经动脉向恶性实体肿瘤组织灌注碳酸氢钠提高化疗药物疗效的初步观察
作者：范平生 王玉秀 李继德 白虎 冯克海 汪世存 林新民 刘汝华 胡礼源
单位：范平生 王玉秀 李继德 白虎 冯克海 刘汝华 胡礼源(安徽省立医院分院,合肥230031)；汪世存 林新民(安徽省立医院)
关键词：碳酸氢钠阿霉素丝裂霉素氟脲嘧啶动脉灌注
中国临床药理学与治疗学000414
目的经动脉向实体恶性肿瘤组织灌注碳酸氢钠,观察对ADM、MMC、5_Fu介入治疗的增效作用。方法随机分组为单纯介入化疗组和经动脉灌注碳酸氢钠后再灌注化学药物两组。Seldinger技术穿刺经股动脉进入肿瘤动脉血管，对照组单纯灌注化疗药物；治疗组先灌注碳酸氢钠再分别灌注生理盐水30ml和化疗药物。结果加用碳酸氢钠组部分缓解率明显高于单纯化疗组。结论向恶性肿瘤组织灌注碳酸氢钠可提高ADM、MMC、5_Fu疗效。
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中图分类号R979,1
Investigation of increasing efficacy of aterial infusion of
NaHCO3 to solid malignant tumors in interventional chemotherapy
FAN Ping_Sheng WAN Yu_Xiu LI Ji_De BEI Hu FENG Ke_Hai
WANG Shi_Ceng LI Xin_Min LIU Ru_Hua HU Li_Yuan
(The People's Hospital of Anhui, Hefei 230031)
Aim To observe the effect of interventional therapy of 5_fluorouracil(5_Fu), mitomycin C (MMC) and adriamycin (ADM) on solid malignant turmors in association with aterial infusion of NaHCO3.Methods Patients were randomly divided into two groups.With Seldinger technique,through the femoral atery to tumor atery.The patients in the control group were infused by anticarcinoma agents simply ,and patients in the treatment group were initially infused by NaHCO3,and then by NS 30 ml and anticarcinoma agents seperately. Results Partial remission (PR) in the group treated with NaHCO3 and anticarcinoma agents was significantly higher than in the group treated simply with anticarcinoma agents.Conclusion Aterial infusion of NaHCO3 into malignant tumors can increase the efficacy of ADM,MMC and 5_Fu.
, 百拇医药
Key words NaHCO3; adriamycin; mitomycin; 5_fluorouracil; aterial infusion
恶性实体肿瘤治疗效果与肿瘤细胞多药耐药性有关，现已认识到多药耐药基因调控的P_糖蛋白能够通过ATP将药物从细胞内泵出，而P_糖蛋白结构和功能与细胞内外H+有关。肿瘤细胞内外pH较正常细胞低，但细胞内pH高于细胞外[1]。现有的克服多药耐药性方法，见效甚微。本课题首次应用Seldinger技术经股动脉插管向实体肿瘤组织灌注NaHCO3，观察能否提高ADM、MMC、5_Fu的疗效，现报道如下。
1 资料与方法
11一般资料44例病人均经临床、血生化、影像或病理检查确诊。原发性肝癌26例、转移性肝癌8例、盆腔肿瘤10例(输尿管乳头状腺癌术后复发1例、恶性葡萄胎1例、子宫内膜癌1例，直肠癌未能手术1例，直肠癌手术后复发者6例)。男23例、女21例。确诊时间1月～2年。随机分组法分为单纯介入治疗组21例(42例次)，加用NaHCO3介入治疗组23例(51例次)。
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1.2方法对照组经股动脉插管分别注入ADM40～60mg、MMC10～16mg、5_Fu1.0～1.5g。原发性肝癌血供较好的患者按病灶直径每厘米给予40%碘化油1ml与上述ADM、MMC总量的1/3～1/4乳化栓塞。如栓塞术中症状明显者用0.05%利多卡因2～4ml灌注。治疗组按每立方厘米肿瘤大小5%NaHCO35～10ml缓慢灌注后再灌注生理盐
