缓释维拉帕米对高血压患者交感活性的影响
作者：孙宁玲 张瑞军 洪婷婷 杨旋 苟淑琴
单位：孙宁玲 洪婷婷 杨旋 苟淑琴：北京医科大学人民医院 心内科100044；张瑞军：山东齐鲁石化中山医院心内科 255400
关键词：高血压；交感活性；握力试验；缓释异搏定
缓释维拉帕米对高血压患者交感活性的影响
目的:通过握力试验激发高血压患者的交感活性。分析交感活性与血压、心率及循环中内分泌激素的变化关系，及缓释异搏定对交感活性的影响。方法:对46例高血压患者选用握力试验方法，测量握前握中握后的血压、心率，并测定血浆中儿茶酚胺(CA)及肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)的浓度，经6周缓释异搏定240 mg/d的治疗，重复测定上述指标，CA采用高压液相色谱方法,RAS采用放免方法操作完成。结果:(1)治疗前最大握力试验时血压上升百分比 SBP/DBP 20.3/20.4%，心率则增快14.5%,治疗6周后，最大握力时血压仅上升7.8%/7.3%，P<0.05。心率增快为5.3%，P<0.05;(2)缓释异搏定治疗后去甲肾上腺素(NE)、血管紧张素Ⅱ(AⅡ)、醛固酮(Ald)浓度明显下降，与治疗前比 P<0.01，血压明显下降 P<0.01。结论:通过握力试验方法可以判断高血压患者的交感活性，钙拮抗剂缓释异搏定能明显降低血浆中NE、AⅡ、Ald水平及交感神经活性，使血压平稳下降。
, 百拇医药
要点：经过6周缓释异搏定240 mg/d治疗后，患者交感神经稳定性增加，表现在握力试验时患者血压上升幅度只有对照组的1/3,血浆的NE，AmgⅡ,醛固酮水平均较对照组低。
中图分类号：R338.5;R544.1;R972 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(1999)02-0206-02
The Effects of Sympathetic Nervous System Activity after SR Verapamil Treatment in Essential Hypertension
SUN Ningling,ZHANG Ruijun,HONG Tingting,YANG Xuan,GOU Shuqin
ABSTRACT Aims:To determine the sympathetic activity in essential hypertension after the treatment of verapamil SR.Methods:Handgrip test was assumed to induce sympathetic activity.The response of BP,HR,plasma catecholamine(CA),angiotensin Ⅱ(AⅡ),aldosterone(ALD) to handgrip test before and after 6 weeks verapamil SR treatment were determined.Plasma CA was measured by high-performance liquid chromagraphy.AⅡ and ALD were measure by radioimmunoassay.Results:(1)Before treatment,the SBP/DBP increased 20.3%/20.4% during the handgrip test and HR increased 14.5%.After treatment,the SBP/DBP increased 7.8%/7.3% only(P<0.01) and HR increased 5.3% only(P<0.01).(2)After the ISR treatment ,the plasma norepinephrine(NE),AⅡ,ALD concentration and BP decreased substantially.Conclusion:Verapamil SR can decreas plasma concentration of NE,AⅡ,ALD.It can also decrease the SNS activity,thus the blood pressure will be decreased steadily.
