1，3-双-［2-(3-氨基苯基)咪唑-1-基甲基］苯的合成*
作者：罗大勇 杨 萌 鄢家明 谢如刚**
单位：罗大勇(华西医科大学药学院 成都 610041)；杨 萌 鄢家明 谢如刚(四川大学化学学院 成都 610061)
关键词：双咪唑；1，3-双[2-(3-氨基苯基)咪唑-1-基甲基]苯；合成
华西药学杂志990503 提要 间硝基苯甲腈与乙二胺进行缩合反应生成2-(3-硝基苯基)咪唑啉，继以活性二氧化锰氧化生成2-(3-硝基苯基)咪唑。该咪唑与间-二(溴甲基)苯进行烷基化反应生成1，3-双[2-(3-硝基苯基)咪唑-1-基甲基]苯，再以水合肼还原生成目标化合物。
SYNTHESIS OF 1,3-BIS[2-(3-AMINOPHENYL)
IMIDAZOL-1-YL-METHYL] BENZENE
, 百拇医药
Luo Dayong Yang Meng* Yan Jiaming* Xie Rugang*
(School of Pharmacy, West China University of Medical Sciences Chengdu 610041)
ABSTRACT 1，3-Bis[2-(3-aminophenyl) imidazol-1-yl-methyl]benzene has been synthesized using m-nitrobenzonitrile and ethylenediamine as the starting materials. The condensation of m-nitro-benzonitrile and ethylenediamine yielded 2-(3-nitrophenyl) imidazoline,and then was oxidized to 2-(3-nitrophenyl) imidazole with active manganese dioxide. The alkylation of the imidazole and 1,3-bis (bromomethyl) benzene afforded 1,3-bis[2-(3-nitrophenyl) imidazole-1-yl-methyl]benzene, and then was reduced with hydrazine hydrate to give the target compound.
, 百拇医药
Key Words Bis-imidazole 1,3-Bis[2-(3-aminophenyl)imidazol-1-yl-methyl] benzene Synthesis
咪唑具有优良的质子授受性能、共轭酸碱性能、络合配位性能，被誉为“生物催化剂”“生物配体”[1]。其2-位功能化后再经1-位偶联所得的双咪唑化合物，不仅是一个多齿配体，可与金属铜、锌等离子络合，而且是构筑咪唑环番等仿生基体的关键中间体[2～4]。但咪唑直接2-位功能化难度较大，不易实现。为此，特设计了从非咪唑类化合物间硝基苯甲腈经成环反应[5]合成双咪唑类化合物的路线(scheme 1)。在合成咪唑环的同时，也就完成了它的2-位功能化。
间硝基苯甲腈(1)与无水乙二胺缩合生成2-(3-硝基苯基)咪唑啉(2)。选用活性二氧化锰氧化(2)生成2-位功能化的咪唑衍生物2-(3-硝基苯基)咪唑(3)。(3)与间-二(溴甲基)苯发生烷基化偶联反应，生成1，3-双-[2-(3-硝基苯基)咪唑-1-基甲基]苯(4)。采用三氯化铁、活性碳催化肼解还原法还原(4)得到了目标化合物(5)。(4)和(5)都是未见文献报道的新化合物，由于双咪唑和多个氮原子的存在，将具有较好的配位能力，且分子结构呈轴向对称，可与金属离子络合，制得新型单核或双核金属酶模型化合物。
, 百拇医药
Scheme 1
1 实验部分
1.1 仪器和试剂
所用试剂均为分析纯或化学纯，除特别注明外，未经进一步处理。硅胶H(10-40 μ，青岛海洋化工厂)。熔点用XRL-I型显微熔点仪(四川大学科学仪器厂)测定，温度未经校正；质谱用Finigan MAT4510型质谱仪测定；元素分析用Carlo Erba1106型元素分析仪测定。
1.2 2-(3-硝基苯基)咪唑啉(2)的合成
将(1)14.8 g(0.1 mol)、无水乙二胺8 ml(0.12 mol)、硫磺1.6 g(0.05 mol)和无水甲醇180 ml置250 ml的圆底烧瓶中，搅拌下加热回流，待反应完全后，减压蒸馏回收甲醇，将残余物用无水乙醇重结晶，得咪唑啉(2)12.6 g，收率66.8%。熔点156～157℃(文献[6]158～161℃)。MS：190(M+)。
, 百拇医药
1.3 2-(3-硝基苯基)咪唑(3)的合成
