大样本随机临床试验与循证医学
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大样本随机临床试验与循证医学
近二十年来, 国际临床医疗模式发生了重大变化, 由过去以经验为基础的医疗模式逐渐转变为以证据为基础的医疗模式。以证据为基础的医疗模式也称为循证医学或求证医学(evidence based medicine)。循证医学要求客观公正地评估某种治疗药物对患者生活质量的远期影响和生存率的影响。
评估某种治疗药物好坏的标准有若干条,但最主要的是对病人生存率的影响及长期生活质量的影响。新药上市之前, 要经过严格的Ⅰ,Ⅱ期临床试验, 以观察药物对患者的数周或数月的治疗效果, 观察指标往往是某种疾病的一种或几种临床表现(症状、体征)或生理参数,如抗高血压药主要观察降压的疗效,抗心律失常剂主要观察对心律失常(如室早、室速)的疗效,其次也观察短期的不良反应。Ⅲ期临床试验观察病人数多于Ⅱ期,多为短期,少数为较长期,但也不能评估该药物对患者生存率的影响及长期生活质量的影响。而大样本临床试验则可评估药物对患者生存率及长期生活质量的影响。
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五十年前, 英国科学家首先开始了随机对照临床试验, 为医学研究开创了新的里程。六十年代, 美国退伍军人管理局率先开展了高血压临床试验。七十年代欧美等发达国家开始了大样本随机对照临床试验。近二十多年来, 国际上先后完成了数百项大样本随机对照心血管临床试验。著名的试验有英国的《心肌梗塞生存研究-Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ》(ISIS-1,2,3,4),美国的《全球冠脉再通干预试验-Ⅰ,Ⅱ》(GUSTO-1，2)，《北欧依那普利生存研究-Ⅰ,Ⅱ》(CONSUNSE-1,2), 意大利的《心肌梗塞干预试验-Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ》(GISSI-1,2,3)，《英国高血压研究》(MRC)，美国的《心肌梗塞干预试验-Ⅰ～Ⅸ》(TIMI-1～9)，《北欧辛伐他汀生存研究》(4S)，欧洲的《高血压目标治疗研究》(HOT)，瑞典的《老年高血压试验》(STOP)等。从八十年代开始，我国也开展了一系列大样本临床试验，如《老年收缩期高血压试验》(Syst-China)，《上海老年高血压试验》(STONE),《中国心脏研究-I》(CCS-1; ACEI-AMI)，《急性脑卒中阿司匹林试验》(CAST)等。
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大样本随机临床试验的可靠性
大样本随机对照临床试验是评估某些治疗措施(尤其是药物)的最佳方法。一般来说，大样本随机临床试验结果是可靠的，主要基于以下理由：(1)一般一个试验需数千例乃至数万例病人参与试验，需数十个乃至上千家协作医院共同完成，ISIS-4总共随机58 000例病人，有1 080家医院参加，由于病人数多，故发生终点事件多， 有利于组间终点事件差异的检出;(2)大样本随机临床试验的观察指标过硬，多以病死率及重要临床事件(脑卒中、心肌梗塞发生率等)为主要终点指标;(3)大样本随机临床试验设计强调随机对照,多采用由协作中心控制的随机,随机方法有密闭信封系统,电话及传真等。由于随机方法可靠, 故保证试验的科学性和结果的可比性;(4)大样本随机临床试验往往有一套较完整的质量控制系统,有独立的资料监测委员会定期监测试验资料;独立的终点事件委员会评估终点事件;监测员定期到各协作单位检查指导试验;协作中心办公室专人处理资料等。
大样本随机临床试验的主要结果与意义