, 百拇医药
Key words:sympathetic nervous system activity;handgrip test;Isoptin SR;essential Hypertension
交感神经活性在高血压中一直起着重要作用，高血压患者不同程度存在着交感活性的增高，而交感张力的变化又直接影响血压的控制，高血压患者的抗交感活性治疗一直是临床所关注的问题。本研究对高血压患者采用握力试验方法,激发患者的交感活性，并运用钙拮抗剂缓释异搏定治疗，观察其药物在降压的同时，对交感神经活性的影响。
MATERIALS AND METHODS
1 病例选择：病人来源1998.2～1998.10，门诊及住院的高血压患者46例， 男23例， 女性23例，年龄30～66岁，平均年龄52.4±4.2岁。
2 入选标准：门诊血压三次测量。坐位，平均〉160/90mmHg，并经查体排除了继发性高血压，并停原治疗药一周。
, http://www.100md.com
3 检查方法:
握力试验及血压测量：采用德国生产的Martin Vigosimeter型握力器，在停原治疗药一周后及服用缓释异搏定6周后，于上午8Am～10Am时，静坐30分钟后，采用优势臂进行握力加压试验，对侧臂同时进行血压测量。在握前，握中最大握力(最大握力的30%力量，持续握3分钟时称为最大握力)及握后(停握后2min)进行三个时间点的血压及心率测量。
血浆儿茶酚胺水平(CA)的测定：在治疗前的握前、握后及治疗6周后握前及握后的4个时间点，即刻抽静血7毫升，置入2%EDTA抗凝试管中，在4℃以下2500转离心20分钟，取上清，在高压液相色谱仪上测量去甲肾上腺素(NE)及肾上腺素( E)浓度。按照马氏方法操作[1]。
血浆肾素、血管紧张素Ⅱ及醛固酮(RAAS)浓度的测定：在以上三个时间点即刻抽静脉血4毫升，2毫升置入含有1%EDTA、8羟基喹林及二巯基丙醇共7 μl的试管里，测定肾素(PRA)血管紧张素Ⅱ(AⅡ)，2毫升置入0.1%肝素50ul的抗凝试管中测定醛固酮(ALD)，在4℃以下，1500转，20分钟离心后，取上清待测。采用北方公司提供的RA系列免疫试剂盒，按操作程序完成。批内差异〈5%，批间差异〈10%。
, 百拇医药
服药方法：停用原治疗药一周后，进行握力试验。握力试验后开始服用缓释异搏定，药物由德国基诺药厂提供批号：784。每日8～10 Am口服240 mg。连服6周，重复一次握力试验，以判断血压、心率与交感活性的关系。
4 统计学处理：计量资料以均值
±s 表示，方差齐性采用F检验，方差不齐用秩和检验，使用美国GPIS统计软件在微机上操作执行。
RESULTS
1 高血压患者治疗前，最大握力时可使血压收缩压(SBP)上升20.3%，舒张压(DBP)增高20.4%。心率增快14.5%。经缓释异搏定6周治疗后，最大握力SBP仅上升7.8%，DBP仅增高7.3%，心率仅增快5.3%，治疗后与治疗前比较，最大握力后SBP、DBP及心率均明显下降P<0.05，从而提示缓释异搏定可以降低由于应激所引起血压上升及心率增快的反应。(见表1)
, 百拇医药
表1 缓释异搏定治疗前后握力试验中的血压、心率变化
Tab 1 Response of BP,HR to handgrip test before and after verapamil SR treatment (n=46,
±s)
治疗前
血压上升%
6周治疗后
血压上升%
SBP(mmHg)
握前
, http://www.100md.com
155±4
138±2**
握中
195±4
20.3
150±3**
7.8*
握后
159±2
139±3**
DBP(mmHg)
握前
, http://www.100md.com
95±2
86±1**
握中
120±3
20.4
93±1**
7.3*
握后
96±2
88±1**
心率(b/min)
握前
, http://www.100md.com
76±1
72±1*
握中
89±2
14.5
76±1**
5.3*
握后
75±1
71±1*
*:P<0.05 **:P<0.01 vs before treatment
, http://www.100md.com
2 高血压患者握力应激试验后血浆肾素(PRA)水平增高，P<0.05，去甲肾上腺素(NE)轻度增高，但没有统计学意义(P>0.05)，经缓释异搏定治疗后，血浆NE水平与治疗前比较明显降低(NE 458.5±32.3 降至 264.3±15.2，P<0.01)，血浆PRA水平增高，而AⅡ及Ald水平明显下降(P<0.01)(见表2)。提示：缓释异搏定可以明显抑制血浆中NE、AⅡ及Ald浓度，并使血压下降。
表2 缓释异搏定治疗前后血浆儿茶酚胺和肾素血管紧张素系统变化(n=46,±s)
