苯并二氢吡喃类非甾体雌激素衍生物的合成*
作者：郑 虎 邹 永 翁玲玲
单位：华西医科大学药学院，成都 610041
关键词：骨质疏松症；非甾体雌激素；雷洛昔芬；选择性雌激素受体调节剂
中国药物化学杂志990411
摘 要 在综合考察非甾体雌激素、异丙氧基异黄酮及雷洛昔芬的基础上，设计合成了一系列苯并二氢吡喃类非甾体雌激素衍生物.
Synthesis of Non-Steroidal Estrogen Analogues
of 1,4-Dihydrobenzopyran
Zheng Hu,Zou Yong,Weng Lingling
, 百拇医药
(School of Pharmcy,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041)
Abstract A series of (oxa)non-steroidal estrogen analogues with the structure character of 1,4-dihydrobenzopyran was designed and synthesized while ipriflavone and raloxifene acting as the lead compounds.
Key words osteoporosis;non-steroidal estrogen;raloxifene;SERM
多年来，雌激素作为治疗绝经后骨质疏松症的首选药物之一，在临床上被广泛应用〔1〕，但其雌性激素样活性及潜在的致癌危险性也引起人们的关注和担忧.90年代初上市的异丙氧基异黄酮(ipriflavone)和1998年1月在美国上市的选择性雌激素受体调节剂(SERM)雷洛昔芬(raloxifene)〔2，3〕作为与雌激素结构相近的优良的骨质疏松症防治药物，在一定程度上降低了雌性激素样活性和致癌危险性，正日益确定其在临床应用中的重要地位.虽然骨质疏松症防治药物的研究开发已日益引起世界各大制药公司的高度重视，但有关上述三类药物的作用机理的差别和内在联系，以及针对骨质疏松症的雌激素结构改造，目前报道不多.在综合分析非甾体雌激素、异丙氧基异黄酮及雷洛昔芬的化学结构及药理作用的基础上，作者推测，在非甾体雌激素1位引入杂原子(如O或S原子)，可能对降低雌性激素样作用及致癌危险性有利，故设计合成一系列苯并二氢吡喃类非甾体雌激素衍生物.合成路线设计见图1，各化合物的雌性激素样作用及抗骨质疏松活性正在测试之中.
, 百拇医药
Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
熔点用b型管测定，温度未校正.红外光谱采用Perkin-Elmer 983 G型仪测定(KBr压片).质谱采用HP-GC/MS 5988 A型仪测定.核磁共振谱采用Bruker ACE 200型仪测定(TMS为内标).元素分析用Carlo-Erba 1106型元素分析仪测定.
1.1 β-(间甲氧基苯氧基)-丙腈(2a)的合成
将80 g(0.645 mol)间甲氧基苯酚(自制)和339 mL(5.16 mol)新蒸丙烯腈加入三颈瓶中，再加入催化量的金属钠，回流反应48 h，旋转蒸发回收过量的丙烯腈，浓缩物用饱和碳酸钾水溶液洗涤，乙醇重结晶，得白色结晶(2a)78.8 g，收率：69%，mp 28～30℃(文献〔4〕收率：76.5%，mp 29.5～30.5℃).
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1.2 β-(间甲氧基苯氧基)-丙酸(3a)的合成
将100 g(0.565 mol)β-(间甲氧基苯氧基)-丙腈(2a)和316 mL(4.36 mol)浓盐酸加入三颈瓶中，回流反应4 h，冷却后析出固体，抽滤，用冰水洗涤数次，抽干，固体用水重结晶，得无色针状结晶(3a)106 g，收率：91%，mp 79～81℃(文献〔4〕收率：24%，mp 79～81℃).
