糖尿病合并微血管病变的临床分析
作者：周素艳 周倜
单位：西山煤电(集团)公司职工医院(030053) 周素艳；山西省人民医院 周倜
关键词：
临床研究
糖尿病是一种常见的慢性内分泌疾病，其微血管合并症常累及肾、视网膜、周围神经等多脏器，严重影响着病人的生活质量乃至生命。作者于1997年在山西省人民医院内分泌专业学习期间，对所经治的病人随机选择NIDDM52例， 通过测定以上六项指标，旨在进一步探讨糖尿病微血管合并症的发生率及一些相关因素，为进一步防治其微血管合并症提供依据。
1 资料与方法
1.1 病例选择： 52例NIDDM全部为住院患者，诊断依据按WHO(1985年)标准确诊。其中男30例，女22例，年龄31岁～74岁，平均年龄55岁，病程10d～22年，平均5.18年。
, http://www.100md.com
1.2 研究方法：采用丹麦进口肌电图仪测量肢体正中神经，腓总神经的运动纤维传导速度(MCV)和感觉纤维传导速度(SCV)， 按有无周围神经损害(外周神经传导速度较正常下降大于21%)， 将患者分为有周围神经损害和无周围神经损害两组。按有无肾脏病变(UAE≥15mg/L，或出现水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症等，除外高血压、动脉硬化及其它肾脏疾病)分为合并肾脏病变和无肾脏病变两组。 按有无视网膜病变(出现以下六项之一者： 眼底微血管瘤、渗出、新生血管或玻璃体出血、纤维组织增殖机化、视网膜剥离)分为合并视网膜病变和无视网膜病变两组(眼底检查由眼科医师完成)。
1.3 统计学处理：用t检验，相关性用χ2检验求P值观察。
2 结果
病史少于10年，DN、DR、周围神经炎的发生率无明显差异，大于10年的则明显增多。年龄大于55岁，FBG大于78mmol/L，UAE大于15mg/L时， 合并症明显增加(其中周围神经炎的发生率与VAE无明显相关，P>0.05)。详见表1、表2、第140页表3。
, 百拇医药
表1 肾脏病变相关因素
病程(年)
年龄(岁)
空腹血糖
餐后2h血糖
C肽
尿白蛋白排泄量
<1
1～9
>10
<55
≥55
mmol/L
, http://www.100md.com
mmol/L
μg/L
mg/L
<7.8
≥7.8
<11.1
≥11.1
①
②
③
<15
≥15
有肾脏病变
, 百拇医药
1
5
8
3
11
1
13
1
13
3
9
2
6
12
, 百拇医药
%
5.9
20.8
72.7
14.3
35.5
5.6
38.2
7.7
33.3
18.8
21.1
50
, http://www.100md.com
15
100
总计
17
24
11
21
31
18
34
13
39
16
32
, http://www.100md.com
4
40
12
t检验求P值
①
②1)
③2)
<0.05
<0.05
>0.05
>0.05
<0.01
注：1)①与②χ2=0.785(校正)P>0.05
, http://www.100md.com
2)②与③χ2=6.62(校正)P<0.05①与③χ2＝10.79(校正)P<0.01
表2 视网膜病变相关因素
病程(年)
年龄(岁)
空腹血糖
餐后2h血糖
C肽
尿白蛋白排泄量
<1
1～9
>10
, http://www.100md.com
<55
≥55
mmol/L
mmol/L
μg/L
mg/L
<7.8
≥7.8
<11.1
≥11.1
①
②
③
, http://www.100md.com
<15
≥15
有视网膜病变
2
7
78
5
11
1
15
3
13
4
10
, 百拇医药
2
6
8
%
11.8
29.2
63.6
23.8
35.5
5.6
44.4
23.1
33.1
, 百拇医药
25
31.25
50
15
66.7
总计
17
24
11
21
31
18
34
13
, http://www.100md.com
39
16
32
4
40
12
t检验求P值
①
②1)
③2)
>0.05
<0.05
>0.05
, 百拇医药
>0.05
<0.01
