三种不同基质的苯巴比妥栓在家兔体内的药物动力学研究
作者：马慧平 何晓英 葛 欣 李茂星 任 俊 蒋 淼 谢景文
单位：兰州军区总院药材科 兰州730050
关键词：苯巴比妥；栓剂；药物动力学；生物利用度
华西药学杂志990517 提要 研制了三种不同基质的苯巴比妥(phenobarbital,PBT)栓剂，并对其在家兔体内的药物动力学与市售片剂进行了比较。结果表明，三种栓剂的释药性具有显著性差异，以水溶性基质脂肪酸聚氧乙烯醚(S-40型)制成的栓剂最好，其Cmax、AUC值等均明显高于片剂和其它两种栓剂(P<0.001)。
STUDIES ON PHARMACOKINETICS OF THREE
PHENOBARBITAL SUPPOSITORIES
, 百拇医药
Ma Huiping He Xiaoying Ge Xin Li Maoxing Ren Jun Jiang Miao Xie Jingwen
(Department of Pharmacy,Lanzhou General Hospital,PLA Nanzhou 730050)
ABSTRACT Three phenobarbital suppositories were prepared and their pharmacokinetics were compared with that of phenobarbital tablet in rabbit. The results showed that the drug release in three suppositories was very different. Amomg them one suppository which was made with water soluble excipient, stearate polyoxylethylene ether(type s-40),was best,its Cmax and AUC were markedly higher than other two suppositories and control tablet (P<0.001).
, 百拇医药
Key Words Phenobarbital Suppository Bioavailability Pharmacokinetics
苯巴比妥(phenobarbital,PBT)是一有效、低毒、价廉的抗癫痫药[1]，在小儿癫痫大发作时的首选药。常用的苯巴比妥片剂及其钠盐注射液对在家庭中发生的或静脉穿刺困难的惊厥发作患者使用不便，而直肠给药对控制惊厥发作的重要性已受到关注[2]。为了方便小儿用药，提高药物的生物利用度，更好地发挥疗效，特研制了三种不同基质的苯巴比妥栓，并对其在家兔体内的药物动力学与市售片剂进行了比较。
1 实验部分
1.1 材料和仪器
苯巴比妥粉(南通制药厂，批号840827)；苯巴比妥片(30 mg/片，广东石岐制药厂，批号950408)；苯巴比妥试剂盒(美国雅培公司，批号15939Q100)；36#半合成脂肪酸酯(湖南益阳油脂化工厂)；脂肪酸聚氧乙烯醚S-40型(南京金陵石化公司钟山化工研究所，水溶性栓剂基质)；聚乙二醇-4000(上海奉贤光明化工厂，批号870912)。荧光偏振免疫分析仪TDX(美国雅培公司)；微型计算机(AST486/100)；TDX高速离心机。
, http://www.100md.com
1.2 方法与结果
1.2.1 栓剂的制备 1号栓由苯巴比妥1.5 g，36#半合成脂肪酸酯48.5 g组成；2号栓由苯巴比妥1.5 g，脂肪酸聚氧乙烯醚(S-40型)48.5 g组成；3号栓由苯巴比妥1.5 g，PEG-4000 40 g，甘油8.5 g组成。
分别取各药处方量，采用热熔法制备三种栓剂各50枚，每枚栓重1.0 g(苯巴比妥含量为30 mg/枚)。
1.2.2 药动学实验 取健康家兔24只，♀各半，体重(2.5±0.5) kg，分为1号栓、2号栓、3号栓和片剂组进行实验，每组6只。禁食24 h，于给药后0.25、0.5、1、2、3、6、10、24、36、48、72 h耳静脉取血，分离血清(3000 r/min，5 min)，采用美国雅培公司快速血浓测定仪测定血清中药物浓度。
家兔给药后不同时间的血药浓度值见表1，平均血药浓度-时间曲线见图1。
, 百拇医药
表1 单剂量给予苯巴比妥(30 mg)后的血药浓度(μg/ml)(n=6,x±s)
