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编号:10255875
有机硒氰类化合物的合成及其对肿瘤的化学抑制作用
http://www.100md.com 2003年8月25日 《中国现代应用药学》 1999年第6期
     作者:刘超美 朱雨秋 吴秋业 赵京浦

    单位:上海 200433 第二军医大学药学院有机化学教研室

    关键词:苄基;化学抑制作用;硒氰化合物

    中国现代应用药学990612

    摘要 目的:有机硒氰化合物的合成和肿瘤抑制作用研究。方法:通过苄基卤代、硒氰酸钾的取代反应制备了15个苄基硒氰化合物,并对A-549人肺腺癌细胞和P388小鼠白血病肿瘤细胞生长进行了抑制试验。结果:15个苄基硒氰化合物的结构都经过了分析确证;目标化合物对A-549人肺腺癌细胞和P388小鼠白血病肿瘤细胞的生长都有抑制作用。结论:其中一些化合物活性较好值得进一步研究。

    The synthesis and chemopreventive effects of organoselenocyanate compounds
, 百拇医药
    Liu Chaomei(Liu CM),Zhu Yuqiu(Zhu YQ),Wu Qiuye(Wu QY),et al

    (Department of Organic Chemistry,College of Pharmacy,Second Military Medical University,Shanghai 200433)

    ABSTRACT OBJECTIVE:To study the synthesis and chemopreventive effect of some benzyl organoselenocyanate compounds.METHOD:The title compounds were synthesized by substitution of potassium selenocyanate and benzyl bromide.The chemopreventive activity was measured on A-549 human lung adenoma and P388 mouse lukemia cell line.RESULTS:Fifteen benzyl organoselenocyanate compounds were designed and synthesized.The chemical structures of all the compounds were determined by IR,1HNMR and elementary analysis.Preliminary pharmacological tests showed that all the title compounds had chemopreventive activity on two kinds of cancer cells to a certain extent.CONCLUSION:Some of the title compounds showed potent activity of chemopreventive effect and should be studied furtherly.
, 百拇医药
    KEY WORDS chemopreventive effect,organoselenocyanate,synthesis

    硒是一种人体必需的微量元素。流行病学研究表明许多癌症都与硒的摄入不足有关[1],硒在降低人类癌症,特别是胃肠道和呼吸系统癌症发病率方面可能有着重要作用[2,3]

    近年来,国内外都合成了许多有机硒化合物,并对它们的药理作用进行了较为深入的研究。其中苄基硒氰化合物毒性较小,药理研究最为深入,如苯甲硒氰(Benzyl Selenocyanate,BSC)和苯二甲硒氰[1,4-Phenylenebis(methylene)selenocyanate,p-XSC]。实验证明BSC和p-XSC在DMAB诱发乳腺癌的起始期对肿瘤的产生及DNA加合物的形成都具有明显的抑制作用[4]。Clemment等的试验进一步研究了p-XSC在起始前和起动后的抗癌作用及其剂量反应关系。在起始前给予15μg/g硒水平的p-XSC,可抑制80%的肿瘤发生;在起动后给予同水平的p-XSC,可抑制52%的肿瘤发生;在实验全程给予5μg/g硒水平的p-XSC,可预防50%的肿瘤发生[5]。这些苄基硒氰化合物是一类很好的低毒抗癌硒化合物,急性LD50比其它已证实有抗癌作用的硒化合物都高,化学预防指数要高出2~3倍,是一类很有前途的肿瘤抑制化合物。
, 百拇医药
    根据BSC与p-XSC的结构特征,基于以下两点:①硒氰基团是有机硒化合物的活性基团,苄基是基本结构;②变换苯环上的取代基以比较化学抑制作用的强弱。我们设计合成了一系列含有苄基的有机硒氰化合物,合成路线见附图。其结构经元素分析及波谱解析证实(表1)。目标化合物在浓度为10-4M时对A-549人肺腺癌和P388小鼠白血病肿瘤细胞的生长都具有较好的抑制作用(表2和3),作为食品添加剂其对肿瘤的预防和抑制作用正在测定之中。

    表1 目标化合物的结构、产率、熔点和结构分析数据1 Compd

    Structure

    Yield2/%

    MP/℃
, 百拇医药
    IR/cm-1

    1HNMR(δppm,CDCl3,TMS)

    MS(m/z)

    1

    p-Cl

    87.0

    70~73

    2150(CN),1595,1490,1426

    4.30(2H,s,-CH2-),7.30~7.45

    (4H,m,Ph-H)
, 百拇医药
    231(M+),125,99,89,63

    2

    o-Cl

    85.8

    35~37

    2145(CN),1620,1585,1470

    4.25(2H,s,-CH2-),7.27~7.46

    (4H,m,Ph-H)

    3

    m-Cl

    79.0
, 百拇医药
    69~72

    2147(CN),1620,1585,1460

    4.57(2H,s,-CH2-),7.50~7.70

    (4H,m,Ph-H)

    4

    2,4-Cl2

    74.9

    63~65

    2146(CN),1583,1469,1430

    4.50(2H,s,-CH2-),7.35~7.66
, 百拇医药
    (3H,m,Ph-H)

    5

    m-F

    81.7

    45~48

    2147(CN),1617,1590,1447

    4.40(2H,s,-CH2-),7.05~7.43

    (4H,m,Ph-H)

