家族性混合型高脂血症临床诊断标准及遗传流行病学研究进展
作者：裴卫东
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学阜外心血管病医院心血管病研究所中德分子医学研究室100037
关键词：
高血压杂志990405 裴卫东 综述 吴锡桂 惠汝太 刘力生 审校
要点：本文全面介绍家族性高血脂症的研究情况。
文章编号：1006-2866(1999)04-0299-02 中图分类号：Q493.5;R596 文献标识码：A
1 家族性混合型高脂血症的临床诊断标准
1.1 家族性混合型高脂血症(FCHL)的定义:FCHL是以家族成员血浆TG和/或TC升高为特征的脂蛋白代谢紊乱的多基因遗传病[3，4]，具有明显的家族聚集性[5]，但不符合孟德尔遗传方式。FCHL的临床诊断必须了解受累家族成员一级亲属血浆TC和TG等血脂水平是否升高。受累者血浆TC和TG判定标准为：高于人群年龄别、性别正态分布的第90或95百分位数为异常，未受累亲属则低于第75百分位数[4]。
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1.2 家族性混合型高脂血症的临床诊断标准: 根据国外文献，临床诊断标准可根据以下临床及生化特征进行判定[2]：(1)一级亲属有多种脂蛋白表型(Ⅱa、Ⅱb和Ⅳ型),Ⅱa型: LDLC升高，TC升高，TG正常;Ⅱb型: LDLC升高，TC升高，TG升高;Ⅳ 型:TG升高。根据Fredrickson和Lees的高脂血症分型标准，FCHL家族中以Ⅱb表型多见[2]；(2)同一家族中存在多种脂蛋白表型，先证者、血缘亲属至少两人有高脂血症；(3)血浆ApoB浓度升高；(4)一级亲属中无特别的高脂血症临床指征如黄色瘤等；无ApoE2/2等位基因纯合型个体；(5)有早发冠心病或脑卒中家族史；(6)排除肝、肾、甲状腺功能异常等因素所致的继发性高脂血症。
1.3 家族性混合型高脂血症与其它家族性脂质异常性疾病的区别[1，2，4]：家族性混合型高脂血症，家族性高甘油三酯血症，家族性异常β脂蛋白血症，家族性高胆固醇血症临床特征的辨别诊断(见表1)。
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表1 四种常见型家族性血脂代谢异常的临床特征
家族性
混合型
高脂血
家族性
高甘油
三酯血症
家族性
异常β脂
蛋白血症
家族性
高胆固
醇血症
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早发动脉粥样硬化
++
+/-
++
++
黄色瘤
+/-
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+/-
+/-
跟腱结节
-
-
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+/-
+
皮下结节
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+
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血浆ApoB升高
+
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-
LDL受体功能障碍
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-
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+
小颗粒LDL
+
-
ApoE基因变异
-
-
+
-
20岁前患高脂血症
-
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+
-
+
++：一定存在；+：存在；+/-：可能存在；-：不存在
2 家族性混合型高脂血症的流行病学研究
2.1 家族性混合型高脂血症的流行特征: FCHL在一般人群中的患病率是0.5～2.0%，是家族性高胆固醇血症患病率的3倍[4]。FCHL家族同胞中通常一半受累，男女各半。FCHL成年人有完全的外显率，一级亲属中一半以上有显性遗传特征，儿童有不完全的外显率，但FCHL家族成员中儿童仍有血脂升高倾向。FCHL患者在60岁前发展为冠心病，人群资料显示冠心病人中约10%～20%患有本病[4]。FCHL常合并高血压及肥胖，称为家族性脂质异常性高血压，FCHL的高血压患者血浆LDLc、空腹血浆胰岛素水平、血浆ApoB均升高[6，7]。Pay研究发现16%的FCHL患者血浆脂蛋白(a)浓度升高，有资料显示Ⅳ型FCHL患者糖尿病的患病率增加。赫尔辛基心脏研究发现FCHL血脂异常个体比LDLc或TG单独升高的个体更易导致冠心病的发生。
