增生的成纤维细胞分泌HA，造成间质水肿，形成血管周围和间质纤维化。Weber等[5]认为ACEI，可使AngⅡ浓度减低，并可使血浆肾素活性(PRA)增加和醛固酮水平降低。由于ACE 抑制,组织缓激肽增加和降低交感神经活性也起降低血管阻力和防止心血管重构作用。Porcellati等[6]研究表明，苯那普利对高血压病可减轻或逆转LVH，左室舒张功能也有改善。我们临床观察结果也表明苯那普利在有效控制血压的同时能减少心肌胶原合成，逆转心肌间质胶原沉积，改善心肌纤维化，是一种较为理想的治疗心血管疾病的药物。
REFERENCES
, http://www.100md.com 1 赵清，张维忠. 高血压性心肌纤维化及其调控机制 国外医学心血管疾病分册 1996;23(2):69
2 Eleftheriades EG,Durand JB,Fergusen AG,et al. Regulation of pro-collagen metabolism in the pressure overloads rat heart J Clin,Invest 1993;91:1113
3 Diez J, Panizo A,Marin GJ,et al. Serum markers of collagen type I metabolism is spoutaneosully hypertension rats relation to myocardial fibrosisCirculation 1996,93:1025
4 Black MJ,Campbell JH, Campbell GR. Effect of perindopril on cardiovasular hypertrophy of SHR: respective roles of reduced blood pressure and reduced angiotensin Ⅱ levels Am J Cardiol 1993,71(17):17E
, 百拇医药
5 Webor KT,Brullar CG. Pathological hypertrophy and cardial interstitium:fibrosis and renis-angiotensin-aldosterone system Circulation 1991,83:1849
6 Porcellati C, Verdecohia P, Schivlaci G,et al. long-term effects of benazepril on andbulatory bloodpressure, left ventricular mass diaslotic filling and aortic flow in essential hypertension Intern J Clin Pharmacol Thera Toxicol 1991;29:187
收稿日期：1998-09-18, http://www.100md.com
单位：陈月云 夏朝红 干内科；王伟华 急诊内科；程光华 核医学科，安徽省芜湖弋矶山医院 241000
关键词：高血压病；Ⅲ型前胶原； Ⅳ型前胶原；透明质酸；苯那普利
高血压杂志/990106 目的 了解高血压病患者血清Ⅲ型前胶原(PⅢP)、Ⅳ型前胶原(PⅣP)、透明质酸(HA)的变化以及苯那普利对其影响。 方法 应用放射免疫技术测定47例高血压患者和21例健康体检者血清PⅢP、PⅣP、HA的浓度，并给高血压患者以苯那普利治疗十二周后复测上述指标。 结果 高血压组PⅢP、PⅣP、HA分别为126.8±17.4 μg/L,64.1±10.17 μg/L、79.23±9.78 μg/L明显高于对照组的84.2±11.9 μg/L,51.72±9.24 μg/L、41.33±6.25 μg/L(P<0.01)； 苯那普利治疗十二周后高血压组上述指标分别为89.4±10.09 μg/L、59.8±7.1 μg/L、65.4±8.16 μg/L,与治疗前相比P<0.01或P<0.05,差异显著,有统计学意义。结论 血清PⅢP、PⅣP、HA水平与血压升高密切相关并致心肌纤维化。血管紧张素转换酶抑制剂-苯那普利能在有效控制血压的同时明显降低血清PⅢP、PⅣP、HA含量。
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The Serum Concentrations of Pro-collagen Ⅲ,Pro-collagenⅣ, Hyaluronic acid in Hypertensives and its change after Benazepril Treatment
CHEN Yueyun, WANG Weihua, XIA Chaohong, CHEN Guanghua
(Yi Jishan Hospital, Wan Nan Medical College, Wuhu, Anhui 241000)
ABSTRACT Objective To explore the role of the serum concentrations of pro-collagenⅢ(PⅢP), pro-collagenⅣ(PⅣP), hyaluronic acid (HA) in hypertensives and its change after benazepril treatment. Methods Serum contents of PⅢP, PⅣP, HA were measured by radiommunoassay (RIA) in 47 patients with essential hypertension (EH) and 21 healthy individuals as control. EH patients were treated with benazepril for 12 weeks. Results Serum contents of PⅢP, PⅣP, HA in EH were 126.8±17.4, 64.1±10.17, 79,23±9.78 μg/L respectively. There are significantly higher than that in normal individuals(84.2±11.9, 51.72±9.24, 41.33±6.25 μg/L respectively). After 12 weeks of benazepril treatment, the levels of PⅢP, PⅣP, HA in EH decreased evidently with the reduction of blood pressure; however,they are still higher than that in healthy. Conclusion It is suggested that serum contents of PⅢP, PⅣP,HA are closely related with the rise of blood pressure. They may play role in the development of myocardial interstitial fibrosis. Benazepril reduces the serum contents of PⅢP, PⅣP, HA when the blood pressure is effectively controlled.