注：1)①与②χ2=0.890(校正)P>0.052)②与③χ2=2.436(校正)P>0.05①与③χ2＝6.032(校正)P<0.01
表3 周围神经病变相关因素
病程(年)
年龄(岁)
空腹血糖
餐后2h血糖
C肽
尿白蛋白排泄量
, 百拇医药
<1
1～9
>10
<55
≥55
mmol/L
mmol/L
μg/L
mg/L
<7.8
≥7.8
<11.1
≥11.1
, http://www.100md.com
①
②
③
<15
≥15
有周围神经病变
7
13
10
10
20
5
25
7
, 百拇医药
23
9
18
3
21
9
%
41.2
54.2
90.9
47.6
64.5
28
, http://www.100md.com 73.2
53.9
59
56.3
56.3
15
52.5
75
总计
17
24
11
21
31
, http://www.100md.com
18
34
13
39
16
32
4
40
12
t检验求P值
①
②1)
③2)
, 百拇医药
>0.05
<0.05
>0.05
>0.05
>0.05
注：1)①与②χ2=0.253(校正)P>0.05
2)②与③χ2=3.036(校正)P>0.05①与③χ2＝4.997(校正)P<0.05
①空腹C肽正常，糖负荷后120min达高峰(3倍于基值)
②空腹C肽正常，糖负荷后120min达高峰(不足3倍)
, 百拇医药
③空腹C肽低于正常，糖负荷后120min达高峰(3倍于基值)
3 讨论
糖尿病早期，由于高血糖的刺激，会使蛋白质发生非酶促糖化，但这种糖化作用刚开始是可逆的，随着病程的延长，血糖的控制不佳，这种葡萄糖与蛋白质可逆的结合形成不可逆的糖化终末产物(AGE)，后者作用于肾脏， 使肾小球系膜细胞(MC)增殖，细胞外基质(ECM)堆积，MC和ECM的堆积使毛细血管管腔狭窄、闭塞和纤维化，肾小球玻璃样变性，滤过面积相应减少，同时因基底膜Ⅳ型胶原(CⅣ)， 硫酸软骨素等蛋白非酶糖基化终末产物增加，使肾小球基底膜支架结构孔径增大，通透性增加，引起蛋白尿和DN，此种非酶促糖基化使红细胞的释放氧的能力下降，加之它又可使微血管基底膜增厚，而使组织缺氧，静脉扩张，新生毛细血管形成，最终眼底渗出、出血。 AGE可通过损伤神经内膜的血流减少，促进神经细胞基质内蛋白的糖基化，使神经纤维营养受到损害而致周围神经炎的产生。
, 百拇医药
高血糖时，由于糖的自身氧化，蛋白非酶促糖化，最终导致肾、视网膜、周围神经的病变。高血糖本身可刺激醛糖还原酶(AR)活性增强，继而多元醇通路被激活，产生大量的山梨醇。高血糖状态下山梨醇脱氢酶(SDH)活性下降，山梨醇氧化为果糖的去路亦减慢，最终致山梨醇含量增加，山梨醇浓度的增加，可使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性减少，细胞内肌醇池耗损。在山梨醇转换为果糖的过程虽因SDH活性抑制而减慢， 由于山梨醇总量增加，果糖仍呈增加趋势。在山梨醇转换为果糖的过程中，尚可引起二酯酰甘油合成增加及蛋白激酶C激活。此二者可影响血管通透性，促使毛细血管基底膜增厚， 以上改变最终使肾小球毛细血管基底膜增厚，肾小球毛细血管对血管紧张素Ⅱ的收缩反应减弱，造成肾小球高滤过，随病程延长，病情发展，使肾小球基底膜(GMB)进一步受损，ECM堆积，引起DN。增多的山梨醇可使视网膜神经细胞内形成高渗状，直接影响了神经细胞的结构和功能。同样由于毛细血管基底膜的增厚，使组织缺氧，引起眼底的渗出、出血。山梨醇的蓄积，Na+-K+-ATP酶活性的下降，影响神经组织能量的释放，使周围神经运动、感觉传导速度减慢。在持续性高血糖状态下，使体内氧自由基产生及活性增加，加之抗氧化酶系统活性下降，自由基的清除减少。过多的自由基促进脂质过氧化增强，组织及血浆中脂质过氧化物增高，一些超微结构遭到破坏。抗氧化酶活性降低，导致血小板活性增强，血栓素A2(TXA2)数量增加，血栓形成，成为DN、DR的重要因素。另外，抗氧化酶系统活性下降，也增强了蛋白质糖基化的速度和强度，加重了非酶糖基化作用下产生的一系列后果。高血糖时，红细胞变形，弹性减少，易聚集，血流速度缓慢，呈现粒线流和断流，加上微血管血管袢的变形，袢底的瘀血，最终使微循环障碍，促进DN、DR周围神经病变的进一步发展。