Table 1 Phenobarbital concentration of different times after a single dose (30 mg) in rabbits serum PBT
0.25 h
0.5 h
1.0 h
2.0 h
3.0 h
6.0 h
10.0 h
, 百拇医药
24.0 h
36.0 h
48.0 h
72.0 h
Tablet
2.75±0.35
3.87±0.31
5.47±0.17
6.83±0.14
7.57±0.27
5.41±0.21
3.55±0.19
, http://www.100md.com
2.04±0.17
1.50±0.18
1.12±0.26
0.63±0.08
Suppository 1
1.30±0.45
2.54±0.35
4.34±0.72
6.25±0.33
7.20±0.62
6.80±0.44
6.00±0.21
, http://www.100md.com
4.20±0.74
3.30±0.50
2.60±0.41
1.56±0.21
Suppository 2
2.76±0.55
5.39±0.45
8.68±0.87
11.04±0.32
10.88±0.87
9.70±0.45
, http://www.100md.com 8.57±0.39
7.51±0.77
6.50±0.70
5.81±0.40
4.50±0.40
Suppository 3
0.85±0.19
1.07±0.54
1.40±0.48
2.36±0.64
3.49±0.34
5.32±0.63
, 百拇医药
6.11±0.54
4.84±0.72
3.30±0.60
2.30±0.29
1.15±0.22
图1 单剂量给予苯巴比妥(30 mg)后的平均药-时曲线
Fig 1 Phenobarbital concentration-time curve after a single dose (30 mg) in rabbits serum
1.2.2 药动学参数 数据处理采用南京军区总医院的PKPB-N1程序包，按二室血管外给药模型在微机上拟合，拟合值与实测值的相关系数在0.9957～0.9995之间。血药浓度-时间曲线下面积用梯形法估算。各剂型的药动学参数和统计学处理见表2。
, 百拇医药
表2 单剂量给予苯巴比妥(30 mg)后的药物动力学参数
Table 2 Pharmacokinetic parameters of phenobarbital after a single dose (30 mg) in rabbits (n=6,x±s) parameters
Tablet
Suppository 1
Suppository 2
Suppository 3
T1/2ka(h)
1.173±0.357
, 百拇医药 1.036±0.213
0.684±0.218
4.434±0.636
T1/2α(h)
2.229±0.557
2.751±0.432
1.828±0.368
9.473±0.723
T1/2β(h)
28.787±3.895
33.617±4.338
, 百拇医药
67.640±7.723
26.665±3.676
K21(h-1)
0.099±0.036
0.182±0.052
0.245±0.067
0.054±0.021
K12(h-1)
0.160±0.061
0.062±0.017
, 百拇医药
0.129±0.073
0.010±0.002
K10(h-1)
0.075±0.023
0.028±0.006
0.016±0.003
0.035±0.011
Tmax(h)
2.744±0.132
3.800±0.389
2.416±0.113
, http://www.100md.com
10.643±1.801
Cmax(μ/mg)
7.284±0.767
7.219±0.833
11.053±1.312
6.178±0.617
CL/F[L/(kg.h)]
0.158±0.063
0.088±0.018
0.062±0.009
0.104±0.037
, 百拇医药
Vc/F(L/kg)
2.297±0.565
3.148±0.787
2.045±0.552
2.9691±0.829
AUC[(μg.h)/ml]
189.85±30.16
340.16±46.67
924.00±110.24