将(2)19.1 g(0.1 mol)，去醇的无水CHCl3置500 ml的圆底烧瓶中，搅拌下加热回流使(2)溶于CHCl3，然后加入新制的粉末状活性MnO2(碱性)60.9 g(0.7 mol)继续回流反应，TLC检测反应完全后，停止反应，滤出MnO2，回收溶剂，残渣用乙酸乙酯-石油醚-乙醇(10∶1∶1)重结晶，得13.6 g的(3)，收率68.7%。熔点194～195℃。MS：189(M+)。元素分析(计算值%/实测值%)∶C 57.14/57.24；H 3.73/3.88；N 22.21/22.12。
1.4 1，3-双[2-(3-硝基苯基)咪唑-1-基甲基]苯(4)的合成
将NaH 1.65 g(0.0687 mol)悬浮于20 ml无水DMF中，搅拌下缓慢滴加(3)8.42 g(0.045 mol)的无水DMF溶液，将此混合液搅拌30 min。滴入间-二(溴甲基)苯5.88 g(0.0223 mol)的无水DMF溶液，滴加完毕继续室温搅拌至反应完全，减压蒸去DMF，残余物用CHCl3多次抽提，合并CHCl3液，蒸干，加入甲醇，过滤除去油状不溶物，浓缩后进行硅胶柱层析，得(4)8.59 g，收率80%，熔点173～175 ℃。MS：482(M+)。元素分析(计算值%/实测值%)：C 64.99/64.88；H 4.20/4.32；N 17.49/17.58。
, 百拇医药
1.5 1，3-双[2-(3-氨基苯基)咪唑-1-基甲基]苯(5)的合成
将50 ml乙醇、二硝基化合物(4)7.13 g(0.015 mol)、活性炭1.5 g和0.3 g FeCl3.6H2O，加入100 ml三颈瓶中，加热回流使二硝基化合物溶解，然后滴加20 ml 85% H2NNH2.H2O，回流反应5 h。趁热滤去活性炭，滤液经蒸馏回收大部分乙醇后，将残液冷却，即析出白色针状或磷片状晶体，抽滤、干燥得二氨基化合物(5)4.86 g，收率78%，熔点71～73℃。MS：422(M+)。元素分析(计算值%/实测值%)：C 74.26/74.38；H 5.75/5.78；N 19.98/19.90。
2 结果与讨论
, 百拇医药
间硝基苯甲腈与无水乙二胺的缩合反应，实验中考查了不同溶剂和催化剂对反应的影响，发现以甲醇为溶剂、硫磺为催化剂的反应效果为佳。咪唑啉氧化为咪唑的反应，参考文献方法[7]，对比考查了锰酸钡、活性二氧化锰等数种不同氧化剂的氧化效果，发现活性二氧化锰(碱性)氧化转化率最高。咪唑与间-二(溴甲基)苯进行烷基化偶联时，采用NaH使咪唑去质子化，生成活性高的咪唑负离子，特别有助于该偶联反应。硝基的还原，采用FeCl3/C催化肼解还原法[8]，还原产物收率高。
*国家自然科学基金资助课题(No.29632004，29872028)
**联系人
参考文献
1 Chao I, Diederich F. Catalytic cyclophanes Ⅶ esterase activity of a bisimidazolyl-cyclophane.Recl Trav Chim Pays-Bas,1993,112∶335
, 百拇医药
2 Luo MM, Guo SJ, Xie RG, et al. Design and synthesis of imidazolium cyclophane. Heterocycles,1995,41(7)∶1421
3 Zhou CH, Xie RG, Zhao HM. Convenient and efficient syntheis of imidazolium cyclophanes. Org Prep Proc, 1996,28(3)∶345
4 Yan JM, Jiang ZL, Xie RG, et al. Synthesis of imidazole as ligand of binuclear metalloprotein models. Chem Lett,1997,8(5)∶393
5 蒋宗林，鄢家明，谢如刚.咪唑环合成方法新进展.合成化学，1998，6(1)∶11
, 百拇医药
6 Doyle TJ, Haseltine J. Synthesis, structure, and NMR characterization of a novel [3.3]metacylophane. J Heterocyclic Chem,1994,31∶1417
7 Martin PK, Matthews HR, Rapoport H, et al. The synthesis of 1,4-substituted imidazoles. J Org Chem,1968,33∶3758
8 韩江华，赵明根，李永绪等.氮杂冠醚中间体二氨基芳醚制备的新方法.化学试剂，1995，17(1)∶49, 百拇医药(罗大勇 杨 萌 鄢家明 谢如刚**)
