血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
作者：李积东 周军兰 车胜荣
单位：青海医学院药理教研室 西宁 810001
关键词：血管紧张素转化酶抑制剂；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；洛沙坦
血管紧张素 提要 阐述了血管紧张素转化酶抑制剂的作用机理和血管紧张Ⅱ受体的类型及分布，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦等的作用特点及发展前景。
自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(ACEI)卡托普利(captopril)研制成功，并用于临床以来，又有近20个品种相继投放医药市场。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，为该系统的一类新药，通过拮抗AngⅡ受体，而治疗高血压病，与ACE I相比具有许多独到之处。
1 ACE的药理及作用机理[1]
, http://www.100md.com ACE I通过与ACE结合，降低ACE的活性，减少AngⅡ的形成，使血管、心脏、肾等组织细胞膜上的AngⅡ受体兴奋性降低；降低Ca的可用性，使去甲肾上腺素能神经末梢NA释放减少；减少醛固酮的释放，使钠水潴留减弱。由于ACE活性被抑制，缓激肽水解速度减慢、PGE和PGI2合成量增多，维持血管内皮松弛因子正常释放，血管扩张，血压下降，外周血管阻力降低，后负荷降低，心功能获得改善(图1)。
图1 ACEⅠ、AngⅡ和AngⅡ受体拮抗剂示意图
(一) 应用ACEⅠ或AngⅡ受体阻滞剂后使原有效应被抑制
2 Ang Ⅱ受体的分类及其分布
, 百拇医药
Ang Ⅱ引起的血管收缩，血压升高及并发症等，均通过 Ang Ⅱ激活Ang Ⅱ受体介导。但Ang Ⅱ受体拮抗剂可成为在循环中和局部拮抗Ang Ⅱ的生理活性物，为高血压等疾病的治疗拓宽了选药新思路。
根据美国心脏学会高血压委员会提出的Ang Ⅱ受体的分类和命名原则，将Ang Ⅱ的受体命名为AT。Ang Ⅱ受体，拮抗剂洛沙坦(losartan)及其同类物，只能部分而不能全部拮抗Ang Ⅱ与受体结合，但确能完全拮抗Ang Ⅱ的血管收缩效应。另一种Ang Ⅱ受体拮抗剂为PD 123177及其同类物，能拮抗洛沙坦不能拮抗的Ang Ⅱ受体，而不影响心血管系统的血管收缩反应。所以认为Ang Ⅱ受体存在两种亚型，并确定能被洛沙坦拮抗的Ang Ⅱ受体命名为AT1受体。为区别Ang Ⅱ受体的类型，将AT受体用1、2、3表示，亚型用A、B、C表示[2]。如AT1受体已克隆，即可分为AT1A和AT1B两个亚型；能被PD123177及同类物拮抗的Ang Ⅱ受体称为AT2受体，该受体激动或拮抗时与心血管系统无明显相关性，在脑中分布的浓度较高，其功能有待今后阐明，其亚型可分为AT2A、AT2B。
, 百拇医药
AT1受体在体内主要分布在血管、心脏、肝、肾、脑和肾上腺等组织，由359个氨基酸组成，分子量为4 1000，属G蛋白偶联受体超家族。AT1A和AT1B两者分子同样达96%，均由359个氨基酸组成。AT2受体属非G蛋白偶联受体，由363个氨基酸组成。
3 AT1受体拮抗剂
自从发现Ang Ⅱ的生理效应是通过AT1受体介导以来，药学工作者就致力于AT1受体拮抗剂的合成。现已有洛沙坦(losartan)，依普沙坦(eprosartan)和他索沙坦(tasosartan)等一类新型口服有效，又无刺激和激动活性的非肽类降压药。第一代Ang Ⅱ受体拮抗剂肌丙抗增压素(沙拉新，saralsin)，因口服生物利用度低[3]，对AT1的选择性差，不能完全阻滞Ang Ⅱ的血管收缩作用和醛固酮的释放作用，故未能推广应用。1988年Wong发现联苯四唑化合物类药物，能特异性地阻滞AT1受体，是AT1受体非肽类阻滞剂。并合成了一系列该类化合物。
, 百拇医药
3.1 洛沙坦(losartan, LOS)
该药为联苯四唑类化合物的衍生物、属非肽类第一个口服有效的Ang Ⅱ受体——AT1拮抗剂，其钾盐(losartan potassium)已被美国FDA批准用于治疗高血压，属S类新药，于1995年4月在美国上市。形成了新一代降压药物的代表[4]。可单独选用，也可与氢氯噻嗪类利尿药配伍应用，降压效果增强。