287.50±50.44
F(相对)(%)
, 百拇医药
100.00
179.09
486.70
66.03
1.2.3 AUC值比较 2号栓明显高于1号栓、3号栓和片剂(P<0.001)，1号栓明显高于片剂和3号栓(P<0.001)，3号栓明显高于片剂(P<0.05)。
1.2.4 消除半衰期比较 2号栓明显长于1号栓、2号栓和片剂(P<0.01)，1号栓明显长于片剂和3号栓(P<0.05)，3号栓与片剂无显著性差异(P>0.05)。
1.2.5 达峰时间比较 2号栓明显短于1号栓、3号栓和片剂(P<0.01)，1号栓与3号栓和片剂有显著性差异(P<0.001)，3号栓明显长于片剂(P<0.001)。
, 百拇医药
1.2.6 达峰浓度比较 2号栓明显大于1号栓、3号栓与片剂(P<0.001)，1号栓与片剂无显著性差异(P>0.05)，与3号栓有显著性差异(P<0.05)，3号栓明显大于片剂(P<0.05)。
以片剂的生物利用度为100%计算，三种栓剂的相对生物利用度分别为179.09%、486.70%和66.03%。
2 讨论
2.1 实验表明，2号栓的释药性能明显优于市售片剂和其它两种栓剂，表现在达峰时间缩短，峰血浓度升高和AUC值增大，相对于片剂的生物利用度为486.70%。另外，2号栓在体内的消除速度较慢，给药后血药浓度较为平缓，持续作用时间较长，说明2号栓除具有见效快和生物利用度高的优点外，还具有奏效时间长的特点，是一种较理想的制剂。
2.2 三种栓剂的释药性能具有显著性差异，说明栓剂基质不同时对苯巴比妥的吸收速度和吸收程度影响很大，其顺序为：脂肪酸聚氧乙烯醚S-40型(水溶性)>36#半合成脂肪酸脂(脂溶性)>聚乙二醇-4000(水溶性)。聚乙二醇-4000的释药性能差，可能是由于其在腔道中的溶解或溶化较其它两种基质慢所致[3]。
2.3 直肠给药具有特殊的实用价值，在口服药物困难时，它是一种方便而重要的给药方式，可收到比口服用药更好的效果。苯巴比妥栓剂作为一种新的剂型，有着其它剂型不可比拟的优势，具有良好的应用前景。
参考文献
1 陈新谦主编.新编药物学.第13版.北京：人民卫生出版社，1992.194
2 蒋莉，蔡方成.抗惊厥药直肠给药的临床应用.国外医学儿科分册，1995，22(2)∶70
3 罗明生主编.药剂辅料大全.成都：四川科学技术出版社，1993.108, 百拇医药
单位：兰州军区总院药材科 兰州730050
关键词：苯巴比妥；栓剂；药物动力学；生物利用度
华西药学杂志990517 提要 研制了三种不同基质的苯巴比妥(phenobarbital,PBT)栓剂，并对其在家兔体内的药物动力学与市售片剂进行了比较。结果表明，三种栓剂的释药性具有显著性差异，以水溶性基质脂肪酸聚氧乙烯醚(S-40型)制成的栓剂最好，其Cmax、AUC值等均明显高于片剂和其它两种栓剂(P<0.001)。
STUDIES ON PHARMACOKINETICS OF THREE
PHENOBARBITAL SUPPOSITORIES
, 百拇医药
Ma Huiping He Xiaoying Ge Xin Li Maoxing Ren Jun Jiang Miao Xie Jingwen
(Department of Pharmacy,Lanzhou General Hospital,PLA Nanzhou 730050)
ABSTRACT Three phenobarbital suppositories were prepared and their pharmacokinetics were compared with that of phenobarbital tablet in rabbit. The results showed that the drug release in three suppositories was very different. Amomg them one suppository which was made with water soluble excipient, stearate polyoxylethylene ether(type s-40),was best,its Cmax and AUC were markedly higher than other two suppositories and control tablet (P<0.001).
