硒酸酯多糖Ⅱ期临床研究
作者：李方 石廷章
单位：李方 中国人民解放军总医院肿瘤内科(北京市100853)；石廷章 中国人民解放军总医院肿瘤内科(北京市100853)
关键词：
硒酸酯多糖
硒(Se)是人类必需的微量元素之一，具有提高免疫功能、有效地清除自由基，防止脂质过氧化、保护细胞膜免受损害、解毒、保护骨髓造血功能及潜在的抗癌、防衰老等多种作用。由北京天赐福生物医药有限公司研制的新药硒酸酯多糖，经我院肿瘤内科与其它医院协作进行Ⅱ期临床试验研究工作，现将结果报告如下。
1 临床资料
1.1 试验目的
1)观察硒酸酯多糖的临床促进免疫功能效用；2)观察硒酸酯多糖对化疗疗效的影响；3)观察硒酸酯多糖对骨髓造血及肝肾功能的影响；4)观察硒酸酯多糖对生存率的影响。
, http://www.100md.com
1.2 一般资料
1.2.1 入选标准 1)有病理或细胞学证实的肺癌、乳腺癌、胃癌及食管癌；2)年龄在18～70岁之间；3)KPS评分>70分；4)心肝肺肾等重要脏器功能无明显异常；5)1个月内未用过免疫促进剂及硒制剂。
1.2.2 研究对象 拟进行化疗的恶性肿瘤患者。由于化疗合并硒酸酯多糖不需要终止正常的化疗，且有可能提高恶性肿瘤患者低下的免疫功能，故对患者的利益无损害。我们从1996年8月至1998年8月共收治各类恶性肿瘤患者46例，其中1例服用硒酸酯多糖后明显呕吐而出组，稳定期患者8例，化疗患者37例。由于稳定期病例数少，无法统计，仅对37例化疗患者进行统计分析。其中男性19例，女性18例，年龄19～70岁。肺癌16例，胃及食管癌11例，乳腺癌10例。硒酸酯多糖组平均年龄52.54±9.05岁，平均体表面积1.69±0.13；对照组平均年龄52.92±11.21岁，平均体表面积1.73±1.15。治疗组与对照组患者之间治疗前性别、年龄、身高、体重、体表面积、KPS评分均无明显差异，因而具有可比性。分组方法采用随机双盲试验方法分为治疗及对照组，两组患者人数之比约为2:1。
, 百拇医药
1.3 药品来源
硒酸酯多糖胶囊每粒含硒酸酯多糖50mg(相当于含硒500μg)，型号为ⅡA、ⅡB、ⅡC，其中ⅡC为安慰剂，其外观物理性状与含药胶囊相同。均由北京天赐福生物医药有限公司提供。
1.4 给药方案
于化疗前一周开始，服用硒酸酯多糖胶囊100mg，每日1次，连服两周。在下一周期化疗时以同样方法再服硒酸酯多糖胶囊两周。安慰剂服用方法与硒酸酯多糖相同。两周期化疗结束后评价硒酸酯多糖疗效。
化疗方案采用协作组统一方案，小细胞肺癌：CE方案；非小细胞肺癌：MVP方案；胃癌及食管癌：FAM方案；乳腺癌：CAP方案。
1.5 观察项目及指标
1.5.1 细胞、体液及非特异性免疫功能 包括CD4、CD8及其比值；PPD、NK细胞。
, 百拇医药
1.5.2 血常规。
1.5.3 肿瘤大小。
1.5.4 其它心肌酶谱、心电图、肝肾功能等。
对以上指标观察治疗前后的变化。
1.6 疗效及毒副作用判断标准
实体瘤按国际通用标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、好转(MR)、稳定(SD)、进展(PD)。有效率为CR+PR率。毒性作用按WHO急性及亚急性毒性分级标准分为0(无)、Ⅰ(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威胁患者生命)五级。治疗前后指标的变化用配对t检验，计数资料采用χ2检验。
2 结果
2.1 服用硒酸酯多糖后患者血硒含量变化
, 百拇医药
服硒酸酯多糖后能使血硒含量由116.48±28.28ng/ml显著上升至146.89±27.70ng/ml(P<0.01),而对照组服用安慰剂前后血硒含量分别为116.91±21.11ng/ml和117.18±22.70ng/ml(P>0.05)，无显著差异。
2.2 硒酸酯多糖对免疫功能的影响