1.3 7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮(4a)的合成
将60 g(0.42 mol)五氧化二磷投入100 mL三颈瓶中，外用冰浴冷却，缓慢滴加40 mL(0.58 mol)磷酸，约40 min滴完，拆下冰浴装置，升温至100℃，同时启动机械搅拌，此时体系自行发热，控温于100～105℃，搅拌1 h，得无色透明粘稠液即为多聚磷酸.向其中投入10 g化合物(3a)，控温在57～60℃，反应1 h，将反应液倒入120 mL水中冰解，置冰箱中冷却，有白色固体析出，抽滤，水洗至中性，石油醚重结晶，得无色针状结晶(4a)45.8 g，收率：84%，mp 50～52℃(文献〔4〕收率：77%，mp 50～52℃)
, 百拇医药
1.4 (E)-7-甲氧基-4-苯亚胺基-苯并二氢吡喃(5a)的合成
将2.0 g(11.2 mmol)(4a)，11.5 g(0.124 mol)苯胺及30 mL甲苯加入反应瓶中，加入催化量对甲苯磺酸，回流反应1 h，用10%醋酸及水溶液分别洗涤一次，取石油醚层，用无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，过滤，浓缩，用石油醚重结晶，得0.63 g浅黄色结晶(5a)，收率：22%，mp 98～100℃.
化合物(2b)～(5b)的合成分别同(2a)～(5a).
1.5 (E)-7-甲氧基-4-苯亚胺基-苯并二氢吡喃(6)的合成
将无水氯苄的四氢呋喃溶液(6 mL氯苄溶于12 mL无水四氢呋喃中)滴入1.0 g(41.7 mmol)金属镁及5 mL无水四氢呋喃的混合液中，加入一小粒碘，数分钟后，反应体系自行回流，约1 h滴完.升温至66℃，反应1 h，得氯化苄基镁的四氢呋喃溶液，再滴入2.0 g(4a)(11.2 mmol)的10 mL无水四氢呋喃溶液，约1 h滴完，继续回流4 h，降温，用10%醋酸水溶液酸解，石油醚萃取，无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，过滤，浓缩，得(±)-7-甲氧基-1-苄基-4-羟基-苯并二氢吡喃粗品，将该化合物溶于石油醚中，加入催化量对甲苯磺酸，加热回流4 h，石油醚层用水洗涤，硫酸镁干燥，石油醚重结晶，得白色结晶(6)2.3 g，收率：81%，mp 74～76℃.
, 百拇医药
1.6 (±)-7-甲氧基-4-乙烯基-4-羟基苯并二氢吡喃(7)的合成
将2.0 g(11.2 mmol)(4a)溶于8 mL无水四氢呋喃中，于回流温度下，缓慢滴入到新制备的乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液中，约1 h滴完，继续回流反应4 h，降温，将反应液用氯化铵-水-乙醇液水解，石油醚提取，合并石油醚层，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发浓缩，得(±)-7-甲氧基-4-乙烯基-4-羟基苯并二氢吡喃(7)粗品2.1 g，收率：90.9%，可直接用于下步反应，经减压蒸馏(120～130℃/26.6 Pa)或柱色谱纯化，可得无色透明油状物.
1.7 (E)-7-甲氧基-4-乙氧甲亚甲基苯并二氢吡喃(8)的合成
将0.5 g(2.43 mmol)(7)，20 mL(0.345 mol)无水乙醇及催化量冰乙酸加热回流4 h，旋转蒸发除去乙醇，石油醚提取，无水硫酸镁干燥，浓缩.石油醚重结晶即得(8)0.4 g，收率：70.4%，mp 57～59℃.
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1.8 (E)-7-甲氧基-4-乙酰氧甲亚甲基苯并二氢吡喃(9)的合成
将0.5 g(2.43 mmol)(7)，25 mL石油醚及2 mL(35 mol)冰乙酸加热回流4 h，后处理过程同1.7节，经柱色谱纯化，得化合物(9)0.41 g，为无色油状物，收率：68.1%.
1.9 (E)-7-甲氧基-4-(对甲氧基苯氧基)-甲亚甲基苯并二氢吡喃(10)的合成
将0.5 g(2.43 mmol)(7)，25 mL氯仿，1.5 g(12.1 mmol)对甲氧基苯酚及催化量冰乙酸加入反应瓶中，室温搅拌反应48 h，氯仿层用碳酸钾水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，石油醚重结晶，得白色结晶(10)0.21 g，收率：28%，mp 107～109℃.
1.10 (E)-6-甲氧基-1-苯亚胺基-四氢萘(12)的合成
, 百拇医药
将2.0 g(11.4 mmol)6-甲氧基-1-四氢萘酮(北京制药三厂提供)，11.0 g(0.118 mmol)苯胺，30 mL甲苯及催化量对甲苯磺酸加入反应瓶中，回流反应12 h，后处理同1.4节，得化合物(12)0.80 g，收率：28%，mp 57～59℃.