, 百拇医药
Key Words Phenobarbital Suppository Bioavailability Pharmacokinetics
苯巴比妥(phenobarbital,PBT)是一有效、低毒、价廉的抗癫痫药[1]，在小儿癫痫大发作时的首选药。常用的苯巴比妥片剂及其钠盐注射液对在家庭中发生的或静脉穿刺困难的惊厥发作患者使用不便，而直肠给药对控制惊厥发作的重要性已受到关注[2]。为了方便小儿用药，提高药物的生物利用度，更好地发挥疗效，特研制了三种不同基质的苯巴比妥栓，并对其在家兔体内的药物动力学与市售片剂进行了比较。
1 实验部分
1.1 材料和仪器
苯巴比妥粉(南通制药厂，批号840827)；苯巴比妥片(30 mg/片，广东石岐制药厂，批号950408)；苯巴比妥试剂盒(美国雅培公司，批号15939Q100)；36#半合成脂肪酸酯(湖南益阳油脂化工厂)；脂肪酸聚氧乙烯醚S-40型(南京金陵石化公司钟山化工研究所，水溶性栓剂基质)；聚乙二醇-4000(上海奉贤光明化工厂，批号870912)。荧光偏振免疫分析仪TDX(美国雅培公司)；微型计算机(AST486/100)；TDX高速离心机。
, http://www.100md.com
1.2 方法与结果
1.2.1 栓剂的制备 1号栓由苯巴比妥1.5 g，36#半合成脂肪酸酯48.5 g组成；2号栓由苯巴比妥1.5 g，脂肪酸聚氧乙烯醚(S-40型)48.5 g组成；3号栓由苯巴比妥1.5 g，PEG-4000 40 g，甘油8.5 g组成。
分别取各药处方量，采用热熔法制备三种栓剂各50枚，每枚栓重1.0 g(苯巴比妥含量为30 mg/枚)。
1.2.2 药动学实验 取健康家兔24只，♀各半，体重(2.5±0.5) kg，分为1号栓、2号栓、3号栓和片剂组进行实验，每组6只。禁食24 h，于给药后0.25、0.5、1、2、3、6、10、24、36、48、72 h耳静脉取血，分离血清(3000 r/min，5 min)，采用美国雅培公司快速血浓测定仪测定血清中药物浓度。
家兔给药后不同时间的血药浓度值见表1，平均血药浓度-时间曲线见图1。
, 百拇医药
表1 单剂量给予苯巴比妥(30 mg)后的血药浓度(μg/ml)(n=6,x±s)
Table 1 Phenobarbital concentration of different times after a single dose (30 mg) in rabbits serum PBT
0.25 h
0.5 h
1.0 h
2.0 h
3.0 h
6.0 h
10.0 h
, 百拇医药
24.0 h
36.0 h
48.0 h
72.0 h
Tablet
2.75±0.35
3.87±0.31
5.47±0.17
6.83±0.14
7.57±0.27
5.41±0.21
3.55±0.19
, http://www.100md.com
2.04±0.17
1.50±0.18
1.12±0.26
0.63±0.08
Suppository 1
1.30±0.45
2.54±0.35
4.34±0.72
6.25±0.33
7.20±0.62
6.80±0.44
6.00±0.21
, http://www.100md.com
4.20±0.74
3.30±0.50
2.60±0.41
1.56±0.21
Suppository 2
2.76±0.55
5.39±0.45
8.68±0.87
11.04±0.32
10.88±0.87
9.70±0.45
, http://www.100md.com 8.57±0.39
7.51±0.77
6.50±0.70
5.81±0.40
4.50±0.40
Suppository 3
0.85±0.19
1.07±0.54
1.40±0.48
2.36±0.64
3.49±0.34
5.32±0.63
, 百拇医药
6.11±0.54
4.84±0.72
3.30±0.60
2.30±0.29
1.15±0.22
图1 单剂量给予苯巴比妥(30 mg)后的平均药-时曲线
Fig 1 Phenobarbital concentration-time curve after a single dose (30 mg) in rabbits serum
1.2.2 药动学参数 数据处理采用南京军区总医院的PKPB-N1程序包，按二室血管外给药模型在微机上拟合，拟合值与实测值的相关系数在0.9957～0.9995之间。血药浓度-时间曲线下面积用梯形法估算。各剂型的药动学参数和统计学处理见表2。