2.2.1对T淋巴细胞亚群的影响 用单克隆抗体免疫测定技术检测两组患者治疗前、后的T淋巴细胞亚群变化，结果见表1。硒酸酯多糖组服药前后CD4百分比明显升高，CD8无变化，CD4/CD8比值明显升高。安慰剂组CD4、CD4/CD8比值稍有下降，但无统计学意义，CD8无变化。
表1 治疗组与对照组CD4、CD8百分比及其比值的比较(
±s)
, 百拇医药
组别
CD4
CD8
CD4/CD8
服药前
服药后
P值
服药前
服药后
P值
服药前
服药后
, 百拇医药
P值
硒酸酯多糖
30.85±5.28
34.50±5.00
<0.05
27.61±5.39
26.30±3.94
>0.05
1.15±0.31
1.36±0.27
<0.05
安慰剂
, 百拇医药
35.31±5.98
32.54±4.96
>0.05
26.62±4.50
26.69±4.83
>0.05
1.36±0.29
1.25±0.28
>0.05
2.2.2 对NK细胞的影响 服用安慰剂组患者在化疗后NK细胞计数明显下降，服用硒酸酯多糖组患者NK细胞在化疗前后无显著差异，见表2。 表2 治疗组与对照组NK细胞的改变(±s)
, 百拇医药
组别
服药前
服药后
P值
硒酸酯多糖
15.75±2.94
17.58±3.66
>0.05
安慰剂
17.55±3.59
14.82±2.14
<0.05
, http://www.100md.com 2.2.3 PPD试验 硒酸酯多糖组安慰剂组中均无PPD试验减弱病例，硒酸酯多糖组患者中PPD试验在服药后增强的人数较安慰剂组人数为多，见表3。 表3 治疗组与对照组PPD试验结果比较 例(%)
组别
总例数
增强
无变化
减弱
硒酸酯多糖
21
6(28.6)
15(71.4)
0
, 百拇医药
安慰剂
13
0
13(100)
0
χ2=4.51 P<0.05 校正χ2=2.76 P>0.05
2.3 硒酸酯多糖对血象的影响
本结果中不能看出硒酸酯多糖对血象有何重要影响。
2.4 硒酸酯多糖对患者食欲、体重及KPS评分的影响
两组之间无显著差异，结果见表4。
, 百拇医药
表4 治疗组与对照组患者食欲、体重及KPS评分的比较(±s)
组别
例数
食欲(%)
体重
KPS评分
增加
下降
无变化
疗前
, http://www.100md.com
疗后
硒酸酯多糖
28
9(32.1)
4(14.3)
15(53.6)
64.4±9.0
64.4±9.0
86.8±7.2
89.2±5.1
安慰剂
16
, 百拇医药 2(15.5)
3(18.7)
11(68.8)
66.0±8.8
65.6±9.9
96.6±4.4
88.7±7.2
2.5 两组近期疗效比较
化疗加硒酸酯多糖组24例患者中，巩固化疗14例，可评价疗效10例，其中CR1例，PR1例，MR3例，SD5例，无PD，有效率20%(2/10)。化疗加安慰剂组13例患者中可评价疗效5例，PR2例，MR1例，SD2例，由于可评价疗效病例数少，不能得出结论。
, 百拇医药
2.6 两组毒副作用比较
化疗期间，服用硒酸酯多糖及安慰剂对化疗药物毒副作用影响无明显区别。
3 小结
大量临床前研究业已表明，硒能促进免疫反应，机体缺硒时，T淋巴细胞的特异性增殖作用及NK细胞活性明显降低，抗体生成减少。本组临床试验进一步证实了临床前试验的部分结果。化疗可使CD4数量减少，CD8数量增加，NK细胞明显减少；当合用硒酸酯后，虽然CD8细胞数量无明显变化，但CD4及CD4/CD8明显增加，NK细胞不再下降。提示服用硒酸酯多糖能使接受化疗的患者的免疫功能增强，部分患者服用硒酸酯多糖后PPD试验出现增强反应。
口服硒酸酯多糖并不降低化疗疗效，治疗组与对照组疗效相似，副反应亦相似，其远期疗效尚待进一步观察。
(1999-06-30收稿)
(1999-08-10修回), http://www.100md.com