Response of plasma cathecholine ,angiotensin Ⅱ,PRA,ALD before and after verapamil treatment
, 百拇医药
治疗前
治疗后
握前
握后
握前
握后
儿茶酚胺
NE(pg/ml)
401±32
459±32
264±15
270±16**
E(pg/ml)
, http://www.100md.com
50.3±4.3
58.9±3.8
46.4±3.8
57.8±3.5
PRA 系统
PRA(ng/ml)
0.28±0.20
0.40±0.40*
0.96±0.14
1.02±0.25**
AⅡ(pg/ml)
, 百拇医药
50.2±1.5
47.8±1.2
20.0±0.4
12.0±0.7**
Ald(pg/ml)
180.5±13.6
168.0±7.4
110.0±6.8
103.8±7.2**
*:P<0.05，**:P<0.01 vs before exercise
, 百拇医药 DISCUSSION
循环中内分泌激素的紊乱，特别是缩血管物质(NE、AⅡ、ET)增高对高血压及心血管事件的发生起着重要的作用。血浆中NE及AⅡ水平反映了机体交感神经系统的活性，NE浓度越高，交感神经的兴奋性越强[2]。
国外研究证明，握力计等长运动试验是通过兴奋压力感受器使整个交感神经系统处于兴奋状态[3]。通过最大握力应激，使中枢神经兴奋，从而激发神经末梢释放NE及E，并促使肾脏释放PRA，从而使心输出量增加，血管收缩，结果使血压升高，心率增快，一般认为：在应激状态下，血压值超过20%，其交感活性增高[4]。应激后血管的收缩反应可导致肾血流的下降，从而可激活血浆的肾素活性[6]。本研究发现，高血压患者在治疗前最大握力时血压增高超过20%。但是应激后血浆中NE及E的水平并未随着血压的上升而增高,推测急性应激时血压的增高可能是神经原性的血管急性调节的紊乱,而循环中血管活性物质的变化不发生在急性应激,而可能是长期慢性应激的结果.这种急性应激后血浆中NE及E的变化与Mangieri E等的研究结果是相似的[5]。
, 百拇医药
对于应激后有血压变化的高血压患者采用缓 释异搏定长期治疗后，不仅可使血压下降，并使血浆NE、AⅡ及Ald浓度降低，此种循环中内分泌的激素变化不但可保持血压长期稳定，并能保证在应激时血压不出现过度的增高。缓释异搏定降低交感神经活性的机制可能是因为交感神经末梢释放递质时需钙离子参与其胞裂外排而实现。此药具备了钙离子拮抗剂中非特异性抗交感作用[7]可以降低神经末梢钙的浓度，使递质释放过程障碍，使NE的浓度下降。同时由于它也可以抑制AⅡ生成，使Ald的分泌减少，从而降低了交感神经的活性，而缓释异搏定，增加PRA的作用，证实了钙拮抗剂更适用于低肾素高血压患者这样一个事实。本研究认为：急性应激可使血浆肾素水平明显增高，去甲肾上腺素轻度增多，缓释异搏定适用于低肾素患者，并能明显降低血浆NE、AⅡ、Ald的水平及交感活性，从而使血压平稳下降。
REFERENCES
1 马学毅,朱彦南,江洪等.高效液相层析与电化学检测连用测定儿茶吩胺法[J] 生理科学 1986;6(5)：349～350
, http://www.100md.com
2 Goldstein DS,Kopin I.The autonomic nervous system and Catecholamines in normal blood pressure control and in hypertension:pathophysiology.Diagnosis and Management[J] (Laragh,J.H,Benner,B.M.eds),2nd ed .New york,Raven press Ltd,1991;711-747
3 Mats Fredrikson,Ulfdimber.Aterial blood pressure and general sympatholc activation in essential hypertension during stimulation[J] Acta Med Scand 1985; 217:309-17
4 Mangieri E,et al.Handgrip increases endothelin-1 secretion in normotensive young male offspring of hypertensive parents[J] J Am Coll Cardiol 1998 May;31(6):1362-6