, http://www.100md.com
随着年龄的增加，其基础代谢率渐下降，肌肉组织的代谢也随之下降，机体代谢葡萄糖的能力和葡萄糖在周围组织的利用进一步降低。另外，人体渐衰老时，体力活动的渐下降，使胰岛素敏感性下降，以上原因致血糖持续性增高， 最终致微血管病变的发生、发展。大分子的蛋白可直接刺激MC分泌过多的ECM成分，ECM的形成使毛细血管管腔狭窄、闭塞、纤维化。肾小球滤过屏障通透性增加，大分子蛋白滤出。而在肾小管由于糖原及铁在肾小管上皮细胞堆积，引起氧自由基增多，破坏细胞膜结构，膜通透性增加，细胞失去极性，从而功能受损，出现肾小管性蛋白尿。随着肾小球性及肾小管性蛋白尿的出现，血浆蛋白将减少，如血清中结合铜的铜蓝蛋白(CP)减少， 使超氧化物歧化酶(SOD)活性减少，自由基的清除减少，从而促进糖尿病微血管病变的产生、发展。同时因血浆蛋白的减少，各种酶的合成受限，糖代谢过程中各种酶的合成亦减少，加重代谢紊乱，进而加重并发症的发生。
本研究通过临床病例的回顾性总结得出：蛋白质的非酶促糖化，山梨醇在组织中的蓄积，肌醇及Na+-K+-ATP酶代谢紊乱，自由基的生成增多及清除减少，是糖尿病微血管合并症的关键。而以上结果，主要源于持续存在的高血糖。故血糖的控制， 尤其是FBG的控制是控制病情且防止或延缓并发症发生的重要环节。对已经出现合并症者，在积极有效地控制血糖的同时，可重视抗氧化物质的补充(如维生素E、C、 胡萝卜素及锌、硒、铜等微量元素)，AGE抑制剂—氨胍的应用，阻滞糖基化的阿司匹林等的应用等，力求预防或阻止微血管合并症的发生和发展。本研究中得出的糖尿病微血管合并症与2hPBG、胰岛功能状态无明显关系，可能与2hPBG受患者胃纳状况，饮食的成分，劳累等多因素影响有关。而与C肽水平无明显相关，考虑可能是由于合理的饮食，合理的用药，使血糖水平更接近于正常状态，而高血糖恰是并发症的关键所在。关于微血管合并症与血压、血脂等的关系因资料收集欠可靠，故未列入。
(作者简介：1998-12-18)
作者简介：周素艳，女，1976年9月生，医师，西山煤电(集团)公司职工医院，030053, 百拇医药
单位：西山煤电(集团)公司职工医院(030053) 周素艳；山西省人民医院 周倜
关键词：
临床研究
糖尿病是一种常见的慢性内分泌疾病，其微血管合并症常累及肾、视网膜、周围神经等多脏器，严重影响着病人的生活质量乃至生命。作者于1997年在山西省人民医院内分泌专业学习期间，对所经治的病人随机选择NIDDM52例， 通过测定以上六项指标，旨在进一步探讨糖尿病微血管合并症的发生率及一些相关因素，为进一步防治其微血管合并症提供依据。
1 资料与方法
1.1 病例选择： 52例NIDDM全部为住院患者，诊断依据按WHO(1985年)标准确诊。其中男30例，女22例，年龄31岁～74岁，平均年龄55岁，病程10d～22年，平均5.18年。
, http://www.100md.com
1.2 研究方法：采用丹麦进口肌电图仪测量肢体正中神经，腓总神经的运动纤维传导速度(MCV)和感觉纤维传导速度(SCV)， 按有无周围神经损害(外周神经传导速度较正常下降大于21%)， 将患者分为有周围神经损害和无周围神经损害两组。按有无肾脏病变(UAE≥15mg/L，或出现水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症等，除外高血压、动脉硬化及其它肾脏疾病)分为合并肾脏病变和无肾脏病变两组。 按有无视网膜病变(出现以下六项之一者： 眼底微血管瘤、渗出、新生血管或玻璃体出血、纤维组织增殖机化、视网膜剥离)分为合并视网膜病变和无视网膜病变两组(眼底检查由眼科医师完成)。
1.3 统计学处理：用t检验，相关性用χ2检验求P值观察。
2 结果
病史少于10年，DN、DR、周围神经炎的发生率无明显差异，大于10年的则明显增多。年龄大于55岁，FBG大于78mmol/L，UAE大于15mg/L时， 合并症明显增加(其中周围神经炎的发生率与VAE无明显相关，P>0.05)。详见表1、表2、第140页表3。
, 百拇医药
表1 肾脏病变相关因素
病程(年)
年龄(岁)
空腹血糖
餐后2h血糖
C肽
尿白蛋白排泄量
<1
1～9