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心血管大样本临床试验对心血管病临床试验治疗水平的提高起到了十分重要的作用, 仅举例如下:(1)溶栓治疗:八十年代以前,溶栓剂已被搁置多年。八十年代, 一系列大样本随机对照溶栓治疗急性心肌梗塞临床试验肯定了其可明显降低病死率,故八十年代后期又逐渐用于临床;(2)抗血小板治疗:阿司匹林是解热止痛老药,由于ISIS-2等大样本随机临床试验的有益结果的影响,90年代开始在全世界广泛应用阿司匹林治疗AMI,预防血栓形成;(3)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗: 八十年代, 对ACEI治疗心肌梗塞的作用尚未确定,CCS-1, ISIS-4, GISSI-3等大样本随机临床试验肯定了ACEI治疗AMI的有益作用,故九十年代中期开始了ACEI在AMI尤其是在前壁梗塞或左室功能不全者中的应用;(4)调脂治疗:九十年代初之前,调脂治疗对冠心病的效果存在争议,4S及有关他汀类调脂药的大样本随机临床试验结果证实他汀类调脂药对冠心病治疗有益, 故从九十年代中期开始他汀类调脂药治疗冠心病。由于溶栓、抗血小板及ACEI的应用,AMI的住院病死率已较八十年代下降了30%～50%,这无疑是大样本随机临床试验的贡献;(5)抗心律失常治疗：八十年代中期, 氟卡胺、因卡胺等用于室性心律失常的治疗,《心律失常抑制试验》(CAST)结果发现氟卡胺、因卡胺增加了心律失常患者的病死率；此后,这类药物的应用受到了限制;(6)抗高血压治疗:七十年代以来,为解决高血压治疗中悬而未决的若干问题, 如轻型高血压治疗是否必要,老年收缩期高血压治疗是否有益等,国内外先后开展了一系列大样本随机临床试验,如澳大利亚轻型高血压试验(ATTMH),英国轻型高血压试验,欧洲老年收缩期高血压多中心试验(Syst-Eur)，中国老年收缩期高血压试验等；试验结果表明利尿剂及β-阻滞剂降压治疗,可减少轻型高血压患者脑卒中事件;用尼群地平等钙拮抗剂治疗,可减少老年收缩期高血压患者脑卒中事件, 从而肯定了降压治疗对轻型高血压、老年收缩期高血压患者的有益作用;(7)抗脑卒中治疗：九十年代初期, 欧洲急性脑卒中试验和中国阿司匹林急性缺血性脑卒中试验结果表明阿司匹林对急性缺血性脑卒中治疗有益。从而促进了脑卒中的治疗。
目前, 我国正进行大样本随机对照临床试验有非洛地平高血压试验，降压治疗预防脑卒中再发的研究(PROGRESS)，调脂治疗冠心病的研究等。
大样本随机临床试验及某一专题临床研究的汇总分析为循证医学提供了充分的证据, 为临床医疗模式的转变作出了巨大贡献。我国大样本随机临床试验一定会取得新成绩。, 百拇医药
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大样本随机临床试验与循证医学
近二十年来, 国际临床医疗模式发生了重大变化, 由过去以经验为基础的医疗模式逐渐转变为以证据为基础的医疗模式。以证据为基础的医疗模式也称为循证医学或求证医学(evidence based medicine)。循证医学要求客观公正地评估某种治疗药物对患者生活质量的远期影响和生存率的影响。
评估某种治疗药物好坏的标准有若干条,但最主要的是对病人生存率的影响及长期生活质量的影响。新药上市之前, 要经过严格的Ⅰ,Ⅱ期临床试验, 以观察药物对患者的数周或数月的治疗效果, 观察指标往往是某种疾病的一种或几种临床表现(症状、体征)或生理参数,如抗高血压药主要观察降压的疗效,抗心律失常剂主要观察对心律失常(如室早、室速)的疗效,其次也观察短期的不良反应。Ⅲ期临床试验观察病人数多于Ⅱ期,多为短期,少数为较长期,但也不能评估该药物对患者生存率的影响及长期生活质量的影响。而大样本临床试验则可评估药物对患者生存率及长期生活质量的影响。
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五十年前, 英国科学家首先开始了随机对照临床试验, 为医学研究开创了新的里程。六十年代, 美国退伍军人管理局率先开展了高血压临床试验。七十年代欧美等发达国家开始了大样本随机对照临床试验。近二十多年来, 国际上先后完成了数百项大样本随机对照心血管临床试验。著名的试验有英国的《心肌梗塞生存研究-Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ》(ISIS-1,2,3,4),美国的《全球冠脉再通干预试验-Ⅰ,Ⅱ》(GUSTO-1，2)，《北欧依那普利生存研究-Ⅰ,Ⅱ》(CONSUNSE-1,2), 意大利的《心肌梗塞干预试验-Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ》(GISSI-1,2,3)，《英国高血压研究》(MRC)，美国的《心肌梗塞干预试验-Ⅰ～Ⅸ》(TIMI-1～9)，《北欧辛伐他汀生存研究》(4S)，欧洲的《高血压目标治疗研究》(HOT)，瑞典的《老年高血压试验》(STOP)等。从八十年代开始，我国也开展了一系列大样本临床试验，如《老年收缩期高血压试验》(Syst-China)，《上海老年高血压试验》(STONE),《中国心脏研究-I》(CCS-1; ACEI-AMI)，《急性脑卒中阿司匹林试验》(CAST)等。