6 Dibona,GF.Neural control of renal function: role of renal alpha adrenoceptors[J] J Cardiovase Pharmac 1985;7(Supp/8):s18-23
7 金满文，方达超.钙通道阻滞剂[M] 见陈修主编：心血管药理学；北京.人民卫生出版社(第二版)1997222页
收稿日期：1999-03-15, 百拇医药
单位：孙宁玲 洪婷婷 杨旋 苟淑琴：北京医科大学人民医院 心内科100044；张瑞军：山东齐鲁石化中山医院心内科 255400
关键词：高血压；交感活性；握力试验；缓释异搏定
缓释维拉帕米对高血压患者交感活性的影响
目的:通过握力试验激发高血压患者的交感活性。分析交感活性与血压、心率及循环中内分泌激素的变化关系，及缓释异搏定对交感活性的影响。方法:对46例高血压患者选用握力试验方法，测量握前握中握后的血压、心率，并测定血浆中儿茶酚胺(CA)及肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)的浓度，经6周缓释异搏定240 mg/d的治疗，重复测定上述指标，CA采用高压液相色谱方法,RAS采用放免方法操作完成。结果:(1)治疗前最大握力试验时血压上升百分比 SBP/DBP 20.3/20.4%，心率则增快14.5%,治疗6周后，最大握力时血压仅上升7.8%/7.3%，P<0.05。心率增快为5.3%，P<0.05;(2)缓释异搏定治疗后去甲肾上腺素(NE)、血管紧张素Ⅱ(AⅡ)、醛固酮(Ald)浓度明显下降，与治疗前比 P<0.01，血压明显下降 P<0.01。结论:通过握力试验方法可以判断高血压患者的交感活性，钙拮抗剂缓释异搏定能明显降低血浆中NE、AⅡ、Ald水平及交感神经活性，使血压平稳下降。
, 百拇医药
要点：经过6周缓释异搏定240 mg/d治疗后，患者交感神经稳定性增加，表现在握力试验时患者血压上升幅度只有对照组的1/3,血浆的NE，AmgⅡ,醛固酮水平均较对照组低。
中图分类号：R338.5;R544.1;R972 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(1999)02-0206-02
The Effects of Sympathetic Nervous System Activity after SR Verapamil Treatment in Essential Hypertension
SUN Ningling,ZHANG Ruijun,HONG Tingting,YANG Xuan,GOU Shuqin
ABSTRACT Aims:To determine the sympathetic activity in essential hypertension after the treatment of verapamil SR.Methods:Handgrip test was assumed to induce sympathetic activity.The response of BP,HR,plasma catecholamine(CA),angiotensin Ⅱ(AⅡ),aldosterone(ALD) to handgrip test before and after 6 weeks verapamil SR treatment were determined.Plasma CA was measured by high-performance liquid chromagraphy.AⅡ and ALD were measure by radioimmunoassay.Results:(1)Before treatment,the SBP/DBP increased 20.3%/20.4% during the handgrip test and HR increased 14.5%.After treatment,the SBP/DBP increased 7.8%/7.3% only(P<0.01) and HR increased 5.3% only(P<0.01).(2)After the ISR treatment ,the plasma norepinephrine(NE),AⅡ,ALD concentration and BP decreased substantially.Conclusion:Verapamil SR can decreas plasma concentration of NE,AⅡ,ALD.It can also decrease the SNS activity,thus the blood pressure will be decreased steadily.