>10
<55
≥55
mmol/L
, http://www.100md.com
mmol/L
μg/L
mg/L
<7.8
≥7.8
<11.1
≥11.1
①
②
③
<15
≥15
有肾脏病变
, 百拇医药
1
5
8
3
11
1
13
1
13
3
9
2
6
12
, 百拇医药
%
5.9
20.8
72.7
14.3
35.5
5.6
38.2
7.7
33.3
18.8
21.1
50
, http://www.100md.com
15
100
总计
17
24
11
21
31
18
34
13
39
16
32
, http://www.100md.com
4
40
12
t检验求P值
①
②1)
③2)
<0.05
<0.05
>0.05
>0.05
<0.01
注：1)①与②χ2=0.785(校正)P>0.05
, http://www.100md.com
2)②与③χ2=6.62(校正)P<0.05①与③χ2＝10.79(校正)P<0.01
表2 视网膜病变相关因素
病程(年)
年龄(岁)
空腹血糖
餐后2h血糖
C肽
尿白蛋白排泄量
<1
1～9
>10
, http://www.100md.com
<55
≥55
mmol/L
mmol/L
μg/L
mg/L
<7.8
≥7.8
<11.1
≥11.1
①
②
③
, http://www.100md.com
<15
≥15
有视网膜病变
2
7
78
5
11
1
15
3
13
4
10
, 百拇医药
2
6
8
%
11.8
29.2
63.6
23.8
35.5
5.6
44.4
23.1
33.1
, 百拇医药
25
31.25
50
15
66.7
总计
17
24
11
21
31
18
34
13
, http://www.100md.com
39
16
32
4
40
12
t检验求P值
①
②1)
③2)
>0.05
<0.05
>0.05
, 百拇医药
>0.05
<0.01
注：1)①与②χ2=0.890(校正)P>0.052)②与③χ2=2.436(校正)P>0.05①与③χ2＝6.032(校正)P<0.01
表3 周围神经病变相关因素
病程(年)
年龄(岁)
空腹血糖
餐后2h血糖
C肽
尿白蛋白排泄量
, 百拇医药
<1
1～9
>10
<55
≥55
mmol/L
mmol/L
μg/L
mg/L
<7.8
≥7.8
<11.1
≥11.1
, http://www.100md.com
①
②
③
<15
≥15
有周围神经病变
7
13
10
10
20
5
25
7
, 百拇医药
23
9
18
3
21
9
%
41.2
54.2
90.9
47.6
64.5
28
, http://www.100md.com 73.2
53.9
59
56.3
56.3
15
52.5
75
总计
17
24
11
21
31
, http://www.100md.com
18
34
13
39
16
32
4
40
12
t检验求P值
①
②1)
③2)
, 百拇医药
>0.05
<0.05
>0.05
>0.05
>0.05
注：1)①与②χ2=0.253(校正)P>0.05
2)②与③χ2=3.036(校正)P>0.05①与③χ2＝4.997(校正)P<0.05
①空腹C肽正常，糖负荷后120min达高峰(3倍于基值)
②空腹C肽正常，糖负荷后120min达高峰(不足3倍)
, 百拇医药
③空腹C肽低于正常，糖负荷后120min达高峰(3倍于基值)
3 讨论
糖尿病早期，由于高血糖的刺激，会使蛋白质发生非酶促糖化，但这种糖化作用刚开始是可逆的，随着病程的延长，血糖的控制不佳，这种葡萄糖与蛋白质可逆的结合形成不可逆的糖化终末产物(AGE)，后者作用于肾脏， 使肾小球系膜细胞(MC)增殖，细胞外基质(ECM)堆积，MC和ECM的堆积使毛细血管管腔狭窄、闭塞和纤维化，肾小球玻璃样变性，滤过面积相应减少，同时因基底膜Ⅳ型胶原(CⅣ)， 硫酸软骨素等蛋白非酶糖基化终末产物增加，使肾小球基底膜支架结构孔径增大，通透性增加，引起蛋白尿和DN，此种非酶促糖基化使红细胞的释放氧的能力下降，加之它又可使微血管基底膜增厚，而使组织缺氧，静脉扩张，新生毛细血管形成，最终眼底渗出、出血。 AGE可通过损伤神经内膜的血流减少，促进神经细胞基质内蛋白的糖基化，使神经纤维营养受到损害而致周围神经炎的产生。