洛沙坦的化学结构及代谢活性产物如下。
3.1.1 药理与作用机理 LOS能选择性地全面拮抗AT1受体。因其对AT1的选择性高，亲和力强，所以与AT1结合力强，结合时间长。Ang Ⅱ是一种血管收缩剂和醛固酮分泌刺激剂，高血压由其通过激动AT1介导。LOS不同于ACE抑制剂，因ACEI只能阻止ACE的活性，减少Ang Ⅱ的生成，而不能完全拮抗(阻止)Ang Ⅱ的生成，因Ang Ⅱ除由
的来源外，还有不受ACE转化的来源途径。如可经脯氨酰肽酶和胃促胰酶等旁路产生，有人称“糜酶通络”。ACEI对这条途径来源的Ang Ⅱ无作用。但LOS可拮抗AT1受体，不管Ang Ⅱ来源于何种途径，均能有效地阻滞Ang Ⅱ的作用。这是LOS治疗高血压病的主要作用机理，而对正常血压一般剂量无影响。降压时不改变肾小球滤过(GFR)，而能增加肾脏血流量和尿钠的排泄。
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LOS对分布于血管、心肌、肝、肾和肾上腺等组织器官细胞膜上的AT1受体有高度亲和力，能完全拮抗Ang Ⅱ与AT1结合；特异性高，治疗剂量只阻断Ang Ⅱ与AT1相结合，对其它受体无影响；不同于沙拉新，无内在激动受体的作用；也不同于ACE I，能完全阻断AT1的作用，并能降低高血压患者血清尿酸水平[5]，停药后血压无反跳现象，用药期间也不引起咳嗽。
3.1.2 药动学 LOS口服可从胃肠道快速吸收，1 h内血药浓度可达峰值，因存在首过效应，生物利用度较低，约33～37%。主要在肝脏代谢，其代谢产物(EXP3174)对AT1更具活性，选择性和亲和力比LOS更高且强，与AT结合的时间更长[6]。EXP3174血浆峰值出现比LOS晚，约3～4 h，LOS的半衰期为1.5～2.5 h，而EXP3174的半衰期为6～9 h。蛋白结合率分别为98%和99%，主要随胆汁经小肠排泄，少部分随尿液排泄。
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3.1.3 临床应用及用法 LOS主要用于治疗原发性高血压。正常剂量50 mg/次，1次/d。可单独应用，也可与氢氯噻嗪12.5～25 mg/次同用[7]。肝功能不全者应从低剂量开始，25 mg/次，1次/d加氢氯噻嗪利尿药12.5 mg/d，一般疗程为8～12周，使收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均下降，有研究证明每天服药一次，50 mg、100 mg、150 mg降压效果相似[8]。
3.1.4 副作用 LOS耐受性好，副反应发生率低[9]，常有首剂效应，出现低血压、头晕、头痛、失眠，疲乏，少数患者用药后出现一过性的SGPT和血钾升高。用药期间很少引起咳嗽[10]，停药后血压无反跳现象。
3.1.5 用药期间的组织保护作用[11] LOS及AT1受体拮抗剂能抑制局部Ang Ⅱ致肾小球硬化作用，而使节段肾硬化症逆转；阻止免疫抑制剂环胞菌素A(cyclosporine A)所致肾毒性，减少肾间质纤维化的形成。LOS通过阻滞AT1作用，可降低肾脏蛋白尿的产生，推迟肾功能病变的出现，保护肾小球滤过率(GFR)，增加肾血流量，使尿量增多，改善肾脏血流动力学效应。
, 百拇医药
AT1受体在中枢分布的密度较高，在Ang Ⅱ的激动下可增加脑血管的收缩作用，高血压患者易引起卒中。应用LOS通过拮抗AT1受体，可使高血压患者卒中发生率明显降低，说明其用后对脑血管具有保护作用。Ang Ⅱ激活AT受体，引起血管收缩，增加外周血管阻力和心肌收缩力，促进醛固酮释放，产生钠水潴留，升高血压并引起心肌和血管壁增厚，LOS能阻止和逆转这种状况，故对心血管系统有保护作用[12]。
3.2 依普沙坦(eprosartan，EPR) 该药于1998年在德国被批准上市，是第二个上市的AT1受体拮抗剂。其药理及作用机理与洛沙坦相同。属AT1受体拮抗剂，但副作用比洛沙坦轻。用药期间患者无咳嗽出现，这点也不同于ACE I。
EPR用于治疗原发性高血压，每日给药2次，200～400 mg/次或一次给药400～800 mg/d疗效相同。服药后SBP和DBP均明显降低，而SBP下降幅度大于DBP。该类药物目前正在进行临床Ⅱ、Ⅲ期试验的还有伊贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、万沙坦(valsartan)等。
