老年人药动学改变引起的药物不良反应
作者：唐荣福 张立放 韩敏蓉
单位：武汉 430060 湖北省人民医院药学部
关键词：老年人；药代动力学；药物不良反应
医药导报990309 摘 要 由于人口的老龄化，老年患者用药机会增多，随之而来的药物不良反应也在增加。发生不良反应原因较多，其中由于药动学的改变所带来的问题是主要因素之一。因此应充分了解老年人药动学特点，使药物发挥最佳效果，同时将药物不良反应控制在最小程度。
专家预计，到2000年，全世界60岁以上的人约为6亿。当今中国，人口的平均寿命约为70岁。因此人口老龄化问题值得注意。随着年龄的增长，许多疾病的发生率增加，故老年人用药机会也较多。药物引起的不良反应也增多，分析原因有：①长疗程。老年人患病多属慢性病，用药时间相对较长，故易发生药物不良反应。②药代动力学(药动学)改变。老年人的生理生化等内环境发生了改变，对药物在体内的药动学产生较大影响，即使采用常规剂量也可导致药物不良反应的发生。老年人药物不良反应的发生多数由此所致。③联合用药。老年人常同时患几种疾病，往往联合用药。以上3个方面的原因中，长疗程和联合用药的问题较易发现并可预料，但药动学改变所致的药物不良反应则难以预料，若无深入细致的研究，则将导致不良反应发生，本文就老年人药动学的问题作一简要讨论，以引起临床工作者的注意。
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药动学改变包括药物的吸收、分布、代谢及排泄的改变。其中，药物吸收的改变与药物不良反应关系不大，而药物分布、代谢及排泄的改变可引起药物不良反应。
1 分布的改变
①老年人机体总含水量减少，脂肪增多。水溶性药物的分布容积减少，药物易蓄积于中央室，如哌替啶、地高辛等，当老年人使用这些药物时，其血浆峰浓度上升，可产生药物中毒。而脂溶性药物易分布于周围脂肪中，其分布容积增大，如地西泮、苯巴比妥类药物暂时蓄积于脂肪组织，其作用持久而强，可引起药物不良反应。②血浆蛋白结合率的大小也可影响药物的分布。与药物结合的蛋白主要是白蛋白，老年人因肝脏合成白蛋白的能力降低，血中白蛋白含量减少，因此与药物的结合减少，而游离药物浓度升高，这对那些与血浆白蛋白广泛结合的药物则影响较大。如老年患者使用磺胺类药物、保泰松、华法令、苯妥英钠等可引起毒性作用。③红细胞也可与药物结合。老年患者这一结合能力也降低，如镇痛新、地西泮等在老年患者血中的游离药物浓度升高，也可引起不良反应。④现代研究认为，药物除了与白蛋白、红细胞结合外，还可与α1酸性糖蛋白(AGP)结合。如含有盐基的利多卡因、普萘洛尔、奎尼丁等可与AGP结合。老年人这一结合能力下降，使用这些药物时可能引起严重后果。这些药物有心脏毒性，故老年人使用时应调整剂量。
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2 代谢的改变
①肝脏是药物代谢的重要器官。老年人肝脏体积变小，肝细胞数目减少，药物代谢能力下降。老年人肝血流量减少，仅为年青人的40%左右，这进一步降低了药物的代谢能力。因此，老年人使用常规剂量的经肝脏代谢的药物如氯霉素、洋地黄毒甙、普萘洛尔等，半减期延长，可产生药物不良反应。②老年人肝血流量减少，肠道的血流量也减少，这使某些药物的首过代谢(first-pass metabolism)降低。如果老年人使用有首过代谢作用的药物如乙吗噻嗪、非洛地平、普萘洛尔时，应调整用量及给药间隔，否则可致药物不良反应，如各种心律失常。
3 排泄的改变
多数药物以原型及代谢物的形式由肾脏排出体外。老年人肾血流量减少，仅为年轻人的50%，功能性肾小球数目减少，肾小管功能减退，使肾脏的滤过、分泌及重吸收能力降低。研究认为，随着年龄的增长，肾脏的重量减轻、肾单位减少，这些因素使得药物排泄明显少于年轻人，因此药物的血浆浓度较年轻人高，半减期也较之延长，易引起药物不良反应。老年人使用主要经肾脏排泄的药物，如氨基苷类、β-内酰胺类、地高辛、苯巴比妥等药物时，要特别注意调整给药剂量，以免产生药物不良反应，尤其是那些本身具有肾毒性的药物。在估计老年人肾功能时，不应以血浆肌酐作为指标，因为老年人和年轻人的血浆肌酐差别不大，但肾小球滤过率则相差较大。对老年人应以内生肌酐清除率作为估计肾功能的指标。