, 百拇医药
表2 单剂量给予苯巴比妥(30 mg)后的药物动力学参数
Table 2 Pharmacokinetic parameters of phenobarbital after a single dose (30 mg) in rabbits (n=6,x±s) parameters
Tablet
Suppository 1
Suppository 2
Suppository 3
T1/2ka(h)
1.173±0.357
, 百拇医药 1.036±0.213
0.684±0.218
4.434±0.636
T1/2α(h)
2.229±0.557
2.751±0.432
1.828±0.368
9.473±0.723
T1/2β(h)
28.787±3.895
33.617±4.338
, 百拇医药
67.640±7.723
26.665±3.676
K21(h-1)
0.099±0.036
0.182±0.052
0.245±0.067
0.054±0.021
K12(h-1)
0.160±0.061
0.062±0.017
, 百拇医药
0.129±0.073
0.010±0.002
K10(h-1)
0.075±0.023
0.028±0.006
0.016±0.003
0.035±0.011
Tmax(h)
2.744±0.132
3.800±0.389
2.416±0.113
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10.643±1.801
Cmax(μ/mg)
7.284±0.767
7.219±0.833
11.053±1.312
6.178±0.617
CL/F[L/(kg.h)]
0.158±0.063
0.088±0.018
0.062±0.009
0.104±0.037
, 百拇医药
Vc/F(L/kg)
2.297±0.565
3.148±0.787
2.045±0.552
2.9691±0.829
AUC[(μg.h)/ml]
189.85±30.16
340.16±46.67
924.00±110.24
287.50±50.44
F(相对)(%)
, 百拇医药
100.00
179.09
486.70
66.03
1.2.3 AUC值比较 2号栓明显高于1号栓、3号栓和片剂(P<0.001)，1号栓明显高于片剂和3号栓(P<0.001)，3号栓明显高于片剂(P<0.05)。
1.2.4 消除半衰期比较 2号栓明显长于1号栓、2号栓和片剂(P<0.01)，1号栓明显长于片剂和3号栓(P<0.05)，3号栓与片剂无显著性差异(P>0.05)。
1.2.5 达峰时间比较 2号栓明显短于1号栓、3号栓和片剂(P<0.01)，1号栓与3号栓和片剂有显著性差异(P<0.001)，3号栓明显长于片剂(P<0.001)。
, 百拇医药
1.2.6 达峰浓度比较 2号栓明显大于1号栓、3号栓与片剂(P<0.001)，1号栓与片剂无显著性差异(P>0.05)，与3号栓有显著性差异(P<0.05)，3号栓明显大于片剂(P<0.05)。
以片剂的生物利用度为100%计算，三种栓剂的相对生物利用度分别为179.09%、486.70%和66.03%。
2 讨论
2.1 实验表明，2号栓的释药性能明显优于市售片剂和其它两种栓剂，表现在达峰时间缩短，峰血浓度升高和AUC值增大，相对于片剂的生物利用度为486.70%。另外，2号栓在体内的消除速度较慢，给药后血药浓度较为平缓，持续作用时间较长，说明2号栓除具有见效快和生物利用度高的优点外，还具有奏效时间长的特点，是一种较理想的制剂。
2.2 三种栓剂的释药性能具有显著性差异，说明栓剂基质不同时对苯巴比妥的吸收速度和吸收程度影响很大，其顺序为：脂肪酸聚氧乙烯醚S-40型(水溶性)>36#半合成脂肪酸脂(脂溶性)>聚乙二醇-4000(水溶性)。聚乙二醇-4000的释药性能差，可能是由于其在腔道中的溶解或溶化较其它两种基质慢所致[3]。
2.3 直肠给药具有特殊的实用价值，在口服药物困难时，它是一种方便而重要的给药方式，可收到比口服用药更好的效果。苯巴比妥栓剂作为一种新的剂型，有着其它剂型不可比拟的优势，具有良好的应用前景。
参考文献
1 陈新谦主编.新编药物学.第13版.北京：人民卫生出版社，1992.194
2 蒋莉，蔡方成.抗惊厥药直肠给药的临床应用.国外医学儿科分册，1995，22(2)∶70
3 罗明生主编.药剂辅料大全.成都：四川科学技术出版社，1993.108, 百拇医药