, http://www.100md.com
参考文献
1 陈修主编.心血管药理学.北京：人民卫生出版社，1989.237
2 Trimmermanns PBMWM, Wong PC, Chin AT, et al. Angiotension Ⅱ receptors and angiotension receptor antagonists.Pharmacol Rev, 1993, 35∶205
3 Delzcretaz E, Nussberger J, Biollaz, et al. Chara-cterisation of the angiotension Ⅱ receptor antagonist TCV-116 in healthy voluteers. Hypertension, 1995, 25∶14
4 张军，杨俊义编译.洛沙坦治疗高血压的第一个血管紧张素拮抗剂.国外医学(合成药，生化药制剂药分册)，1997，(1)∶18
, http://www.100md.com
5 Burnier M, Waeber B, Brunner HR. Clinical pharma-cology of the angiotension Ⅱ receptor antagonists losartan potassium in healthy subjects. J Hypertens, 1995, 139(Suppl)∶523
6 Munafo A, Christeny, Nussberger J, et al. Drug concentration response relationship in normal volunteers after oral administration of losartan angiotension Ⅱ receptor antagonist. Clin pharmacol Ther, 1992, 51∶513
7 Weber MA, Byny RI, Pratt JH, et al. Blood prssure effects of the angiotension Ⅱ receptor blocker, losartan. Arch Inter Med, 1995, 155∶405
, 百拇医药
8 Messeri FH, Weber MA, Burnner HR. Angiotension Ⅱ receptor inhibition: A new therapeutic principle. Arch Inter Med, 1996, 156(9)∶1957
9 Allan I, Mary C, Charl S, et al. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotension Ⅱ receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide atenolol, feloipine ER and angiotension-converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J cardiol, 1995, 75∶793
, 百拇医药 10 Chan JCN, Critchley JAJH, Lapper JT, et al. Randomized, double-blind, parallel study of the antihypertensive efficacy potassium compared with felodiping ER in eldly patients with mild to moderate hypertension. J Hyperten, 1995, 9∶765
11 陈绍行，郭冀珍.洛沙坦的降压和靶器官的保护作用.中国新药杂志，1997，1∶20
12 Saski M, Fujimura A, Harada K, et al. Clinical pharmacology of multiple-Dose losartan with Essential Hypertension. J Clin pharmacol, 1996, 36∶403, 百拇医药