各化合物光谱数据见表1.
Tab.1 Physical and spectral data of the compounds Compd.
mp/℃
property
Formula
IR
/cm-1
, 百拇医药
MS m/e
1H-NMR(CDCl3) δ
(5a)
98～100
white solid
C16H15NO2
2923，1600，1493，1437，1282，1236，1064，909
253(M+),240，226,165,149,106,93
2.65(t,2H,CH2)，3.82(s,3H，OCH3)，4.25(t,2H,OCH2)，6.40～8.14(m,8H,PhH)
, http://www.100md.com
(5b)
72～74
white solid
C15H12ClNO
3372，2922，1691，1636，1597，1480，1420，1278
259(M+)，257，229,201，167,149,113,83
2.70(t,2H,CH2CH2O),4.30(t,2H，OCH2)，6.82～8.20(m,8H,PhH)
(6)
, 百拇医药 74～76
white solid
C17H16O2
2980，1611，1496，1443，1239，1196，1161，696
253(M+1)，252(M+)，251，237，165，161，115，91
2.69(t,2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3)，4.16(t,2H,OCH2)，5.29(s,1H=CH— )，6.37～7.72(m，8H,PhH)
(7)
oil
, http://www.100md.com
C12H14O2
3610，3040，2961，1480，1394，995，880，830
206(M+)，189，179，151，124，115，95
1.97～2.09(m,2H,CH2)，0.80(s,3H，OCH3)，4.24～4.34(m,2H，OCH2),5.28～5.48(m,2H,CH2=),5.89～5.98(m,1H,CH=),6.84～7.25(m,3H，PhH)
(8)
52～54
white solid
, 百拇医药
C14H18O3
3032，2968，1610，1500，1431，1213，970，830
234(M+),189，167,149，121,115,86
1.23(t，3H，CH3CH2)，2.68(t，2H，CH2),3.54(q，2H，OCH2)，3.86(s，3H，OCH3),4.17(d，2H，OCH2),4.32(t,2H,OCH2),6.18(t，1H,CH=),6.73～7.33(m,3H,PhH)
(9)
oil
, 百拇医药
C14H16O4
3455，2922，2846，1735，1644，1578，1229，957
249(M+1),248(M+)，206,205，189，149,115，77
2.07(s,3H，COCH3),2.74(t,2H，CH2),3.88(s,3H,OCH3),4.30(t,2H，OCH2),4.74(d，2H，CH2OOC),6.14(t,1H，CH=)，6.75～7.64(m,3H,PhH)
(10)
107～109
, 百拇医药
white solid
C19H20O4
3005，1614，1500，1240，1141，1000，825，810
312(M+)，279，248，189，161，149，115，57
2.69(t，2H，CH2)，3.77(s，6H，OCH3),4.19(t，2H，OCH2)，4.65(d，2H，OCH2CH=)，6.14(t，1H，CH=)，6.35～7.51(m，7H，PhH)
(12)
57～59
, 百拇医药
white solid
C17H17NO
2973，1670，1595，1489，1346，1249，1120，878
251(M+)，223，180，159，146，115，105，61
1.85(t，2H，CH2)，2.49(t，2H，CH2),2.86(t，2H，CH2)，3.84(s，3H，OCH3)，6.43～8.45(m，8H，PhH)
Note:Element analysis for C,H,N of all the compounds are within ±0.3% of the calculated values*国家自然科学基金资助项目No.39430120
, 百拇医药
作者简介：翁玲玲 通讯联系人
参考文献
1 刘忠厚.骨质疏松学.北京：科学出版社，1998.251～253
2 Grese TA,Cho S,Finley DR,et al.Structure-activity relationship of estrogen receptor modeulators:modifications to the 2-arylbenzothiophene core of raloxifene.J Med Chem,1997,40(10):146～167
3 Scrip,1998,(2300):17
4 Wiley PF.Amebacidal chromanones.J Am Chem Soc,1951,73(9):4205～4209
收稿日期:1999-06-10, http://www.100md.com
单位：华西医科大学药学院，成都 610041
关键词：骨质疏松症；非甾体雌激素；雷洛昔芬；选择性雌激素受体调节剂
中国药物化学杂志990411
摘 要 在综合考察非甾体雌激素、异丙氧基异黄酮及雷洛昔芬的基础上，设计合成了一系列苯并二氢吡喃类非甾体雌激素衍生物.