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另外，不同老年人其药动学的改变程度不尽相同，因此应特别强调老年人用药个体化，其给药剂量、给药间隔应根据患者的疗效、临床体征、药物不良反应而进行调整，使疗效最佳，不良反应最小。
4 病例介绍
4.1 病例1 患者女，58岁，因上呼吸道感染肌肉注射链霉素0.75 g，用药第2天出现恶心、呕吐、头痛、面部水肿、两肺湿性口 罗音、血压21/12kPa、心脏(-)、RBC 3.8×102/L，WBC 7.8×109/L，尿蛋白(
)、NPN 46mmol/L、BUN 14.5mmol/L、血K+4.1mmol/L、血Na+104mmol/L，Cl-81mmol/L、CO2 CP 18mmol/L。经诊断为链霉素引起的急性肾功能不全。治疗措施：静脉注射5%碳酸氢钠，静脉滴注5%葡萄糖盐水，10%葡萄糖注射液加10%氯化钾，激素，利尿剂。7天后上述症状逐渐消失，各项指标恢复正常。该患者为老年人，加之链霉素本身具有肾毒性，且使用剂量为0.75g，因此发生了急性肾功能不全。故对老年患者，使用该药时应减量并仔细观察。
4.2 病例2 患者男，66岁，因糖尿病合并肺部感染入院，血糖8.7mmol/L，给予美吡哒10mg,tid，服药当晚患者出现昏迷，口角右斜、左侧肢体不能活动、颈强直、双侧巴氏征(+)、血压21/12kPa。经诊断为脑血管意外。此时血糖为1.2mmol/L。静脉注射50%葡萄糖注射液60ml，5分钟后神志清醒，语言表达清楚、肢体活动恢复正常。推测，上述症状为低血糖所致。该例为老年患者，其肾功能减退，药物的排泄能力差。美吡哒主要由肾脏排泄，当老年患者使用正常人剂量时，血药浓度偏高，因而发生低血糖昏迷，引起上述临床症状。可见，老年人使用主要经肾脏排泄的药物时应调整剂量。
(1999-04-28 收稿), 百拇医药
单位：武汉 430060 湖北省人民医院药学部
关键词：老年人；药代动力学；药物不良反应
医药导报990309 摘 要 由于人口的老龄化，老年患者用药机会增多，随之而来的药物不良反应也在增加。发生不良反应原因较多，其中由于药动学的改变所带来的问题是主要因素之一。因此应充分了解老年人药动学特点，使药物发挥最佳效果，同时将药物不良反应控制在最小程度。
专家预计，到2000年，全世界60岁以上的人约为6亿。当今中国，人口的平均寿命约为70岁。因此人口老龄化问题值得注意。随着年龄的增长，许多疾病的发生率增加，故老年人用药机会也较多。药物引起的不良反应也增多，分析原因有：①长疗程。老年人患病多属慢性病，用药时间相对较长，故易发生药物不良反应。②药代动力学(药动学)改变。老年人的生理生化等内环境发生了改变，对药物在体内的药动学产生较大影响，即使采用常规剂量也可导致药物不良反应的发生。老年人药物不良反应的发生多数由此所致。③联合用药。老年人常同时患几种疾病，往往联合用药。以上3个方面的原因中，长疗程和联合用药的问题较易发现并可预料，但药动学改变所致的药物不良反应则难以预料，若无深入细致的研究，则将导致不良反应发生，本文就老年人药动学的问题作一简要讨论，以引起临床工作者的注意。
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药动学改变包括药物的吸收、分布、代谢及排泄的改变。其中，药物吸收的改变与药物不良反应关系不大，而药物分布、代谢及排泄的改变可引起药物不良反应。
1 分布的改变