单位：青海医学院药理教研室 西宁 810001
关键词：血管紧张素转化酶抑制剂；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；洛沙坦
血管紧张素 提要 阐述了血管紧张素转化酶抑制剂的作用机理和血管紧张Ⅱ受体的类型及分布，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦等的作用特点及发展前景。
自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(ACEI)卡托普利(captopril)研制成功，并用于临床以来，又有近20个品种相继投放医药市场。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，为该系统的一类新药，通过拮抗AngⅡ受体，而治疗高血压病，与ACE I相比具有许多独到之处。
1 ACE的药理及作用机理[1]
, http://www.100md.com ACE I通过与ACE结合，降低ACE的活性，减少AngⅡ的形成，使血管、心脏、肾等组织细胞膜上的AngⅡ受体兴奋性降低；降低Ca的可用性，使去甲肾上腺素能神经末梢NA释放减少；减少醛固酮的释放，使钠水潴留减弱。由于ACE活性被抑制，缓激肽水解速度减慢、PGE和PGI2合成量增多，维持血管内皮松弛因子正常释放，血管扩张，血压下降，外周血管阻力降低，后负荷降低，心功能获得改善(图1)。
图1 ACEⅠ、AngⅡ和AngⅡ受体拮抗剂示意图
(一) 应用ACEⅠ或AngⅡ受体阻滞剂后使原有效应被抑制
2 Ang Ⅱ受体的分类及其分布
, 百拇医药
Ang Ⅱ引起的血管收缩，血压升高及并发症等，均通过 Ang Ⅱ激活Ang Ⅱ受体介导。但Ang Ⅱ受体拮抗剂可成为在循环中和局部拮抗Ang Ⅱ的生理活性物，为高血压等疾病的治疗拓宽了选药新思路。
根据美国心脏学会高血压委员会提出的Ang Ⅱ受体的分类和命名原则，将Ang Ⅱ的受体命名为AT。Ang Ⅱ受体，拮抗剂洛沙坦(losartan)及其同类物，只能部分而不能全部拮抗Ang Ⅱ与受体结合，但确能完全拮抗Ang Ⅱ的血管收缩效应。另一种Ang Ⅱ受体拮抗剂为PD 123177及其同类物，能拮抗洛沙坦不能拮抗的Ang Ⅱ受体，而不影响心血管系统的血管收缩反应。所以认为Ang Ⅱ受体存在两种亚型，并确定能被洛沙坦拮抗的Ang Ⅱ受体命名为AT1受体。为区别Ang Ⅱ受体的类型，将AT受体用1、2、3表示，亚型用A、B、C表示[2]。如AT1受体已克隆，即可分为AT1A和AT1B两个亚型；能被PD123177及同类物拮抗的Ang Ⅱ受体称为AT2受体，该受体激动或拮抗时与心血管系统无明显相关性，在脑中分布的浓度较高，其功能有待今后阐明，其亚型可分为AT2A、AT2B。
, 百拇医药
AT1受体在体内主要分布在血管、心脏、肝、肾、脑和肾上腺等组织，由359个氨基酸组成，分子量为4 1000，属G蛋白偶联受体超家族。AT1A和AT1B两者分子同样达96%，均由359个氨基酸组成。AT2受体属非G蛋白偶联受体，由363个氨基酸组成。
3 AT1受体拮抗剂
自从发现Ang Ⅱ的生理效应是通过AT1受体介导以来，药学工作者就致力于AT1受体拮抗剂的合成。现已有洛沙坦(losartan)，依普沙坦(eprosartan)和他索沙坦(tasosartan)等一类新型口服有效，又无刺激和激动活性的非肽类降压药。第一代Ang Ⅱ受体拮抗剂肌丙抗增压素(沙拉新，saralsin)，因口服生物利用度低[3]，对AT1的选择性差，不能完全阻滞Ang Ⅱ的血管收缩作用和醛固酮的释放作用，故未能推广应用。1988年Wong发现联苯四唑化合物类药物，能特异性地阻滞AT1受体，是AT1受体非肽类阻滞剂。并合成了一系列该类化合物。
, 百拇医药
3.1 洛沙坦(losartan, LOS)
该药为联苯四唑类化合物的衍生物、属非肽类第一个口服有效的Ang Ⅱ受体——AT1拮抗剂，其钾盐(losartan potassium)已被美国FDA批准用于治疗高血压，属S类新药，于1995年4月在美国上市。形成了新一代降压药物的代表[4]。可单独选用，也可与氢氯噻嗪类利尿药配伍应用，降压效果增强。
洛沙坦的化学结构及代谢活性产物如下。