水30ml，化疗药物灌注与对照组相同。治疗组术后静脉滴注5%NaHCO3250ml，每日1次连用3d。专门医师用B超同一部位检查肿瘤组织大小。
1.3疗效判断根据每人次术前术后1monCT或B超检查结果判断疗效。原发性肝癌患者术后放射免疫法测定AFP。
2 结果
两组用药前均做CT或B超检查、原发肝癌放免测定AFP，介入治疗后1mon后复查CT或B超、AFP。根据肿块大小、AFP变化判断疗效。两组总有效率比较，加用5%NaHCO3组部分缓解率(74%)高于对照组(P<0.01)，见表1。经卡方检验两组肿块改变有显著意义(P<0.01)。原发性肝癌AFP降至正常者33%(4/12)、对照组AFP降至正常1%(1/14)；不同部位肿瘤肿块缩小情况，治疗组优于对照组，但每个部位肿瘤病例较少有待进一步研究，见表2。
, 百拇医药
表1 两组肿块改变情况 组别
人次
增大>25%
缩小>50%或增大<25%
治疗组
51
1
38
12
对照组
42
26*
8*
, http://www.100md.com
8*
两组比较*P<0.01 表2两组不同部位肿瘤变 诊断
n
肿块缩小>50%
肿块缩小<50%
AFP降至正常
对照组
治疗组
对照组
治疗组
对照组
治疗组
, http://www.100md.com 原发性肝癌
26
1/14
7/12
2/14
5/12
1/14
4/12
转 移性肝癌
8
0/4
2/4
1/4
, http://www.100md.com
4/4
盆腔肿癌
10
1/5
3/5
1/5
2/5
3 讨论
肿瘤化疗面临着恶性细胞多药耐药性的严重问题。肿瘤细胞过度表达了抵抗弱碱性化疗药物进入细胞内“能力”[1]。目前克服恶性肿瘤细胞多药抗药性的各种方法见效甚微。检索近5年国内外文献无经动脉向实体肿瘤组织灌注NaHCO3调节肿瘤组
织pH值，提高ADM、MMC、5_Fu疗效的报道。1999年1月美国亚利桑那州图森肿瘤研究中心Raghunand等首次发现在人类乳癌治疗中，加服NaHCO3大大增强了ADM的疗效[1]。1996年，Bischof等报告细胞内pH的调节机制影响到细胞的生长、分裂。在25℃时人类结肠癌细胞“休眠期”细胞内pH大于7.4，这一pH高于其它肠道细胞[2]。体外培养表明ADM对人类乳腺癌细胞的毒性，在pH7.4时比6.8强[1]。TNF能改善恶性肿瘤细胞耐药性，细胞培养表明TNF的产生依赖于单核细胞内pH及Na+依赖性的HCO3-调节[3]。我们经动脉向实体肿瘤组织灌注NaHCO3，治疗组疗效明显提高(P<0.01)，3个疗程后，其中原发性肝癌肝内病灶基本消失占33%(4/12)。盆腔肿瘤介入治疗3d内疼痛、小便失禁等症状改善占100%(5/5)，肿块完全消退1/5。经动脉向实体肿瘤组织灌注NaHCO3提高了ADM、MMC、5_Fu的疗效，但其机理较为复杂。这种方法除了增强化疗药物抗肿瘤作用外，还可能与调节实体肿瘤组织pH、克服肿瘤组织内低pH状态，有利于免疫因子在肿瘤组织内保持正常结构和功能，更有效地发挥自体免疫抗肿瘤作用有关[4]。(谢汪世存主任提供部份病例)
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范平生，副主任医师，主要研究方向临床肿瘤治疗学。
参 考 文 献
1，Raghunand N， He X， Van Sluis R， et al. Enhance ment of chemotherapy by manipulation of tumour pH.Br J Cancer， 1999 ;80(7):1005
2，Bischof G， Cosentini E， Hamilton G， at al. Effects of extracellular pH on intracelludar pH_regulation and growth in a hunan colon carcinoma cell_line. Biochim Biophys Acta ， 1996 13;1282(1):131
3，Orlinska U， Newton RC. Modification of tumor necrosis factor_α lpha(TNF_α lpha)production by the Na+ _dependent HCO3_ contransport in lipopolysac_ charid eactivated human Monocytes. Immunopharma_ colgy ， 1995;30(1)41
4，范平生,柯永胜.试述微循环与肿瘤免疫反应的关系.微循环学杂志，1991；1(2)：33
2000-10-07收稿, 百拇医药
单位：范平生 王玉秀 李继德 白虎 冯克海 刘汝华 胡礼源(安徽省立医院分院,合肥230031)；汪世存 林新民(安徽省立医院)