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KEY WORDS Hypertension; Pro-collagenⅢ; Pro-collagenⅣ; Hyaluronic acid; Benazepril
近年来，左室肥厚(LVH)作为心血管疾病的独立危险因素已为人们广泛重视。高血压病患者LVH除了心肌细胞代偿性肥大外还与心肌间质水肿、胶原代谢增强及心肌细胞坏死等导致的心肌纤维化形成密切相关。国内外多报道血清Ⅰ型及Ⅲ型前胶原末端肽(pⅠp,pⅢp)可用于评估心肌纤维化。我们应用放射免疫技术测定47例高血压病人血清Ⅲ型、Ⅳ型前胶原末端肽(pⅢp,pⅣp)及透明质酸(HA)含量，并用苯那普利治疗，以观察其变化。
MATERIALS AND METHODS
1 研究对象：高血压组患者47 例，均符合WHO高血压病诊断标准，其中男29例，女18例，年龄51岁～72岁，平均年龄61.2±3.1岁，经常规检查排除继发性高血压、糖尿病及慢性肝、肾功能不全、肺纤维化等。已用降压药物者，停药二周以上。正常对照组21例，年龄49岁～68岁,平均年龄59.8岁±2.9岁。
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2 方法：所有入选对象清晨空腹静脉采血，标本分离血清后置于-20℃低温冰箱保存，同批待测pⅢp、pⅣp、HA，放免试剂盒分别由上海海军医科所及重庆肿瘤研究所提供，测量仪器为国产FJ-2008 G自动γ免疫计数器，标准曲线及结由微机自动打印。高血压组服用苯那普利十二周后复查。服药方法：苯那普利(洛汀新，北京诺华制药有限公司)10 mg,每日一次。一周内血压降低不明显者，可增加剂量至20 mg/d，分二次服用。
3 统计学处理：所测各值以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t 检验。
RESULTS
1 高血压组与对照组pⅢp、pⅣp、HA比较：高血压组pⅢp、pⅣp、HA分别是126.8±17.4、64.1±10.67、79.23±9.78 μg/l，与对照组相应指标84.2±11.9、51.72±9.24，41.33±6.23 μg/l相比，P<0.01。提示高血压组pⅢp、pⅣp、HA均较对照组异常升高，见Tab 1。
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2 高血压组治疗前后血压、心率的改变及血清pⅢp、pⅣp、HA浓度变化：高血压组治疗前收缩压为160±19 mmHg，治疗12周后为139±16.2 mmHg，治疗后下降13%，P<0.01；治疗前舒张压为100±11 mmHg，治疗12周后为89±10 mmHg；治疗后下降10.33%,P<0.05；治疗前后心率变化无统计学意义，提示苯那普利在有效降低血压同时对心率无明显影响。治疗十二周后高血压组pⅢp、pⅣp、HA分别降为 89.4±10.09、59.8±7.1、65.4±8.16 μg/L与治疗前相比分别为P<0.01或P<0.05。提示苯那普利在降压同时可降低血清心肌前胶原末端肽水平，减轻心肌间质水肿(见Tab 1)
Tab 1 Comparison of pⅢp,pⅣp and HA in control and hypertension group before and after treatment
Control
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(n=21)
Hypertension(n=47)
Before
After
P
pⅢp(μg/L)
84.2±11.9*
126.8±17.4
89.4±10.1
<0.01
pⅣp(μg/L)
51.7±9.2*
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64.1±10.7
59.8±7.1
<0.05
HA(μg/L)
41.3±6.3*
79.2±9.8
65.4±8.2
<0.01
*:P<0.01 vs hypertension before treatmentDISCUSSION