    6

    p-OCH3

    55.4
, 百拇医药
    50~52

    2145(CN),1634,1585,1490

    4.42(2H,s,-CH2-),7.26~7.34

    (4H,m,Ph-H)4.67

    (3H,s,-CH3)

    7

    p-COOH

    69.0

    169~171

    3410(OH),2145(CN),1640

, 百拇医药     (C=O),1622,1580

    4.59(2H,s,-CH2-),7.66(2H,d,Ph-H),8.14

    (2H,d,Ph-H)

    8

    o-COOH

    73.2

    173~176

    2160(CN),1740(C=O),1620,1585

    3.22(2H,s,-CH2-),7.42~8.45

    (4H,m,Ph-H)
, http://www.100md.com
    9

    m-COOH

    87.5

    125~127

    3410(OH),2145(CN),1690(C=O),1600,1580

    4.48(2H,s,-CH2-),7.40~8.14(4H,m,Ph-H)

    10

    p-CO2C2H5

    85.1

    94~97
, 百拇医药
    2146(CN),1690(C=O),1600,1500

    1.50(3H,t,-CH3),4.45(2H,q,-CH2-),4.60(2H,s,CH2-),7.68(2h,d,Ph-H),8.15(2H,d,Ph-H)

    11

    p-CH3

    74.0

    50~51

    2146(CN),1600,1500,1420

    2.42(3H,s,CH3),4.46(2H,s,-CH2-),7.20~7.45
, 百拇医药
    (4H,m,Ph-H)

    12

    p-NO2

    86.4

    120~122

    2143(CN),1590,1510,1339

    4.55(2H,s,-CH2-)7.56~7.89

    (4H,m,Ph-H)

    13

    p-C6H5

, 百拇医药     68.0

    164~166

    2147(CN),1566,1486,1426

    4.51(2H,s,-CH2-),7.50~7.85

    (9H,m,Ph-H)

    272(m+),167,152,115

    14

    H

    76.0

    71~73

    2147(CN),1492,1455,1425
, http://www.100md.com
    4.41(2H,s,-CH2-),7.30~7.56

    (5H,m,Ph-H)

    15

    p-CH2SeCN

    40.0

    147~148

    2146(CN),1620,1500,1420

    4.50(2H,s,-CH2-),7.48~7.59

    (4H,m,Ph-H)

    315(M+),210,104
, 百拇医药
    注:1C,H,N analyses were within ±0.5% of calculated values;2 Yield of last substitution reaction

    表2 目标化合物对A-549人肺腺癌细胞生长的抑制率%(浓度为10-4M) 化合物

    抑制率/%

    化合物

    抑制率/%

    化合物

    抑制率/%

    1

    95.6
, 百拇医药
    6

    94.7

    11

    97.4

    2

    94.7

    7

    82.6

    12

    99.1

    3

    96.5

    8

, http://www.100md.com     98.3

    13

    93.1

    4

    97.4

    9

    97.4

    14

    94.0

    5

    92.1

    10

    98.3

, 百拇医药     15

    92.5

    表3 目标化合物对P388小鼠白血病肿瘤细胞生长的抑制率%(浓度为10-4M) 化合物

    抑制率/%

    化合物

    抑制率/%

    化合物

    抑制率/%

    1

    80.5

    6

    92.3
, 百拇医药
    11

    80.0

    2

    91.2

    7

    48.8

    12

    88.6

    3

    80.5

    8

    46.3

    13

, http://www.100md.com     92.3

    4

    92.7

    9

    100.0

    14

    69.2

    5

    92.7

    10

    82.9

    15

    91.3

, 百拇医药     实验部分

    熔点用ZMD83-1型电热熔点测定仪测定,温度计未校正;红外光谱用PERKIN-ELMER 983型红外光谱仪测定;1H核磁共振谱用EM360核磁共振分光光度计测定,溶剂为CDCl3;质谱用HP5989A质谱仪测定。

    苄类化合物0.01mol溶于20ml丙酮,硒氰酸钾0.015mol溶于50ml丙酮,投于三颈瓶中,磁力搅拌过夜。蒸出丙酮,稍冷后,加入适量二氯甲烷,分别用20ml蒸馏水洗3次,用分液漏斗分液,取下层二氯甲烷层,加入无水MgSO4至溶液澄清,放置数小时,过滤,滤液蒸出二氯甲烷,固体用甲醇重结晶,称重,测熔点。

    致谢:目标化合物的抗肿瘤活性由中科院上海药物所国家新药筛选中心测定,在此表示衷心地感谢。

    参考文献
, 百拇医药
    1 Clark,LC,Alberts DS.Selenium and cancer:Risk or protection? J Natl Cancer Inst,1995,87∶473.

    2 Blot WJ,Li YY,Taylor PR,et al.Nutrition intervention trials in linxian,China:Supplementation with specific vitamin/mineral combinations,cancer incidence,and disease-specific mortality in the general population.J Natl Cancer Inst,1993,85∶1483.

    3 徐兵河,孙燕.微量元素硒的防癌抗癌作用.中国新药杂志,1998,7(3)∶176.

    4 Thompson H J,Wilson A,Lu J,et al.Comparison of the effects of an organic and inorganic form of selenium on a mammary carcinoma cell line.Carcinogenesis,1994,15(2)∶183.

    5 Ip C,El-Bayoumy K,Upadhyaya P,et al.Comparative effect of inorganic and organic selenocyanate derivatives in mammary cancer chemoprevention.Carcinogenesis,1994,15(2)∶187.

    收稿日期:1998-10-30, 百拇医药