关键词：碳酸氢钠阿霉素丝裂霉素氟脲嘧啶动脉灌注
中国临床药理学与治疗学000414
目的经动脉向实体恶性肿瘤组织灌注碳酸氢钠,观察对ADM、MMC、5_Fu介入治疗的增效作用。方法随机分组为单纯介入化疗组和经动脉灌注碳酸氢钠后再灌注化学药物两组。Seldinger技术穿刺经股动脉进入肿瘤动脉血管，对照组单纯灌注化疗药物；治疗组先灌注碳酸氢钠再分别灌注生理盐水30ml和化疗药物。结果加用碳酸氢钠组部分缓解率明显高于单纯化疗组。结论向恶性肿瘤组织灌注碳酸氢钠可提高ADM、MMC、5_Fu疗效。
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中图分类号R979,1
Investigation of increasing efficacy of aterial infusion of
NaHCO3 to solid malignant tumors in interventional chemotherapy
FAN Ping_Sheng WAN Yu_Xiu LI Ji_De BEI Hu FENG Ke_Hai
WANG Shi_Ceng LI Xin_Min LIU Ru_Hua HU Li_Yuan
(The People's Hospital of Anhui, Hefei 230031)
Aim To observe the effect of interventional therapy of 5_fluorouracil(5_Fu), mitomycin C (MMC) and adriamycin (ADM) on solid malignant turmors in association with aterial infusion of NaHCO3.Methods Patients were randomly divided into two groups.With Seldinger technique,through the femoral atery to tumor atery.The patients in the control group were infused by anticarcinoma agents simply ,and patients in the treatment group were initially infused by NaHCO3,and then by NS 30 ml and anticarcinoma agents seperately. Results Partial remission (PR) in the group treated with NaHCO3 and anticarcinoma agents was significantly higher than in the group treated simply with anticarcinoma agents.Conclusion Aterial infusion of NaHCO3 into malignant tumors can increase the efficacy of ADM,MMC and 5_Fu.
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Key words NaHCO3; adriamycin; mitomycin; 5_fluorouracil; aterial infusion
恶性实体肿瘤治疗效果与肿瘤细胞多药耐药性有关，现已认识到多药耐药基因调控的P_糖蛋白能够通过ATP将药物从细胞内泵出，而P_糖蛋白结构和功能与细胞内外H+有关。肿瘤细胞内外pH较正常细胞低，但细胞内pH高于细胞外[1]。现有的克服多药耐药性方法，见效甚微。本课题首次应用Seldinger技术经股动脉插管向实体肿瘤组织灌注NaHCO3，观察能否提高ADM、MMC、5_Fu的疗效，现报道如下。
1 资料与方法
11一般资料44例病人均经临床、血生化、影像或病理检查确诊。原发性肝癌26例、转移性肝癌8例、盆腔肿瘤10例(输尿管乳头状腺癌术后复发1例、恶性葡萄胎1例、子宫内膜癌1例，直肠癌未能手术1例，直肠癌手术后复发者6例)。男23例、女21例。确诊时间1月～2年。随机分组法分为单纯介入治疗组21例(42例次)，加用NaHCO3介入治疗组23例(51例次)。
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1.2方法对照组经股动脉插管分别注入ADM40～60mg、MMC10～16mg、5_Fu1.0～1.5g。原发性肝癌血供较好的患者按病灶直径每厘米给予40%碘化油1ml与上述ADM、MMC总量的1/3～1/4乳化栓塞。如栓塞术中症状明显者用0.05%利多卡因2～4ml灌注。治疗组按每立方厘米肿瘤大小5%NaHCO35～10ml缓慢灌注后再灌注生理盐