单位：李方 中国人民解放军总医院肿瘤内科(北京市100853)；石廷章 中国人民解放军总医院肿瘤内科(北京市100853)
关键词：
硒酸酯多糖
硒(Se)是人类必需的微量元素之一，具有提高免疫功能、有效地清除自由基，防止脂质过氧化、保护细胞膜免受损害、解毒、保护骨髓造血功能及潜在的抗癌、防衰老等多种作用。由北京天赐福生物医药有限公司研制的新药硒酸酯多糖，经我院肿瘤内科与其它医院协作进行Ⅱ期临床试验研究工作，现将结果报告如下。
1 临床资料
1.1 试验目的
1)观察硒酸酯多糖的临床促进免疫功能效用；2)观察硒酸酯多糖对化疗疗效的影响；3)观察硒酸酯多糖对骨髓造血及肝肾功能的影响；4)观察硒酸酯多糖对生存率的影响。
, http://www.100md.com
1.2 一般资料
1.2.1 入选标准 1)有病理或细胞学证实的肺癌、乳腺癌、胃癌及食管癌；2)年龄在18～70岁之间；3)KPS评分>70分；4)心肝肺肾等重要脏器功能无明显异常；5)1个月内未用过免疫促进剂及硒制剂。
1.2.2 研究对象 拟进行化疗的恶性肿瘤患者。由于化疗合并硒酸酯多糖不需要终止正常的化疗，且有可能提高恶性肿瘤患者低下的免疫功能，故对患者的利益无损害。我们从1996年8月至1998年8月共收治各类恶性肿瘤患者46例，其中1例服用硒酸酯多糖后明显呕吐而出组，稳定期患者8例，化疗患者37例。由于稳定期病例数少，无法统计，仅对37例化疗患者进行统计分析。其中男性19例，女性18例，年龄19～70岁。肺癌16例，胃及食管癌11例，乳腺癌10例。硒酸酯多糖组平均年龄52.54±9.05岁，平均体表面积1.69±0.13；对照组平均年龄52.92±11.21岁，平均体表面积1.73±1.15。治疗组与对照组患者之间治疗前性别、年龄、身高、体重、体表面积、KPS评分均无明显差异，因而具有可比性。分组方法采用随机双盲试验方法分为治疗及对照组，两组患者人数之比约为2:1。
, 百拇医药
1.3 药品来源
硒酸酯多糖胶囊每粒含硒酸酯多糖50mg(相当于含硒500μg)，型号为ⅡA、ⅡB、ⅡC，其中ⅡC为安慰剂，其外观物理性状与含药胶囊相同。均由北京天赐福生物医药有限公司提供。
1.4 给药方案
于化疗前一周开始，服用硒酸酯多糖胶囊100mg，每日1次，连服两周。在下一周期化疗时以同样方法再服硒酸酯多糖胶囊两周。安慰剂服用方法与硒酸酯多糖相同。两周期化疗结束后评价硒酸酯多糖疗效。
化疗方案采用协作组统一方案，小细胞肺癌：CE方案；非小细胞肺癌：MVP方案；胃癌及食管癌：FAM方案；乳腺癌：CAP方案。
1.5 观察项目及指标
1.5.1 细胞、体液及非特异性免疫功能 包括CD4、CD8及其比值；PPD、NK细胞。
, 百拇医药
1.5.2 血常规。
1.5.3 肿瘤大小。
1.5.4 其它心肌酶谱、心电图、肝肾功能等。
对以上指标观察治疗前后的变化。
1.6 疗效及毒副作用判断标准
实体瘤按国际通用标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、好转(MR)、稳定(SD)、进展(PD)。有效率为CR+PR率。毒性作用按WHO急性及亚急性毒性分级标准分为0(无)、Ⅰ(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威胁患者生命)五级。治疗前后指标的变化用配对t检验，计数资料采用χ2检验。
2 结果
2.1 服用硒酸酯多糖后患者血硒含量变化
, 百拇医药
服硒酸酯多糖后能使血硒含量由116.48±28.28ng/ml显著上升至146.89±27.70ng/ml(P<0.01),而对照组服用安慰剂前后血硒含量分别为116.91±21.11ng/ml和117.18±22.70ng/ml(P>0.05)，无显著差异。
2.2 硒酸酯多糖对免疫功能的影响