, 百拇医药
高血糖时，由于糖的自身氧化，蛋白非酶促糖化，最终导致肾、视网膜、周围神经的病变。高血糖本身可刺激醛糖还原酶(AR)活性增强，继而多元醇通路被激活，产生大量的山梨醇。高血糖状态下山梨醇脱氢酶(SDH)活性下降，山梨醇氧化为果糖的去路亦减慢，最终致山梨醇含量增加，山梨醇浓度的增加，可使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性减少，细胞内肌醇池耗损。在山梨醇转换为果糖的过程虽因SDH活性抑制而减慢， 由于山梨醇总量增加，果糖仍呈增加趋势。在山梨醇转换为果糖的过程中，尚可引起二酯酰甘油合成增加及蛋白激酶C激活。此二者可影响血管通透性，促使毛细血管基底膜增厚， 以上改变最终使肾小球毛细血管基底膜增厚，肾小球毛细血管对血管紧张素Ⅱ的收缩反应减弱，造成肾小球高滤过，随病程延长，病情发展，使肾小球基底膜(GMB)进一步受损，ECM堆积，引起DN。增多的山梨醇可使视网膜神经细胞内形成高渗状，直接影响了神经细胞的结构和功能。同样由于毛细血管基底膜的增厚，使组织缺氧，引起眼底的渗出、出血。山梨醇的蓄积，Na+-K+-ATP酶活性的下降，影响神经组织能量的释放，使周围神经运动、感觉传导速度减慢。在持续性高血糖状态下，使体内氧自由基产生及活性增加，加之抗氧化酶系统活性下降，自由基的清除减少。过多的自由基促进脂质过氧化增强，组织及血浆中脂质过氧化物增高，一些超微结构遭到破坏。抗氧化酶活性降低，导致血小板活性增强，血栓素A2(TXA2)数量增加，血栓形成，成为DN、DR的重要因素。另外，抗氧化酶系统活性下降，也增强了蛋白质糖基化的速度和强度，加重了非酶糖基化作用下产生的一系列后果。高血糖时，红细胞变形，弹性减少，易聚集，血流速度缓慢，呈现粒线流和断流，加上微血管血管袢的变形，袢底的瘀血，最终使微循环障碍，促进DN、DR周围神经病变的进一步发展。
, http://www.100md.com
随着年龄的增加，其基础代谢率渐下降，肌肉组织的代谢也随之下降，机体代谢葡萄糖的能力和葡萄糖在周围组织的利用进一步降低。另外，人体渐衰老时，体力活动的渐下降，使胰岛素敏感性下降，以上原因致血糖持续性增高， 最终致微血管病变的发生、发展。大分子的蛋白可直接刺激MC分泌过多的ECM成分，ECM的形成使毛细血管管腔狭窄、闭塞、纤维化。肾小球滤过屏障通透性增加，大分子蛋白滤出。而在肾小管由于糖原及铁在肾小管上皮细胞堆积，引起氧自由基增多，破坏细胞膜结构，膜通透性增加，细胞失去极性，从而功能受损，出现肾小管性蛋白尿。随着肾小球性及肾小管性蛋白尿的出现，血浆蛋白将减少，如血清中结合铜的铜蓝蛋白(CP)减少， 使超氧化物歧化酶(SOD)活性减少，自由基的清除减少，从而促进糖尿病微血管病变的产生、发展。同时因血浆蛋白的减少，各种酶的合成受限，糖代谢过程中各种酶的合成亦减少，加重代谢紊乱，进而加重并发症的发生。
本研究通过临床病例的回顾性总结得出：蛋白质的非酶促糖化，山梨醇在组织中的蓄积，肌醇及Na+-K+-ATP酶代谢紊乱，自由基的生成增多及清除减少，是糖尿病微血管合并症的关键。而以上结果，主要源于持续存在的高血糖。故血糖的控制， 尤其是FBG的控制是控制病情且防止或延缓并发症发生的重要环节。对已经出现合并症者，在积极有效地控制血糖的同时，可重视抗氧化物质的补充(如维生素E、C、 胡萝卜素及锌、硒、铜等微量元素)，AGE抑制剂—氨胍的应用，阻滞糖基化的阿司匹林等的应用等，力求预防或阻止微血管合并症的发生和发展。本研究中得出的糖尿病微血管合并症与2hPBG、胰岛功能状态无明显关系，可能与2hPBG受患者胃纳状况，饮食的成分，劳累等多因素影响有关。而与C肽水平无明显相关，考虑可能是由于合理的饮食，合理的用药，使血糖水平更接近于正常状态，而高血糖恰是并发症的关键所在。关于微血管合并症与血压、血脂等的关系因资料收集欠可靠，故未列入。
(作者简介：1998-12-18)
作者简介：周素艳，女，1976年9月生，医师，西山煤电(集团)公司职工医院，030053, 百拇医药