Synthesis of Non-Steroidal Estrogen Analogues
of 1,4-Dihydrobenzopyran
Zheng Hu,Zou Yong,Weng Lingling
, 百拇医药
(School of Pharmcy,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041)
Abstract A series of (oxa)non-steroidal estrogen analogues with the structure character of 1,4-dihydrobenzopyran was designed and synthesized while ipriflavone and raloxifene acting as the lead compounds.
Key words osteoporosis;non-steroidal estrogen;raloxifene;SERM
多年来，雌激素作为治疗绝经后骨质疏松症的首选药物之一，在临床上被广泛应用〔1〕，但其雌性激素样活性及潜在的致癌危险性也引起人们的关注和担忧.90年代初上市的异丙氧基异黄酮(ipriflavone)和1998年1月在美国上市的选择性雌激素受体调节剂(SERM)雷洛昔芬(raloxifene)〔2，3〕作为与雌激素结构相近的优良的骨质疏松症防治药物，在一定程度上降低了雌性激素样活性和致癌危险性，正日益确定其在临床应用中的重要地位.虽然骨质疏松症防治药物的研究开发已日益引起世界各大制药公司的高度重视，但有关上述三类药物的作用机理的差别和内在联系，以及针对骨质疏松症的雌激素结构改造，目前报道不多.在综合分析非甾体雌激素、异丙氧基异黄酮及雷洛昔芬的化学结构及药理作用的基础上，作者推测，在非甾体雌激素1位引入杂原子(如O或S原子)，可能对降低雌性激素样作用及致癌危险性有利，故设计合成一系列苯并二氢吡喃类非甾体雌激素衍生物.合成路线设计见图1，各化合物的雌性激素样作用及抗骨质疏松活性正在测试之中.
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Fig.1 The route of synthesis
1 实验部分
熔点用b型管测定，温度未校正.红外光谱采用Perkin-Elmer 983 G型仪测定(KBr压片).质谱采用HP-GC/MS 5988 A型仪测定.核磁共振谱采用Bruker ACE 200型仪测定(TMS为内标).元素分析用Carlo-Erba 1106型元素分析仪测定.
1.1 β-(间甲氧基苯氧基)-丙腈(2a)的合成
将80 g(0.645 mol)间甲氧基苯酚(自制)和339 mL(5.16 mol)新蒸丙烯腈加入三颈瓶中，再加入催化量的金属钠，回流反应48 h，旋转蒸发回收过量的丙烯腈，浓缩物用饱和碳酸钾水溶液洗涤，乙醇重结晶，得白色结晶(2a)78.8 g，收率：69%，mp 28～30℃(文献〔4〕收率：76.5%，mp 29.5～30.5℃).
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1.2 β-(间甲氧基苯氧基)-丙酸(3a)的合成
将100 g(0.565 mol)β-(间甲氧基苯氧基)-丙腈(2a)和316 mL(4.36 mol)浓盐酸加入三颈瓶中，回流反应4 h，冷却后析出固体，抽滤，用冰水洗涤数次，抽干，固体用水重结晶，得无色针状结晶(3a)106 g，收率：91%，mp 79～81℃(文献〔4〕收率：24%，mp 79～81℃).