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大样本随机临床试验的可靠性
大样本随机对照临床试验是评估某些治疗措施(尤其是药物)的最佳方法。一般来说，大样本随机临床试验结果是可靠的，主要基于以下理由：(1)一般一个试验需数千例乃至数万例病人参与试验，需数十个乃至上千家协作医院共同完成，ISIS-4总共随机58 000例病人，有1 080家医院参加，由于病人数多，故发生终点事件多， 有利于组间终点事件差异的检出;(2)大样本随机临床试验的观察指标过硬，多以病死率及重要临床事件(脑卒中、心肌梗塞发生率等)为主要终点指标;(3)大样本随机临床试验设计强调随机对照,多采用由协作中心控制的随机,随机方法有密闭信封系统,电话及传真等。由于随机方法可靠, 故保证试验的科学性和结果的可比性;(4)大样本随机临床试验往往有一套较完整的质量控制系统,有独立的资料监测委员会定期监测试验资料;独立的终点事件委员会评估终点事件;监测员定期到各协作单位检查指导试验;协作中心办公室专人处理资料等。
大样本随机临床试验的主要结果与意义
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心血管大样本临床试验对心血管病临床试验治疗水平的提高起到了十分重要的作用, 仅举例如下:(1)溶栓治疗:八十年代以前,溶栓剂已被搁置多年。八十年代, 一系列大样本随机对照溶栓治疗急性心肌梗塞临床试验肯定了其可明显降低病死率,故八十年代后期又逐渐用于临床;(2)抗血小板治疗:阿司匹林是解热止痛老药,由于ISIS-2等大样本随机临床试验的有益结果的影响,90年代开始在全世界广泛应用阿司匹林治疗AMI,预防血栓形成;(3)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗: 八十年代, 对ACEI治疗心肌梗塞的作用尚未确定,CCS-1, ISIS-4, GISSI-3等大样本随机临床试验肯定了ACEI治疗AMI的有益作用,故九十年代中期开始了ACEI在AMI尤其是在前壁梗塞或左室功能不全者中的应用;(4)调脂治疗:九十年代初之前,调脂治疗对冠心病的效果存在争议,4S及有关他汀类调脂药的大样本随机临床试验结果证实他汀类调脂药对冠心病治疗有益, 故从九十年代中期开始他汀类调脂药治疗冠心病。由于溶栓、抗血小板及ACEI的应用,AMI的住院病死率已较八十年代下降了30%～50%,这无疑是大样本随机临床试验的贡献;(5)抗心律失常治疗：八十年代中期, 氟卡胺、因卡胺等用于室性心律失常的治疗,《心律失常抑制试验》(CAST)结果发现氟卡胺、因卡胺增加了心律失常患者的病死率；此后,这类药物的应用受到了限制;(6)抗高血压治疗:七十年代以来,为解决高血压治疗中悬而未决的若干问题, 如轻型高血压治疗是否必要,老年收缩期高血压治疗是否有益等,国内外先后开展了一系列大样本随机临床试验,如澳大利亚轻型高血压试验(ATTMH),英国轻型高血压试验,欧洲老年收缩期高血压多中心试验(Syst-Eur)，中国老年收缩期高血压试验等；试验结果表明利尿剂及β-阻滞剂降压治疗,可减少轻型高血压患者脑卒中事件;用尼群地平等钙拮抗剂治疗,可减少老年收缩期高血压患者脑卒中事件, 从而肯定了降压治疗对轻型高血压、老年收缩期高血压患者的有益作用;(7)抗脑卒中治疗：九十年代初期, 欧洲急性脑卒中试验和中国阿司匹林急性缺血性脑卒中试验结果表明阿司匹林对急性缺血性脑卒中治疗有益。从而促进了脑卒中的治疗。
目前, 我国正进行大样本随机对照临床试验有非洛地平高血压试验，降压治疗预防脑卒中再发的研究(PROGRESS)，调脂治疗冠心病的研究等。
大样本随机临床试验及某一专题临床研究的汇总分析为循证医学提供了充分的证据, 为临床医疗模式的转变作出了巨大贡献。我国大样本随机临床试验一定会取得新成绩。, 百拇医药