单位：罗大勇(华西医科大学药学院 成都 610041)；杨 萌 鄢家明 谢如刚(四川大学化学学院 成都 610061)
关键词：双咪唑；1，3-双[2-(3-氨基苯基)咪唑-1-基甲基]苯；合成
华西药学杂志990503 提要 间硝基苯甲腈与乙二胺进行缩合反应生成2-(3-硝基苯基)咪唑啉，继以活性二氧化锰氧化生成2-(3-硝基苯基)咪唑。该咪唑与间-二(溴甲基)苯进行烷基化反应生成1，3-双[2-(3-硝基苯基)咪唑-1-基甲基]苯，再以水合肼还原生成目标化合物。
SYNTHESIS OF 1,3-BIS[2-(3-AMINOPHENYL)
IMIDAZOL-1-YL-METHYL] BENZENE
, 百拇医药
Luo Dayong Yang Meng* Yan Jiaming* Xie Rugang*
(School of Pharmacy, West China University of Medical Sciences Chengdu 610041)
ABSTRACT 1，3-Bis[2-(3-aminophenyl) imidazol-1-yl-methyl]benzene has been synthesized using m-nitrobenzonitrile and ethylenediamine as the starting materials. The condensation of m-nitro-benzonitrile and ethylenediamine yielded 2-(3-nitrophenyl) imidazoline,and then was oxidized to 2-(3-nitrophenyl) imidazole with active manganese dioxide. The alkylation of the imidazole and 1,3-bis (bromomethyl) benzene afforded 1,3-bis[2-(3-nitrophenyl) imidazole-1-yl-methyl]benzene, and then was reduced with hydrazine hydrate to give the target compound.
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Key Words Bis-imidazole 1,3-Bis[2-(3-aminophenyl)imidazol-1-yl-methyl] benzene Synthesis
咪唑具有优良的质子授受性能、共轭酸碱性能、络合配位性能，被誉为“生物催化剂”“生物配体”[1]。其2-位功能化后再经1-位偶联所得的双咪唑化合物，不仅是一个多齿配体，可与金属铜、锌等离子络合，而且是构筑咪唑环番等仿生基体的关键中间体[2～4]。但咪唑直接2-位功能化难度较大，不易实现。为此，特设计了从非咪唑类化合物间硝基苯甲腈经成环反应[5]合成双咪唑类化合物的路线(scheme 1)。在合成咪唑环的同时，也就完成了它的2-位功能化。
间硝基苯甲腈(1)与无水乙二胺缩合生成2-(3-硝基苯基)咪唑啉(2)。选用活性二氧化锰氧化(2)生成2-位功能化的咪唑衍生物2-(3-硝基苯基)咪唑(3)。(3)与间-二(溴甲基)苯发生烷基化偶联反应，生成1，3-双-[2-(3-硝基苯基)咪唑-1-基甲基]苯(4)。采用三氯化铁、活性碳催化肼解还原法还原(4)得到了目标化合物(5)。(4)和(5)都是未见文献报道的新化合物，由于双咪唑和多个氮原子的存在，将具有较好的配位能力，且分子结构呈轴向对称，可与金属离子络合，制得新型单核或双核金属酶模型化合物。
, 百拇医药
Scheme 1
1 实验部分
1.1 仪器和试剂
所用试剂均为分析纯或化学纯，除特别注明外，未经进一步处理。硅胶H(10-40 μ，青岛海洋化工厂)。熔点用XRL-I型显微熔点仪(四川大学科学仪器厂)测定，温度未经校正；质谱用Finigan MAT4510型质谱仪测定；元素分析用Carlo Erba1106型元素分析仪测定。
1.2 2-(3-硝基苯基)咪唑啉(2)的合成
将(1)14.8 g(0.1 mol)、无水乙二胺8 ml(0.12 mol)、硫磺1.6 g(0.05 mol)和无水甲醇180 ml置250 ml的圆底烧瓶中，搅拌下加热回流，待反应完全后，减压蒸馏回收甲醇，将残余物用无水乙醇重结晶，得咪唑啉(2)12.6 g，收率66.8%。熔点156～157℃(文献[6]158～161℃)。MS：190(M+)。
, 百拇医药
1.3 2-(3-硝基苯基)咪唑(3)的合成
