老年抑郁症药物治疗进展
作者：杨水生
单位：430033 武汉军工总医院
关键词：抑郁症，老年/药物疗法；药物筛选；进展
医药导报990305 杨水生 综述 余林旭 审校
摘 要 简述近年临床对老年抑郁症的认识，重点介绍抗抑郁药物机制、研究进展和药物筛选思路，分类介绍近年开发的代表性抗抑郁药物，讨论老年抑郁症治疗和对抗抑郁药物性能的要求。以期引起对老年抑郁症的共识和重视。
抑郁症为情感性精神障碍性疾病，其发病率日益增加，世界卫生组织(WHO)估计发病率占世界总人口3%～5%，我国近年门诊诊断率亦高达15%～17%。1996年在香港召开的“情感疾病会议”预言21世纪是“抑郁症世纪”。而老年抑郁症又因老年生理老化、生物胺递质减少、单胺氧化酶活性增加、神经系统变化、躯体疾病如老年性痴呆、手术创伤及社会心理等各种因素更易诱发抑郁症。为此1991年美国国立卫生研究院(NIH)专门召开老年抑郁症诊断和治疗共识研讨会。1997年再次予以研讨、重审共识报告、予以修订[1]，本文仅对老年抑郁症药物治疗研究进展作一介绍。
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1 药物筛选方向
50年代就有了对抑郁症治疗有效的三环类抗抑郁药物(TCA)，但由于缺乏选择性而存在严重毒副作用，之后的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)也因不可逆和无选择性均在应用上受到限制。1988年美国礼来公司推出第一个选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂(SSRI)氟西丁(fluoxetine)才使抑郁症的治疗有了突破性进展[2，3]。随着细胞分子药理学研究的飞跃，对抗抑郁机制的研究更深入，对已有抗抑郁药的认识和新药筛选方向更明确。
由于中枢神经系统(CNS)的复杂性，虽然已知5-HT和去甲肾上腺素(NE)通路在抗抑郁治疗中起主要作用[4]，但至今未在这些神经递质或其受体水平找到抗抑郁剂的共同作用途径。通过动物实验了解到：各种抗抑郁药对啮齿类动物脑内5-HT1A受体密度的影响不同。三环类不影响大鼠背缝核5-HT1A受体密度，而地昔帕明(desipramine)和含锂制剂能降低大鼠海马5-HT1A受体功能。各种抗抑郁药和含锂制剂使啮齿动物脑中5-HT2受体密度降低，但电休克治疗增加其密度。从离子通道研究表明，含锂剂可显著增加大鼠肌线粒体Ca2+-ATP和Na+/K+-ATP酶活性，降低Mg2+-ATP酶活性，干扰离子转运而产生效应。新抗抑郁药nafenodone则以抑制快Na+内流、抑制慢Ca2+内流、耗竭NE敏感的细胞内钙库起作用。长期给予电压依赖性钙通道阻滞剂(VDCC)尼莫地平和地尔硫
在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)复合物配基结合性质上也产生相应适应性变化，提示VDCC拮抗剂可能是抗抑郁药的重要候选者。
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通过对cAMP和cGMP及其降解酶——环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的研究发现，选择性抑制PDEⅣ可治疗与CNS或免疫系统有关的疾病，如PDEⅣ选择性抑制剂咯利普兰(rolipram)具有抗抑郁作用；通过对cAMP反应元件(CRB)及其结合蛋白(CREB)的研究发现服用抗抑郁药或PDEⅣ抑制剂也增加脑内神经营养因子(BDNF和trKB)mRNA的水平。因此认为CREB的上调作用是长期服用的抗抑郁药物的共同作用，由此可能导致对特异靶基因，如BDNF和trKB的调节及对脑功能的长时间作用；通过从受体到基因转录过程的研究，影响突触单胺递质浓度可能是抗抑郁的初始阶段，而引起膜去极化、作用于受体和离子通道的化合物及影响cAMP水平而作用于磷酸酯酶(PDE)的化合物可能为抗抑郁药的候选化合物[5]。
2 新开发的抗抑郁药物[3，6～8]