3.1.1 药理与作用机理 LOS能选择性地全面拮抗AT1受体。因其对AT1的选择性高，亲和力强，所以与AT1结合力强，结合时间长。Ang Ⅱ是一种血管收缩剂和醛固酮分泌刺激剂，高血压由其通过激动AT1介导。LOS不同于ACE抑制剂，因ACEI只能阻止ACE的活性，减少Ang Ⅱ的生成，而不能完全拮抗(阻止)Ang Ⅱ的生成，因Ang Ⅱ除由
的来源外，还有不受ACE转化的来源途径。如可经脯氨酰肽酶和胃促胰酶等旁路产生，有人称“糜酶通络”。ACEI对这条途径来源的Ang Ⅱ无作用。但LOS可拮抗AT1受体，不管Ang Ⅱ来源于何种途径，均能有效地阻滞Ang Ⅱ的作用。这是LOS治疗高血压病的主要作用机理，而对正常血压一般剂量无影响。降压时不改变肾小球滤过(GFR)，而能增加肾脏血流量和尿钠的排泄。, http://www.100md.com
LOS对分布于血管、心肌、肝、肾和肾上腺等组织器官细胞膜上的AT1受体有高度亲和力，能完全拮抗Ang Ⅱ与AT1结合；特异性高，治疗剂量只阻断Ang Ⅱ与AT1相结合，对其它受体无影响；不同于沙拉新，无内在激动受体的作用；也不同于ACE I，能完全阻断AT1的作用，并能降低高血压患者血清尿酸水平[5]，停药后血压无反跳现象，用药期间也不引起咳嗽。
3.1.2 药动学 LOS口服可从胃肠道快速吸收，1 h内血药浓度可达峰值，因存在首过效应，生物利用度较低，约33～37%。主要在肝脏代谢，其代谢产物(EXP3174)对AT1更具活性，选择性和亲和力比LOS更高且强，与AT结合的时间更长[6]。EXP3174血浆峰值出现比LOS晚，约3～4 h，LOS的半衰期为1.5～2.5 h，而EXP3174的半衰期为6～9 h。蛋白结合率分别为98%和99%，主要随胆汁经小肠排泄，少部分随尿液排泄。
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3.1.3 临床应用及用法 LOS主要用于治疗原发性高血压。正常剂量50 mg/次，1次/d。可单独应用，也可与氢氯噻嗪12.5～25 mg/次同用[7]。肝功能不全者应从低剂量开始，25 mg/次，1次/d加氢氯噻嗪利尿药12.5 mg/d，一般疗程为8～12周，使收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均下降，有研究证明每天服药一次，50 mg、100 mg、150 mg降压效果相似[8]。
3.1.4 副作用 LOS耐受性好，副反应发生率低[9]，常有首剂效应，出现低血压、头晕、头痛、失眠，疲乏，少数患者用药后出现一过性的SGPT和血钾升高。用药期间很少引起咳嗽[10]，停药后血压无反跳现象。
3.1.5 用药期间的组织保护作用[11] LOS及AT1受体拮抗剂能抑制局部Ang Ⅱ致肾小球硬化作用，而使节段肾硬化症逆转；阻止免疫抑制剂环胞菌素A(cyclosporine A)所致肾毒性，减少肾间质纤维化的形成。LOS通过阻滞AT1作用，可降低肾脏蛋白尿的产生，推迟肾功能病变的出现，保护肾小球滤过率(GFR)，增加肾血流量，使尿量增多，改善肾脏血流动力学效应。
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AT1受体在中枢分布的密度较高，在Ang Ⅱ的激动下可增加脑血管的收缩作用，高血压患者易引起卒中。应用LOS通过拮抗AT1受体，可使高血压患者卒中发生率明显降低，说明其用后对脑血管具有保护作用。Ang Ⅱ激活AT受体，引起血管收缩，增加外周血管阻力和心肌收缩力，促进醛固酮释放，产生钠水潴留，升高血压并引起心肌和血管壁增厚，LOS能阻止和逆转这种状况，故对心血管系统有保护作用[12]。
3.2 依普沙坦(eprosartan，EPR) 该药于1998年在德国被批准上市，是第二个上市的AT1受体拮抗剂。其药理及作用机理与洛沙坦相同。属AT1受体拮抗剂，但副作用比洛沙坦轻。用药期间患者无咳嗽出现，这点也不同于ACE I。
EPR用于治疗原发性高血压，每日给药2次，200～400 mg/次或一次给药400～800 mg/d疗效相同。服药后SBP和DBP均明显降低，而SBP下降幅度大于DBP。该类药物目前正在进行临床Ⅱ、Ⅲ期试验的还有伊贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、万沙坦(valsartan)等。