将(2)19.1 g(0.1 mol)，去醇的无水CHCl3置500 ml的圆底烧瓶中，搅拌下加热回流使(2)溶于CHCl3，然后加入新制的粉末状活性MnO2(碱性)60.9 g(0.7 mol)继续回流反应，TLC检测反应完全后，停止反应，滤出MnO2，回收溶剂，残渣用乙酸乙酯-石油醚-乙醇(10∶1∶1)重结晶，得13.6 g的(3)，收率68.7%。熔点194～195℃。MS：189(M+)。元素分析(计算值%/实测值%)∶C 57.14/57.24；H 3.73/3.88；N 22.21/22.12。
1.4 1，3-双[2-(3-硝基苯基)咪唑-1-基甲基]苯(4)的合成
将NaH 1.65 g(0.0687 mol)悬浮于20 ml无水DMF中，搅拌下缓慢滴加(3)8.42 g(0.045 mol)的无水DMF溶液，将此混合液搅拌30 min。滴入间-二(溴甲基)苯5.88 g(0.0223 mol)的无水DMF溶液，滴加完毕继续室温搅拌至反应完全，减压蒸去DMF，残余物用CHCl3多次抽提，合并CHCl3液，蒸干，加入甲醇，过滤除去油状不溶物，浓缩后进行硅胶柱层析，得(4)8.59 g，收率80%，熔点173～175 ℃。MS：482(M+)。元素分析(计算值%/实测值%)：C 64.99/64.88；H 4.20/4.32；N 17.49/17.58。
, 百拇医药
1.5 1，3-双[2-(3-氨基苯基)咪唑-1-基甲基]苯(5)的合成
将50 ml乙醇、二硝基化合物(4)7.13 g(0.015 mol)、活性炭1.5 g和0.3 g FeCl3.6H2O，加入100 ml三颈瓶中，加热回流使二硝基化合物溶解，然后滴加20 ml 85% H2NNH2.H2O，回流反应5 h。趁热滤去活性炭，滤液经蒸馏回收大部分乙醇后，将残液冷却，即析出白色针状或磷片状晶体，抽滤、干燥得二氨基化合物(5)4.86 g，收率78%，熔点71～73℃。MS：422(M+)。元素分析(计算值%/实测值%)：C 74.26/74.38；H 5.75/5.78；N 19.98/19.90。
2 结果与讨论
, 百拇医药
间硝基苯甲腈与无水乙二胺的缩合反应，实验中考查了不同溶剂和催化剂对反应的影响，发现以甲醇为溶剂、硫磺为催化剂的反应效果为佳。咪唑啉氧化为咪唑的反应，参考文献方法[7]，对比考查了锰酸钡、活性二氧化锰等数种不同氧化剂的氧化效果，发现活性二氧化锰(碱性)氧化转化率最高。咪唑与间-二(溴甲基)苯进行烷基化偶联时，采用NaH使咪唑去质子化，生成活性高的咪唑负离子，特别有助于该偶联反应。硝基的还原，采用FeCl3/C催化肼解还原法[8]，还原产物收率高。
*国家自然科学基金资助课题(No.29632004，29872028)
**联系人
参考文献
1 Chao I, Diederich F. Catalytic cyclophanes Ⅶ esterase activity of a bisimidazolyl-cyclophane.Recl Trav Chim Pays-Bas,1993,112∶335
, 百拇医药
2 Luo MM, Guo SJ, Xie RG, et al. Design and synthesis of imidazolium cyclophane. Heterocycles,1995,41(7)∶1421
3 Zhou CH, Xie RG, Zhao HM. Convenient and efficient syntheis of imidazolium cyclophanes. Org Prep Proc, 1996,28(3)∶345
4 Yan JM, Jiang ZL, Xie RG, et al. Synthesis of imidazole as ligand of binuclear metalloprotein models. Chem Lett,1997,8(5)∶393
5 蒋宗林，鄢家明，谢如刚.咪唑环合成方法新进展.合成化学，1998，6(1)∶11
, 百拇医药
6 Doyle TJ, Haseltine J. Synthesis, structure, and NMR characterization of a novel [3.3]metacylophane. J Heterocyclic Chem,1994,31∶1417
7 Martin PK, Matthews HR, Rapoport H, et al. The synthesis of 1,4-substituted imidazoles. J Org Chem,1968,33∶3758
8 韩江华，赵明根，李永绪等.氮杂冠醚中间体二氨基芳醚制备的新方法.化学试剂，1995，17(1)∶49, 百拇医药(罗大勇 杨 萌 鄢家明 谢如刚**)