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2.2 家族性混合型高脂血症的影响因素：许多流行病学研究证实吸烟、饮酒、饮食、过度紧张、感染等各种环境因素可影响FCHL患者LDLc水平，FCHL家族成员中小颗粒LDL与血浆ApoB，TG升高及低水平HDLc存在有意义的相关[1] 。横断面研究显示小颗粒LDL可能是高TG、低水平HDLc或X综合征的标记，并可能是FCHL致早发冠心病的原因之一[3，6，7，8]。而以大颗粒LDL为主的FCHL家族成员平均TG水平基本正常。有报道显示FCHL家族成员血浆ApoAⅠ/AⅡ比值降低。
3 家族性混合型高脂血症的遗传学研究
3.1 小颗粒低密度脂蛋白的易感基因:LDL颗粒有生化异质性，颗粒大小和密度均不同。FCHL家族成员中71%为小颗粒LDL，是FCHL区别于其它血脂异常的重要特征，在一定程度上，LDL颗粒不同的理化特性可影响血浆TG水平[3]，因此，小颗粒LDL的易感基因可影响FCHL的表型性状[1，5，8]。
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连锁分析发现19号染色体LDL受体基因附近的一个位点强烈地与小颗粒LDL相连锁，而胰岛素受体基因则显示微弱连锁[9]。ApoE基因变异不仅与血浆LDLc相关，而且也与LDL亚型颗粒的构成有关。有研究报道男性高胰岛素血症患者ApoB基因EcoRI酶切位点多态性与小颗粒LDL有关。此外，6号染色体的过氧化物歧化酶基因、11号染色体的ApoCⅢ及16号染色体的胆固醇卵磷脂酰基转移酶基因都证实与小颗粒LDL相连锁。很可能这些基因的蛋白产物参与小颗粒LDL的代谢过程。相反，病例对照研究则显示遗传因素仅能解释LDL颗粒大小和密度变异的40%，而60%是由环境因素决定[10]，但是FCHL家系的复合分离分析则显示有一个主基因决定小颗粒LDL[1]。
3.2 家族性混合型高脂血症的遗传易感基因：脂蛋白脂酶基因(Asn291→Ser)突变的早期动脉粥样硬化患者血浆HDLc水平降低，荷兰17个FCHL家系的筛查证实该突变与血浆VLDLc升高相关，说明该突变可能是FCHL的遗传易感位点之一。研究发现脂蛋白脂酶基因的异常表达与环境间的相互作用有关。而脂蛋白脂酶缺陷的杂合子患者仅能解释FCHL患者的10%，Babirak等发现36%的FCHL患者脂蛋白脂酶活性较低。回归分析显示ApoB、ApoCⅢ和脂蛋白脂酶基因的突变与血浆TG、HDLc、ApoAⅠ和ApoB相关，这些侯选基因编码蛋白区域的变异可影响脂蛋白代谢。
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Hayase等研究认为HDLc和ApoA1的遗传度分别是43%和66%。55个家系的复合分离分析显示FCHL患者血浆TG水平存在明显的主基因效应[8]，遗传可解释FCHL血浆TG水平变异的20%。Hamsten等研究认为遗传因素可影响血浆TG水平变异的33%，吸烟、饮酒、肥胖等环境因素可影响23%，提示遗传是主要的决定因素。
Wojciechowski等[4]家系连锁分析揭示ApoA1-CⅢ-AIV基因簇的变异是FCHL的一个易感区域，多个不同人群研究证实该基因簇的变异导致严重的血脂异常，但也存在一些争议[11]。Pajukanta等[12]研究发现1q21-23与家族性混合型高脂血症连锁，该区域可能是FCHL最重要的遗传决定因子。
人类基因组计划为利用基因组扫描技术研究遗传标记与数量性状的关系提供了可能。大规模的家系研究是寻找侯选基因和遗传易感位点的有效研究方法。在我国，临床医生、流行病学家及遗传学家的积极合作是收集家系进行基因定位克隆的最佳途径。
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REFERENCES
1 Austin MA， Brunzell JD， Fitch WL，et al. Inheritance of low density lipoprotein subclass patterns in familial combined hyperlipidemia[J] Arteriosclerosis 1990;10:520-529
2 Cabezas MC，Bruin TW，Erkelens DW，et al. Familial combined hyperlipidaemia: 1973-1991[J] Netherlands J Medicine 1992;40:83-95
3 Hokanson JE，Krauss RM，Albers JJ，et al. LDL physical and chemical properties in familial combined hyperlipidemia[J] Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:452-459
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4 Wojciechowski AP，Farral M，Cullen P，et al. Familial combined hyperlipidaemia linked to the apolipoprotein AI-CⅢ-AⅣ gene cluster on chromosome 11q23-24[J] Nature 1991;49:161-164