, 百拇医药
Key words:sympathetic nervous system activity;handgrip test;Isoptin SR;essential Hypertension
交感神经活性在高血压中一直起着重要作用，高血压患者不同程度存在着交感活性的增高，而交感张力的变化又直接影响血压的控制，高血压患者的抗交感活性治疗一直是临床所关注的问题。本研究对高血压患者采用握力试验方法,激发患者的交感活性，并运用钙拮抗剂缓释异搏定治疗，观察其药物在降压的同时，对交感神经活性的影响。
MATERIALS AND METHODS
1 病例选择：病人来源1998.2～1998.10，门诊及住院的高血压患者46例， 男23例， 女性23例，年龄30～66岁，平均年龄52.4±4.2岁。
2 入选标准：门诊血压三次测量。坐位，平均〉160/90mmHg，并经查体排除了继发性高血压，并停原治疗药一周。
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3 检查方法:
握力试验及血压测量：采用德国生产的Martin Vigosimeter型握力器，在停原治疗药一周后及服用缓释异搏定6周后，于上午8Am～10Am时，静坐30分钟后，采用优势臂进行握力加压试验，对侧臂同时进行血压测量。在握前，握中最大握力(最大握力的30%力量，持续握3分钟时称为最大握力)及握后(停握后2min)进行三个时间点的血压及心率测量。
血浆儿茶酚胺水平(CA)的测定：在治疗前的握前、握后及治疗6周后握前及握后的4个时间点，即刻抽静血7毫升，置入2%EDTA抗凝试管中，在4℃以下2500转离心20分钟，取上清，在高压液相色谱仪上测量去甲肾上腺素(NE)及肾上腺素( E)浓度。按照马氏方法操作[1]。
血浆肾素、血管紧张素Ⅱ及醛固酮(RAAS)浓度的测定：在以上三个时间点即刻抽静脉血4毫升，2毫升置入含有1%EDTA、8羟基喹林及二巯基丙醇共7 μl的试管里，测定肾素(PRA)血管紧张素Ⅱ(AⅡ)，2毫升置入0.1%肝素50ul的抗凝试管中测定醛固酮(ALD)，在4℃以下，1500转，20分钟离心后，取上清待测。采用北方公司提供的RA系列免疫试剂盒，按操作程序完成。批内差异〈5%，批间差异〈10%。
, 百拇医药
服药方法：停用原治疗药一周后，进行握力试验。握力试验后开始服用缓释异搏定，药物由德国基诺药厂提供批号：784。每日8～10 Am口服240 mg。连服6周，重复一次握力试验，以判断血压、心率与交感活性的关系。
4 统计学处理：计量资料以均值
±s 表示，方差齐性采用F检验，方差不齐用秩和检验，使用美国GPIS统计软件在微机上操作执行。RESULTS
1 高血压患者治疗前，最大握力时可使血压收缩压(SBP)上升20.3%，舒张压(DBP)增高20.4%。心率增快14.5%。经缓释异搏定6周治疗后，最大握力SBP仅上升7.8%，DBP仅增高7.3%，心率仅增快5.3%，治疗后与治疗前比较，最大握力后SBP、DBP及心率均明显下降P<0.05，从而提示缓释异搏定可以降低由于应激所引起血压上升及心率增快的反应。(见表1)
, 百拇医药
表1 缓释异搏定治疗前后握力试验中的血压、心率变化
Tab 1 Response of BP,HR to handgrip test before and after verapamil SR treatment (n=46,
±s)治疗前
血压上升%
6周治疗后
血压上升%
SBP(mmHg)
握前
, http://www.100md.com
155±4
138±2**
握中
195±4
20.3
150±3**
7.8*
握后
159±2
139±3**
DBP(mmHg)
握前
, http://www.100md.com
95±2
86±1**
握中
120±3
20.4
93±1**
7.3*
握后
96±2
88±1**
心率(b/min)
握前
, http://www.100md.com
76±1
72±1*
握中
89±2
14.5
76±1**
5.3*
握后
75±1
71±1*
*:P<0.05 **:P<0.01 vs before treatment
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2 高血压患者握力应激试验后血浆肾素(PRA)水平增高，P<0.05，去甲肾上腺素(NE)轻度增高，但没有统计学意义(P>0.05)，经缓释异搏定治疗后，血浆NE水平与治疗前比较明显降低(NE 458.5±32.3 降至 264.3±15.2，P<0.01)，血浆PRA水平增高，而AⅡ及Ald水平明显下降(P<0.01)(见表2)。提示：缓释异搏定可以明显抑制血浆中NE、AⅡ及Ald浓度，并使血压下降。
表2 缓释异搏定治疗前后血浆儿茶酚胺和肾素血管紧张素系统变化(n=46,