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参考文献
1 陈修主编.心血管药理学.北京：人民卫生出版社，1989.237
2 Trimmermanns PBMWM, Wong PC, Chin AT, et al. Angiotension Ⅱ receptors and angiotension receptor antagonists.Pharmacol Rev, 1993, 35∶205
3 Delzcretaz E, Nussberger J, Biollaz, et al. Chara-cterisation of the angiotension Ⅱ receptor antagonist TCV-116 in healthy voluteers. Hypertension, 1995, 25∶14
4 张军，杨俊义编译.洛沙坦治疗高血压的第一个血管紧张素拮抗剂.国外医学(合成药，生化药制剂药分册)，1997，(1)∶18
, http://www.100md.com
5 Burnier M, Waeber B, Brunner HR. Clinical pharma-cology of the angiotension Ⅱ receptor antagonists losartan potassium in healthy subjects. J Hypertens, 1995, 139(Suppl)∶523
6 Munafo A, Christeny, Nussberger J, et al. Drug concentration response relationship in normal volunteers after oral administration of losartan angiotension Ⅱ receptor antagonist. Clin pharmacol Ther, 1992, 51∶513
7 Weber MA, Byny RI, Pratt JH, et al. Blood prssure effects of the angiotension Ⅱ receptor blocker, losartan. Arch Inter Med, 1995, 155∶405
, 百拇医药
8 Messeri FH, Weber MA, Burnner HR. Angiotension Ⅱ receptor inhibition: A new therapeutic principle. Arch Inter Med, 1996, 156(9)∶1957
9 Allan I, Mary C, Charl S, et al. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotension Ⅱ receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide atenolol, feloipine ER and angiotension-converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J cardiol, 1995, 75∶793
, 百拇医药 10 Chan JCN, Critchley JAJH, Lapper JT, et al. Randomized, double-blind, parallel study of the antihypertensive efficacy potassium compared with felodiping ER in eldly patients with mild to moderate hypertension. J Hyperten, 1995, 9∶765
11 陈绍行，郭冀珍.洛沙坦的降压和靶器官的保护作用.中国新药杂志，1997，1∶20
12 Saski M, Fujimura A, Harada K, et al. Clinical pharmacology of multiple-Dose losartan with Essential Hypertension. J Clin pharmacol, 1996, 36∶403, 百拇医药