5 Bredie SJ，Drongelen JV，Kiemeney LA，et al. Segregation analysis of plasma apolipoproteinB levels in familial combined hyperlipidemia[J] Arterioscler Thromb Vasc 1997;17:834-40
6 Ascaso JF，Lorente R，Merchante A，et al.Insulin resistance in patients with familial combined hyperlipidemia and coronary artery disease[J] Am J Cardiol 1997;80:1484-1487
, 百拇医药
7 Bredie SJ，Tack CJ，Smits P，et al.Nonobese patients with familial combined hyperlipidemia are insulin resistant combined with their nonaffected relatives[J] Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997；17:1465-1471
8 Cullen P，Farren B，Scott J，et al.Complex segregation analysis provides evidence for a major gene acting on serum triglyceride levels in 55 British families with familial combined hyperlipidaemia[J] Arterioscler Thromb Vasc Biol 1994;14:1233-1249
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9 Nishina PM，Johnson JP，Naggert JK，et al.Linkage of atherogenic lipoprotein phenotype to the low-density lipoprotein receptor locus on the short arm of chromosome 19[J] Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:708-712
10 Austin MA，Newman B，Selby JV，et al.Genetics of LDL subclass phenotypes in women twins: concordance，heritability，and commingling analysis[J] Arterioscler Thromb Vasc Biol 1993;13:687-695
11 Wijsman EM，Brunzell JD，Jarvik GP，et al.Evidence against linkage of familial combined hyperlipidemia to the apolipoprotein AI-CⅢ-AIV gene complex[J] Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:215-226
12 Pajukanta P，Nuotio I，Terwilliger JD，et al.Linkage of familial combined hyperlipidemia to chromosome 1q21-23[J] Nature Genetics 1998;18:369-373
收稿日期：1999-08-15, 百拇医药
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学阜外心血管病医院心血管病研究所中德分子医学研究室100037
关键词：
高血压杂志990405 裴卫东 综述 吴锡桂 惠汝太 刘力生 审校
要点：本文全面介绍家族性高血脂症的研究情况。
文章编号：1006-2866(1999)04-0299-02 中图分类号：Q493.5;R596 文献标识码：A
1 家族性混合型高脂血症的临床诊断标准
1.1 家族性混合型高脂血症(FCHL)的定义:FCHL是以家族成员血浆TG和/或TC升高为特征的脂蛋白代谢紊乱的多基因遗传病[3，4]，具有明显的家族聚集性[5]，但不符合孟德尔遗传方式。FCHL的临床诊断必须了解受累家族成员一级亲属血浆TC和TG等血脂水平是否升高。受累者血浆TC和TG判定标准为：高于人群年龄别、性别正态分布的第90或95百分位数为异常，未受累亲属则低于第75百分位数[4]。