2.2.1对T淋巴细胞亚群的影响 用单克隆抗体免疫测定技术检测两组患者治疗前、后的T淋巴细胞亚群变化，结果见表1。硒酸酯多糖组服药前后CD4百分比明显升高，CD8无变化，CD4/CD8比值明显升高。安慰剂组CD4、CD4/CD8比值稍有下降，但无统计学意义，CD8无变化。
表1 治疗组与对照组CD4、CD8百分比及其比值的比较(
±s), 百拇医药
组别
CD4
CD8
CD4/CD8
服药前
服药后
P值
服药前
服药后
P值
服药前
服药后
, 百拇医药
P值
硒酸酯多糖
30.85±5.28
34.50±5.00
<0.05
27.61±5.39
26.30±3.94
>0.05
1.15±0.31
1.36±0.27
<0.05
安慰剂
, 百拇医药
35.31±5.98
32.54±4.96
>0.05
26.62±4.50
26.69±4.83
>0.05
1.36±0.29
1.25±0.28
>0.05
2.2.2 对NK细胞的影响 服用安慰剂组患者在化疗后NK细胞计数明显下降，服用硒酸酯多糖组患者NK细胞在化疗前后无显著差异，见表2。 表2 治疗组与对照组NK细胞的改变(
±s), 百拇医药
组别
服药前
服药后
P值
硒酸酯多糖
15.75±2.94
17.58±3.66
>0.05
安慰剂
17.55±3.59
14.82±2.14
<0.05
, http://www.100md.com 2.2.3 PPD试验 硒酸酯多糖组安慰剂组中均无PPD试验减弱病例，硒酸酯多糖组患者中PPD试验在服药后增强的人数较安慰剂组人数为多，见表3。 表3 治疗组与对照组PPD试验结果比较 例(%)
组别
总例数
增强
无变化
减弱
硒酸酯多糖
21
6(28.6)
15(71.4)
0
, 百拇医药
安慰剂
13
0
13(100)
0
χ2=4.51 P<0.05 校正χ2=2.76 P>0.05
2.3 硒酸酯多糖对血象的影响
本结果中不能看出硒酸酯多糖对血象有何重要影响。
2.4 硒酸酯多糖对患者食欲、体重及KPS评分的影响
两组之间无显著差异，结果见表4。
, 百拇医药
表4 治疗组与对照组患者食欲、体重及KPS评分的比较(
±s)组别
例数
食欲(%)
体重
KPS评分
增加
下降
无变化
疗前
, http://www.100md.com
疗后
硒酸酯多糖
28
9(32.1)
4(14.3)
15(53.6)
64.4±9.0
64.4±9.0
86.8±7.2
89.2±5.1
安慰剂
16
, 百拇医药 2(15.5)
3(18.7)
11(68.8)
66.0±8.8
65.6±9.9
96.6±4.4
88.7±7.2
2.5 两组近期疗效比较
化疗加硒酸酯多糖组24例患者中，巩固化疗14例，可评价疗效10例，其中CR1例，PR1例，MR3例，SD5例，无PD，有效率20%(2/10)。化疗加安慰剂组13例患者中可评价疗效5例，PR2例，MR1例，SD2例，由于可评价疗效病例数少，不能得出结论。
, 百拇医药
2.6 两组毒副作用比较
化疗期间，服用硒酸酯多糖及安慰剂对化疗药物毒副作用影响无明显区别。
3 小结
大量临床前研究业已表明，硒能促进免疫反应，机体缺硒时，T淋巴细胞的特异性增殖作用及NK细胞活性明显降低，抗体生成减少。本组临床试验进一步证实了临床前试验的部分结果。化疗可使CD4数量减少，CD8数量增加，NK细胞明显减少；当合用硒酸酯后，虽然CD8细胞数量无明显变化，但CD4及CD4/CD8明显增加，NK细胞不再下降。提示服用硒酸酯多糖能使接受化疗的患者的免疫功能增强，部分患者服用硒酸酯多糖后PPD试验出现增强反应。
口服硒酸酯多糖并不降低化疗疗效，治疗组与对照组疗效相似，副反应亦相似，其远期疗效尚待进一步观察。
(1999-06-30收稿)
(1999-08-10修回), http://www.100md.com