1.3 7-甲氧基-苯并二氢-γ-吡喃酮(4a)的合成
将60 g(0.42 mol)五氧化二磷投入100 mL三颈瓶中，外用冰浴冷却，缓慢滴加40 mL(0.58 mol)磷酸，约40 min滴完，拆下冰浴装置，升温至100℃，同时启动机械搅拌，此时体系自行发热，控温于100～105℃，搅拌1 h，得无色透明粘稠液即为多聚磷酸.向其中投入10 g化合物(3a)，控温在57～60℃，反应1 h，将反应液倒入120 mL水中冰解，置冰箱中冷却，有白色固体析出，抽滤，水洗至中性，石油醚重结晶，得无色针状结晶(4a)45.8 g，收率：84%，mp 50～52℃(文献〔4〕收率：77%，mp 50～52℃)
, 百拇医药
1.4 (E)-7-甲氧基-4-苯亚胺基-苯并二氢吡喃(5a)的合成
将2.0 g(11.2 mmol)(4a)，11.5 g(0.124 mol)苯胺及30 mL甲苯加入反应瓶中，加入催化量对甲苯磺酸，回流反应1 h，用10%醋酸及水溶液分别洗涤一次，取石油醚层，用无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，过滤，浓缩，用石油醚重结晶，得0.63 g浅黄色结晶(5a)，收率：22%，mp 98～100℃.
化合物(2b)～(5b)的合成分别同(2a)～(5a).
1.5 (E)-7-甲氧基-4-苯亚胺基-苯并二氢吡喃(6)的合成
将无水氯苄的四氢呋喃溶液(6 mL氯苄溶于12 mL无水四氢呋喃中)滴入1.0 g(41.7 mmol)金属镁及5 mL无水四氢呋喃的混合液中，加入一小粒碘，数分钟后，反应体系自行回流，约1 h滴完.升温至66℃，反应1 h，得氯化苄基镁的四氢呋喃溶液，再滴入2.0 g(4a)(11.2 mmol)的10 mL无水四氢呋喃溶液，约1 h滴完，继续回流4 h，降温，用10%醋酸水溶液酸解，石油醚萃取，无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，过滤，浓缩，得(±)-7-甲氧基-1-苄基-4-羟基-苯并二氢吡喃粗品，将该化合物溶于石油醚中，加入催化量对甲苯磺酸，加热回流4 h，石油醚层用水洗涤，硫酸镁干燥，石油醚重结晶，得白色结晶(6)2.3 g，收率：81%，mp 74～76℃.
, 百拇医药
1.6 (±)-7-甲氧基-4-乙烯基-4-羟基苯并二氢吡喃(7)的合成
将2.0 g(11.2 mmol)(4a)溶于8 mL无水四氢呋喃中，于回流温度下，缓慢滴入到新制备的乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液中，约1 h滴完，继续回流反应4 h，降温，将反应液用氯化铵-水-乙醇液水解，石油醚提取，合并石油醚层，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发浓缩，得(±)-7-甲氧基-4-乙烯基-4-羟基苯并二氢吡喃(7)粗品2.1 g，收率：90.9%，可直接用于下步反应，经减压蒸馏(120～130℃/26.6 Pa)或柱色谱纯化，可得无色透明油状物.
1.7 (E)-7-甲氧基-4-乙氧甲亚甲基苯并二氢吡喃(8)的合成
将0.5 g(2.43 mmol)(7)，20 mL(0.345 mol)无水乙醇及催化量冰乙酸加热回流4 h，旋转蒸发除去乙醇，石油醚提取，无水硫酸镁干燥，浓缩.石油醚重结晶即得(8)0.4 g，收率：70.4%，mp 57～59℃.
, http://www.100md.com
1.8 (E)-7-甲氧基-4-乙酰氧甲亚甲基苯并二氢吡喃(9)的合成
将0.5 g(2.43 mmol)(7)，25 mL石油醚及2 mL(35 mol)冰乙酸加热回流4 h，后处理过程同1.7节，经柱色谱纯化，得化合物(9)0.41 g，为无色油状物，收率：68.1%.
1.9 (E)-7-甲氧基-4-(对甲氧基苯氧基)-甲亚甲基苯并二氢吡喃(10)的合成
将0.5 g(2.43 mmol)(7)，25 mL氯仿，1.5 g(12.1 mmol)对甲氧基苯酚及催化量冰乙酸加入反应瓶中，室温搅拌反应48 h，氯仿层用碳酸钾水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，石油醚重结晶，得白色结晶(10)0.21 g，收率：28%，mp 107～109℃.
1.10 (E)-6-甲氧基-1-苯亚胺基-四氢萘(12)的合成
, 百拇医药
将2.0 g(11.4 mmol)6-甲氧基-1-四氢萘酮(北京制药三厂提供)，11.0 g(0.118 mmol)苯胺，30 mL甲苯及催化量对甲苯磺酸加入反应瓶中，回流反应12 h，后处理同1.4节，得化合物(12)0.80 g，收率：28%，mp 57～59℃.