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1.2 家族性混合型高脂血症的临床诊断标准: 根据国外文献，临床诊断标准可根据以下临床及生化特征进行判定[2]：(1)一级亲属有多种脂蛋白表型(Ⅱa、Ⅱb和Ⅳ型),Ⅱa型: LDLC升高，TC升高，TG正常;Ⅱb型: LDLC升高，TC升高，TG升高;Ⅳ 型:TG升高。根据Fredrickson和Lees的高脂血症分型标准，FCHL家族中以Ⅱb表型多见[2]；(2)同一家族中存在多种脂蛋白表型，先证者、血缘亲属至少两人有高脂血症；(3)血浆ApoB浓度升高；(4)一级亲属中无特别的高脂血症临床指征如黄色瘤等；无ApoE2/2等位基因纯合型个体；(5)有早发冠心病或脑卒中家族史；(6)排除肝、肾、甲状腺功能异常等因素所致的继发性高脂血症。
1.3 家族性混合型高脂血症与其它家族性脂质异常性疾病的区别[1，2，4]：家族性混合型高脂血症，家族性高甘油三酯血症，家族性异常β脂蛋白血症，家族性高胆固醇血症临床特征的辨别诊断(见表1)。
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表1 四种常见型家族性血脂代谢异常的临床特征
家族性
混合型
高脂血
家族性
高甘油
三酯血症
家族性
异常β脂
蛋白血症
家族性
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早发动脉粥样硬化
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++：一定存在；+：存在；+/-：可能存在；-：不存在
2 家族性混合型高脂血症的流行病学研究
2.1 家族性混合型高脂血症的流行特征: FCHL在一般人群中的患病率是0.5～2.0%，是家族性高胆固醇血症患病率的3倍[4]。FCHL家族同胞中通常一半受累，男女各半。FCHL成年人有完全的外显率，一级亲属中一半以上有显性遗传特征，儿童有不完全的外显率，但FCHL家族成员中儿童仍有血脂升高倾向。FCHL患者在60岁前发展为冠心病，人群资料显示冠心病人中约10%～20%患有本病[4]。FCHL常合并高血压及肥胖，称为家族性脂质异常性高血压，FCHL的高血压患者血浆LDLc、空腹血浆胰岛素水平、血浆ApoB均升高[6，7]。Pay研究发现16%的FCHL患者血浆脂蛋白(a)浓度升高，有资料显示Ⅳ型FCHL患者糖尿病的患病率增加。赫尔辛基心脏研究发现FCHL血脂异常个体比LDLc或TG单独升高的个体更易导致冠心病的发生。
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2.2 家族性混合型高脂血症的影响因素：许多流行病学研究证实吸烟、饮酒、饮食、过度紧张、感染等各种环境因素可影响FCHL患者LDLc水平，FCHL家族成员中小颗粒LDL与血浆ApoB，TG升高及低水平HDLc存在有意义的相关[1] 。横断面研究显示小颗粒LDL可能是高TG、低水平HDLc或X综合征的标记，并可能是FCHL致早发冠心病的原因之一[3，6，7，8]。而以大颗粒LDL为主的FCHL家族成员平均TG水平基本正常。有报道显示FCHL家族成员血浆ApoAⅠ/AⅡ比值降低。
3 家族性混合型高脂血症的遗传学研究
3.1 小颗粒低密度脂蛋白的易感基因:LDL颗粒有生化异质性，颗粒大小和密度均不同。FCHL家族成员中71%为小颗粒LDL，是FCHL区别于其它血脂异常的重要特征，在一定程度上，LDL颗粒不同的理化特性可影响血浆TG水平[3]，因此，小颗粒LDL的易感基因可影响FCHL的表型性状[1，5，8]。
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连锁分析发现19号染色体LDL受体基因附近的一个位点强烈地与小颗粒LDL相连锁，而胰岛素受体基因则显示微弱连锁[9]。ApoE基因变异不仅与血浆LDLc相关，而且也与LDL亚型颗粒的构成有关。有研究报道男性高胰岛素血症患者ApoB基因EcoRI酶切位点多态性与小颗粒LDL有关。此外，6号染色体的过氧化物歧化酶基因、11号染色体的ApoCⅢ及16号染色体的胆固醇卵磷脂酰基转移酶基因都证实与小颗粒LDL相连锁。很可能这些基因的蛋白产物参与小颗粒LDL的代谢过程。相反，病例对照研究则显示遗传因素仅能解释LDL颗粒大小和密度变异的40%，而60%是由环境因素决定[10]，但是FCHL家系的复合分离分析则显示有一个主基因决定小颗粒LDL[1]。
3.2 家族性混合型高脂血症的遗传易感基因：脂蛋白脂酶基因(Asn291→Ser)突变的早期动脉粥样硬化患者血浆HDLc水平降低，荷兰17个FCHL家系的筛查证实该突变与血浆VLDLc升高相关，说明该突变可能是FCHL的遗传易感位点之一。研究发现脂蛋白脂酶基因的异常表达与环境间的相互作用有关。而脂蛋白脂酶缺陷的杂合子患者仅能解释FCHL患者的10%，Babirak等发现36%的FCHL患者脂蛋白脂酶活性较低。回归分析显示ApoB、ApoCⅢ和脂蛋白脂酶基因的突变与血浆TG、HDLc、ApoAⅠ和ApoB相关，这些侯选基因编码蛋白区域的变异可影响脂蛋白代谢。