①老年人机体总含水量减少，脂肪增多。水溶性药物的分布容积减少，药物易蓄积于中央室，如哌替啶、地高辛等，当老年人使用这些药物时，其血浆峰浓度上升，可产生药物中毒。而脂溶性药物易分布于周围脂肪中，其分布容积增大，如地西泮、苯巴比妥类药物暂时蓄积于脂肪组织，其作用持久而强，可引起药物不良反应。②血浆蛋白结合率的大小也可影响药物的分布。与药物结合的蛋白主要是白蛋白，老年人因肝脏合成白蛋白的能力降低，血中白蛋白含量减少，因此与药物的结合减少，而游离药物浓度升高，这对那些与血浆白蛋白广泛结合的药物则影响较大。如老年患者使用磺胺类药物、保泰松、华法令、苯妥英钠等可引起毒性作用。③红细胞也可与药物结合。老年患者这一结合能力也降低，如镇痛新、地西泮等在老年患者血中的游离药物浓度升高，也可引起不良反应。④现代研究认为，药物除了与白蛋白、红细胞结合外，还可与α1酸性糖蛋白(AGP)结合。如含有盐基的利多卡因、普萘洛尔、奎尼丁等可与AGP结合。老年人这一结合能力下降，使用这些药物时可能引起严重后果。这些药物有心脏毒性，故老年人使用时应调整剂量。
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2 代谢的改变
①肝脏是药物代谢的重要器官。老年人肝脏体积变小，肝细胞数目减少，药物代谢能力下降。老年人肝血流量减少，仅为年青人的40%左右，这进一步降低了药物的代谢能力。因此，老年人使用常规剂量的经肝脏代谢的药物如氯霉素、洋地黄毒甙、普萘洛尔等，半减期延长，可产生药物不良反应。②老年人肝血流量减少，肠道的血流量也减少，这使某些药物的首过代谢(first-pass metabolism)降低。如果老年人使用有首过代谢作用的药物如乙吗噻嗪、非洛地平、普萘洛尔时，应调整用量及给药间隔，否则可致药物不良反应，如各种心律失常。
3 排泄的改变
多数药物以原型及代谢物的形式由肾脏排出体外。老年人肾血流量减少，仅为年轻人的50%，功能性肾小球数目减少，肾小管功能减退，使肾脏的滤过、分泌及重吸收能力降低。研究认为，随着年龄的增长，肾脏的重量减轻、肾单位减少，这些因素使得药物排泄明显少于年轻人，因此药物的血浆浓度较年轻人高，半减期也较之延长，易引起药物不良反应。老年人使用主要经肾脏排泄的药物，如氨基苷类、β-内酰胺类、地高辛、苯巴比妥等药物时，要特别注意调整给药剂量，以免产生药物不良反应，尤其是那些本身具有肾毒性的药物。在估计老年人肾功能时，不应以血浆肌酐作为指标，因为老年人和年轻人的血浆肌酐差别不大，但肾小球滤过率则相差较大。对老年人应以内生肌酐清除率作为估计肾功能的指标。
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另外，不同老年人其药动学的改变程度不尽相同，因此应特别强调老年人用药个体化，其给药剂量、给药间隔应根据患者的疗效、临床体征、药物不良反应而进行调整，使疗效最佳，不良反应最小。
4 病例介绍
4.1 病例1 患者女，58岁，因上呼吸道感染肌肉注射链霉素0.75 g，用药第2天出现恶心、呕吐、头痛、面部水肿、两肺湿性口 罗音、血压21/12kPa、心脏(-)、RBC 3.8×102/L，WBC 7.8×109/L，尿蛋白(
)、NPN 46mmol/L、BUN 14.5mmol/L、血K+4.1mmol/L、血Na+104mmol/L，Cl-81mmol/L、CO2 CP 18mmol/L。经诊断为链霉素引起的急性肾功能不全。治疗措施：静脉注射5%碳酸氢钠，静脉滴注5%葡萄糖盐水，10%葡萄糖注射液加10%氯化钾，激素，利尿剂。7天后上述症状逐渐消失，各项指标恢复正常。该患者为老年人，加之链霉素本身具有肾毒性，且使用剂量为0.75g，因此发生了急性肾功能不全。故对老年患者，使用该药时应减量并仔细观察。4.2 病例2 患者男，66岁，因糖尿病合并肺部感染入院，血糖8.7mmol/L，给予美吡哒10mg,tid，服药当晚患者出现昏迷，口角右斜、左侧肢体不能活动、颈强直、双侧巴氏征(+)、血压21/12kPa。经诊断为脑血管意外。此时血糖为1.2mmol/L。静脉注射50%葡萄糖注射液60ml，5分钟后神志清醒，语言表达清楚、肢体活动恢复正常。推测，上述症状为低血糖所致。该例为老年患者，其肾功能减退，药物的排泄能力差。美吡哒主要由肾脏排泄，当老年患者使用正常人剂量时，血药浓度偏高，因而发生低血糖昏迷，引起上述临床症状。可见，老年人使用主要经肾脏排泄的药物时应调整剂量。
(1999-04-28 收稿), 百拇医药