±s)Response of plasma cathecholine ,angiotensin Ⅱ,PRA,ALD before and after verapamil treatment
, 百拇医药
治疗前
治疗后
握前
握后
握前
握后
儿茶酚胺
NE(pg/ml)
401±32
459±32
264±15
270±16**
E(pg/ml)
, http://www.100md.com
50.3±4.3
58.9±3.8
46.4±3.8
57.8±3.5
PRA 系统
PRA(ng/ml)
0.28±0.20
0.40±0.40*
0.96±0.14
1.02±0.25**
AⅡ(pg/ml)
, 百拇医药
50.2±1.5
47.8±1.2
20.0±0.4
12.0±0.7**
Ald(pg/ml)
180.5±13.6
168.0±7.4
110.0±6.8
103.8±7.2**
*:P<0.05，**:P<0.01 vs before exercise
, 百拇医药 DISCUSSION
循环中内分泌激素的紊乱，特别是缩血管物质(NE、AⅡ、ET)增高对高血压及心血管事件的发生起着重要的作用。血浆中NE及AⅡ水平反映了机体交感神经系统的活性，NE浓度越高，交感神经的兴奋性越强[2]。
国外研究证明，握力计等长运动试验是通过兴奋压力感受器使整个交感神经系统处于兴奋状态[3]。通过最大握力应激，使中枢神经兴奋，从而激发神经末梢释放NE及E，并促使肾脏释放PRA，从而使心输出量增加，血管收缩，结果使血压升高，心率增快，一般认为：在应激状态下，血压值超过20%，其交感活性增高[4]。应激后血管的收缩反应可导致肾血流的下降，从而可激活血浆的肾素活性[6]。本研究发现，高血压患者在治疗前最大握力时血压增高超过20%。但是应激后血浆中NE及E的水平并未随着血压的上升而增高,推测急性应激时血压的增高可能是神经原性的血管急性调节的紊乱,而循环中血管活性物质的变化不发生在急性应激,而可能是长期慢性应激的结果.这种急性应激后血浆中NE及E的变化与Mangieri E等的研究结果是相似的[5]。
, 百拇医药
对于应激后有血压变化的高血压患者采用缓 释异搏定长期治疗后，不仅可使血压下降，并使血浆NE、AⅡ及Ald浓度降低，此种循环中内分泌的激素变化不但可保持血压长期稳定，并能保证在应激时血压不出现过度的增高。缓释异搏定降低交感神经活性的机制可能是因为交感神经末梢释放递质时需钙离子参与其胞裂外排而实现。此药具备了钙离子拮抗剂中非特异性抗交感作用[7]可以降低神经末梢钙的浓度，使递质释放过程障碍，使NE的浓度下降。同时由于它也可以抑制AⅡ生成，使Ald的分泌减少，从而降低了交感神经的活性，而缓释异搏定，增加PRA的作用，证实了钙拮抗剂更适用于低肾素高血压患者这样一个事实。本研究认为：急性应激可使血浆肾素水平明显增高，去甲肾上腺素轻度增多，缓释异搏定适用于低肾素患者，并能明显降低血浆NE、AⅡ、Ald的水平及交感活性，从而使血压平稳下降。
REFERENCES
1 马学毅,朱彦南,江洪等.高效液相层析与电化学检测连用测定儿茶吩胺法[J] 生理科学 1986;6(5)：349～350
, http://www.100md.com
2 Goldstein DS,Kopin I.The autonomic nervous system and Catecholamines in normal blood pressure control and in hypertension:pathophysiology.Diagnosis and Management[J] (Laragh,J.H,Benner,B.M.eds),2nd ed .New york,Raven press Ltd,1991;711-747
3 Mats Fredrikson,Ulfdimber.Aterial blood pressure and general sympatholc activation in essential hypertension during stimulation[J] Acta Med Scand 1985; 217:309-17
4 Mangieri E,et al.Handgrip increases endothelin-1 secretion in normotensive young male offspring of hypertensive parents[J] J Am Coll Cardiol 1998 May;31(6):1362-6
6 Dibona,GF.Neural control of renal function: role of renal alpha adrenoceptors[J] J Cardiovase Pharmac 1985;7(Supp/8):s18-23
7 金满文，方达超.钙通道阻滞剂[M] 见陈修主编：心血管药理学；北京.人民卫生出版社(第二版)1997222页
收稿日期：1999-03-15, 百拇医药