心肌间质胶原有多种类型，Ⅲ型胶原由成纤维细胞合成和分泌，占心肌胶原11%；Ⅰ型胶原在心肌中含量最多达80%左右。透明质酸为葡萄糖胺多聚糖，由成纤维细胞分泌,属细胞外重要间质之一。实验观察发现在高血压的最初几周即出现心肌间质水肿并发现间质水肿与HA增高有关[1]。在压力负荷条件下心肌细胞体积增大,心肌胶原合成增加。Eleftheriades等[2]观察结扎腹主动脉的高血压大鼠，发现Ⅲ型胶原合成速度可比原来快3倍。在高血压病晚期由于心肌细胞坏死，在坏死中心纤维组织替代发生修复性纤维化。Diez及Klappakor等[3]分别研究了自发性高血压大鼠及接受心脏移植患者的心脏，发现血清前胶原末端肽水平在一定程度上反映了心肌胶原堆积。本组观察发现高血压患者血清pⅢp、HA明显高于健康对照组，与国内外报道大致相符。Ⅳ型胶原为基膜胶原，在心肌中含量甚少，因此临床对其报道不多，我们观察发现pⅣp在高血压患者也有异常改变，提示在高血压病人Ⅳ型胶原合成也明显增加并可能与pⅠp 、pⅢp、HA共同反映心肌纤维化程度。
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影响心肌纤维化的因素有血流动力学、代谢和体液激素，并已证实循环和局部心肌的肾素-血管紧张素系统共同参与纤维化的应答。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作为一种生长因子[4],可使成纤维细胞合成胶原增加，并可使内皮细胞收缩并分泌内皮素，激活各种生长因子，促使成纤维细胞向血管方向移动，增生的成纤维细胞分泌HA，造成间质水肿，形成血管周围和间质纤维化。Weber等[5]认为ACEI，可使AngⅡ浓度减低，并可使血浆肾素活性(PRA)增加和醛固酮水平降低。由于ACE 抑制,组织缓激肽增加和降低交感神经活性也起降低血管阻力和防止心血管重构作用。Porcellati等[6]研究表明，苯那普利对高血压病可减轻或逆转LVH，左室舒张功能也有改善。我们临床观察结果也表明苯那普利在有效控制血压的同时能减少心肌胶原合成，逆转心肌间质胶原沉积，改善心肌纤维化，是一种较为理想的治疗心血管疾病的药物。
REFERENCES
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2 Eleftheriades EG,Durand JB,Fergusen AG,et al. Regulation of pro-collagen metabolism in the pressure overloads rat heart J Clin,Invest 1993;91:1113
3 Diez J, Panizo A,Marin GJ,et al. Serum markers of collagen type I metabolism is spoutaneosully hypertension rats relation to myocardial fibrosisCirculation 1996,93:1025
4 Black MJ,Campbell JH, Campbell GR. Effect of perindopril on cardiovasular hypertrophy of SHR: respective roles of reduced blood pressure and reduced angiotensin Ⅱ levels Am J Cardiol 1993,71(17):17E
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5 Webor KT,Brullar CG. Pathological hypertrophy and cardial interstitium:fibrosis and renis-angiotensin-aldosterone system Circulation 1991,83:1849
6 Porcellati C, Verdecohia P, Schivlaci G,et al. long-term effects of benazepril on andbulatory bloodpressure, left ventricular mass diaslotic filling and aortic flow in essential hypertension Intern J Clin Pharmacol Thera Toxicol 1991;29:187
收稿日期：1998-09-18, http://www.100md.com