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Hayase等研究认为HDLc和ApoA1的遗传度分别是43%和66%。55个家系的复合分离分析显示FCHL患者血浆TG水平存在明显的主基因效应[8]，遗传可解释FCHL血浆TG水平变异的20%。Hamsten等研究认为遗传因素可影响血浆TG水平变异的33%，吸烟、饮酒、肥胖等环境因素可影响23%，提示遗传是主要的决定因素。
Wojciechowski等[4]家系连锁分析揭示ApoA1-CⅢ-AIV基因簇的变异是FCHL的一个易感区域，多个不同人群研究证实该基因簇的变异导致严重的血脂异常，但也存在一些争议[11]。Pajukanta等[12]研究发现1q21-23与家族性混合型高脂血症连锁，该区域可能是FCHL最重要的遗传决定因子。
人类基因组计划为利用基因组扫描技术研究遗传标记与数量性状的关系提供了可能。大规模的家系研究是寻找侯选基因和遗传易感位点的有效研究方法。在我国，临床医生、流行病学家及遗传学家的积极合作是收集家系进行基因定位克隆的最佳途径。
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5 Bredie SJ，Drongelen JV，Kiemeney LA，et al. Segregation analysis of plasma apolipoproteinB levels in familial combined hyperlipidemia[J] Arterioscler Thromb Vasc 1997;17:834-40
6 Ascaso JF，Lorente R，Merchante A，et al.Insulin resistance in patients with familial combined hyperlipidemia and coronary artery disease[J] Am J Cardiol 1997;80:1484-1487
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7 Bredie SJ，Tack CJ，Smits P，et al.Nonobese patients with familial combined hyperlipidemia are insulin resistant combined with their nonaffected relatives[J] Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997；17:1465-1471
8 Cullen P，Farren B，Scott J，et al.Complex segregation analysis provides evidence for a major gene acting on serum triglyceride levels in 55 British families with familial combined hyperlipidaemia[J] Arterioscler Thromb Vasc Biol 1994;14:1233-1249
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9 Nishina PM，Johnson JP，Naggert JK，et al.Linkage of atherogenic lipoprotein phenotype to the low-density lipoprotein receptor locus on the short arm of chromosome 19[J] Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:708-712
10 Austin MA，Newman B，Selby JV，et al.Genetics of LDL subclass phenotypes in women twins: concordance，heritability，and commingling analysis[J] Arterioscler Thromb Vasc Biol 1993;13:687-695
11 Wijsman EM，Brunzell JD，Jarvik GP，et al.Evidence against linkage of familial combined hyperlipidemia to the apolipoprotein AI-CⅢ-AIV gene complex[J] Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:215-226
12 Pajukanta P，Nuotio I，Terwilliger JD，et al.Linkage of familial combined hyperlipidemia to chromosome 1q21-23[J] Nature Genetics 1998;18:369-373
收稿日期：1999-08-15, 百拇医药