水30ml，化疗药物灌注与对照组相同。治疗组术后静脉滴注5%NaHCO3250ml，每日1次连用3d。专门医师用B超同一部位检查肿瘤组织大小。
1.3疗效判断根据每人次术前术后1monCT或B超检查结果判断疗效。原发性肝癌患者术后放射免疫法测定AFP。
2 结果
两组用药前均做CT或B超检查、原发肝癌放免测定AFP，介入治疗后1mon后复查CT或B超、AFP。根据肿块大小、AFP变化判断疗效。两组总有效率比较，加用5%NaHCO3组部分缓解率(74%)高于对照组(P<0.01)，见表1。经卡方检验两组肿块改变有显著意义(P<0.01)。原发性肝癌AFP降至正常者33%(4/12)、对照组AFP降至正常1%(1/14)；不同部位肿瘤肿块缩小情况，治疗组优于对照组，但每个部位肿瘤病例较少有待进一步研究，见表2。
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表1 两组肿块改变情况 组别
人次
增大>25%
缩小>50%或增大<25%
治疗组
51
1
38
12
对照组
42
26*
8*
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8*
两组比较*P<0.01 表2两组不同部位肿瘤变 诊断
n
肿块缩小>50%
肿块缩小<50%
AFP降至正常
对照组
治疗组
对照组
治疗组
对照组
治疗组
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26
1/14
7/12
2/14
5/12
1/14
4/12
转 移性肝癌
8
0/4
2/4
1/4
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4/4
盆腔肿癌
10
1/5
3/5
1/5
2/5
3 讨论
肿瘤化疗面临着恶性细胞多药耐药性的严重问题。肿瘤细胞过度表达了抵抗弱碱性化疗药物进入细胞内“能力”[1]。目前克服恶性肿瘤细胞多药抗药性的各种方法见效甚微。检索近5年国内外文献无经动脉向实体肿瘤组织灌注NaHCO3调节肿瘤组
织pH值，提高ADM、MMC、5_Fu疗效的报道。1999年1月美国亚利桑那州图森肿瘤研究中心Raghunand等首次发现在人类乳癌治疗中，加服NaHCO3大大增强了ADM的疗效[1]。1996年，Bischof等报告细胞内pH的调节机制影响到细胞的生长、分裂。在25℃时人类结肠癌细胞“休眠期”细胞内pH大于7.4，这一pH高于其它肠道细胞[2]。体外培养表明ADM对人类乳腺癌细胞的毒性，在pH7.4时比6.8强[1]。TNF能改善恶性肿瘤细胞耐药性，细胞培养表明TNF的产生依赖于单核细胞内pH及Na+依赖性的HCO3-调节[3]。我们经动脉向实体肿瘤组织灌注NaHCO3，治疗组疗效明显提高(P<0.01)，3个疗程后，其中原发性肝癌肝内病灶基本消失占33%(4/12)。盆腔肿瘤介入治疗3d内疼痛、小便失禁等症状改善占100%(5/5)，肿块完全消退1/5。经动脉向实体肿瘤组织灌注NaHCO3提高了ADM、MMC、5_Fu的疗效，但其机理较为复杂。这种方法除了增强化疗药物抗肿瘤作用外，还可能与调节实体肿瘤组织pH、克服肿瘤组织内低pH状态，有利于免疫因子在肿瘤组织内保持正常结构和功能，更有效地发挥自体免疫抗肿瘤作用有关[4]。(谢汪世存主任提供部份病例)
, http://www.100md.com
范平生，副主任医师，主要研究方向临床肿瘤治疗学。
参 考 文 献
1，Raghunand N， He X， Van Sluis R， et al. Enhance ment of chemotherapy by manipulation of tumour pH.Br J Cancer， 1999 ;80(7):1005
2，Bischof G， Cosentini E， Hamilton G， at al. Effects of extracellular pH on intracelludar pH_regulation and growth in a hunan colon carcinoma cell_line. Biochim Biophys Acta ， 1996 13;1282(1):131
3，Orlinska U， Newton RC. Modification of tumor necrosis factor_α lpha(TNF_α lpha)production by the Na+ _dependent HCO3_ contransport in lipopolysac_ charid eactivated human Monocytes. Immunopharma_ colgy ， 1995;30(1)41
4，范平生,柯永胜.试述微循环与肿瘤免疫反应的关系.微循环学杂志，1991；1(2)：33
2000-10-07收稿, 百拇医药