各化合物光谱数据见表1.
Tab.1 Physical and spectral data of the compounds Compd.
mp/℃
property
Formula
IR
/cm-1, 百拇医药
MS m/e
1H-NMR(CDCl3) δ
(5a)
98～100
white solid
C16H15NO2
2923，1600，1493，1437，1282，1236，1064，909
253(M+),240，226,165,149,106,93
2.65(t,2H,CH2)，3.82(s,3H，OCH3)，4.25(t,2H,OCH2)，6.40～8.14(m,8H,PhH)
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(5b)
72～74
white solid
C15H12ClNO
3372，2922，1691，1636，1597，1480，1420，1278
259(M+)，257，229,201，167,149,113,83
2.70(t,2H,CH2CH2O),4.30(t,2H，OCH2)，6.82～8.20(m,8H,PhH)
(6)
, 百拇医药 74～76
white solid
C17H16O2
2980，1611，1496，1443，1239，1196，1161，696
253(M+1)，252(M+)，251，237，165，161，115，91
2.69(t,2H,CH2),3.79(s,3H,OCH3)，4.16(t,2H,OCH2)，5.29(s,1H=CH— )，6.37～7.72(m，8H,PhH)
(7)
oil
, http://www.100md.com
C12H14O2
3610，3040，2961，1480，1394，995，880，830
206(M+)，189，179，151，124，115，95
1.97～2.09(m,2H,CH2)，0.80(s,3H，OCH3)，4.24～4.34(m,2H，OCH2),5.28～5.48(m,2H,CH2=),5.89～5.98(m,1H,CH=),6.84～7.25(m,3H，PhH)
(8)
52～54
white solid
, 百拇医药
C14H18O3
3032，2968，1610，1500，1431，1213，970，830
234(M+),189，167,149，121,115,86
1.23(t，3H，CH3CH2)，2.68(t，2H，CH2),3.54(q，2H，OCH2)，3.86(s，3H，OCH3),4.17(d，2H，OCH2),4.32(t,2H,OCH2),6.18(t，1H,CH=),6.73～7.33(m,3H,PhH)
(9)
oil
, 百拇医药
C14H16O4
3455，2922，2846，1735，1644，1578，1229，957
249(M+1),248(M+)，206,205，189，149,115，77
2.07(s,3H，COCH3),2.74(t,2H，CH2),3.88(s,3H,OCH3),4.30(t,2H，OCH2),4.74(d，2H，CH2OOC),6.14(t,1H，CH=)，6.75～7.64(m,3H,PhH)
(10)
107～109
, 百拇医药
white solid
C19H20O4
3005，1614，1500，1240，1141，1000，825，810
312(M+)，279，248，189，161，149，115，57
2.69(t，2H，CH2)，3.77(s，6H，OCH3),4.19(t，2H，OCH2)，4.65(d，2H，OCH2CH=)，6.14(t，1H，CH=)，6.35～7.51(m，7H，PhH)
(12)
57～59
, 百拇医药
white solid
C17H17NO
2973，1670，1595，1489，1346，1249，1120，878
251(M+)，223，180，159，146，115，105，61
1.85(t，2H，CH2)，2.49(t，2H，CH2),2.86(t，2H，CH2)，3.84(s，3H，OCH3)，6.43～8.45(m，8H，PhH)
Note:Element analysis for C,H,N of all the compounds are within ±0.3% of the calculated values*国家自然科学基金资助项目No.39430120
, 百拇医药
作者简介：翁玲玲 通讯联系人
参考文献
1 刘忠厚.骨质疏松学.北京：科学出版社，1998.251～253
2 Grese TA,Cho S,Finley DR,et al.Structure-activity relationship of estrogen receptor modeulators:modifications to the 2-arylbenzothiophene core of raloxifene.J Med Chem,1997,40(10):146～167
3 Scrip,1998,(2300):17
4 Wiley PF.Amebacidal chromanones.J Am Chem Soc,1951,73(9):4205～4209
收稿日期:1999-06-10, http://www.100md.com