2.1 选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRI) 包括氟西汀，氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、齐美定(zimeldine)和曲唑酮(trazodone)。目前临床应用最为广泛。口服易吸收，与血浆蛋白结合率高，半减期较长，显效快作用强，疗效与TCA相似，但副作用明显低。在国内上市的有氟西汀、帕罗西汀及舍曲林，后二者对老年患者更有效。帕罗西汀适于各型抑郁症包括重症抑郁和伴焦虑者，且对心血管无影响，虽然地高辛可使帕罗西汀血药浓度达峰时间延长13%，但地高辛自身浓度无改变；每日服药一次，20mg/d，最大量40mg/d，宜从10mg/d起应用。
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2.2 苯基哌嗪衍生物 其代表药奈法唑酮(nefazodone)对5-HT具双重作用，既象SSRI抑制5-HT的再摄取，又阻断突触后5-HT2受体，故有抗抑郁抗焦虑双重作用。口服吸收率80%，血药达峰时间1～3h，半减期3～6h，经肾排泄，每天须给药两次。不良反应较多，尤其是震颤、晕厥和直立低血压，故不宜老年患者长期服用。
2.3 5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂类(NSRI) 代表药文拉法辛(venlafaxine)，用于治疗焦虑性抑郁症，与丙咪嗪和曲唑酮对比实验表明该药复发率最低，副作用轻，但与奎尼丁合用会出现中毒反应。
2.4 选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NARI) 代表药瑞波西汀(reboxetine)由英国普强公司1997年推出，其改善汉密尔顿抑郁分级量表(HAMD)评分与氟西丁相似，而改善SASS(动机)量表评分明显优于氟西丁。
2.5 氨基酮类抗抑郁药——安非他酮(amfebufamone) 是氨基酮类唯一上市的抗抑郁药，是多巴胺(DA)递质的选择性抑制剂。通过抑制DA再摄取达到抗抑郁，同时对5-HT和NE有轻微阻滞作用，因此作用比其它抗抑郁药强。口服吸收率80%，血药达峰时间1～3h，半减期6～10h，经肾排泄。适用于其它抗抑郁药疗效不明显或不能耐受的病人。多次试验证明对睡眠过度的单、双项抑郁尤其有效。此药副作用轻，主要为不安、恶心、呕吐、偏头痛、便秘、皮肤过敏及精神症状加剧。故不应与MAOI类药合用，不宜与肝药酶诱导或抑制剂合用，不宜顿服，不宜长期用药，否则加剧精神症状，诱发癫痫。
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2.6 单胺氧化酶抑制剂(MAOI) 吗氯贝胺(moclobemide)是目前该类的唯一代表。此药在体内高度选择性和可逆性地抑制A型单胺氧化酶起抗抑郁作用。口服吸收快、不受食物影响，血药达峰时间0.5～2h，血浆蛋白结合率50%，半减期1～3h，酶抑制率90%、持续14～16h，抗抑郁谱广，对内、外源性抑郁症都有效，对双相和单相性抑郁症效果较好；特别适用于精神运动抑制的老年抑郁患者，对不能耐受TCA者是一种很好的替代药物，但不宜长期用药。
2.7 三环类抗抑郁药 国内上市的有氯苯帕明(clomipramine，anafranil)，10～25mg,tid。另有新开发的度硫平(dosulepine)，其胆碱能神经的副作用大为减轻，治疗内源性抑郁症时疗效与阿米替林相似，但副作用发生率仅为后者的1/3，临床用于维持治疗老年性抑郁症；在15个医疗中心参加的试验中，69例60岁以上重症抑郁症患者分为两组，度硫平预防复发的效果1个月就显示出来，安慰剂组复发率为度硫平的2.5倍。度硫平与锂盐或氟西汀合用能产生协同作用；该药可作为长期治疗药物，但不可用于癫痫和青光眼病人。
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2.8 四环类抗抑郁药 先后应用于临床的有麦普替林(maprotiline)、米舍林(miaserin)和诺米芬辛(nomifensine)。现已推出米氮平(mirtazapine)，其虽为米舍林类似物，但具新的药理机制，既拮抗突触前α2-肾上腺素受体增加NE释放，亦拮抗5-HT神经元上α2-肾上腺素受体而加强5-HT的释放，且此作用中枢是外周的10倍，故外周副作用少。该药通过阻断5-HT2A、5-HT2C和5-HT3受体起作用，故减少了焦虑、失眠、性功能障碍和恶心等副作用。临床推荐起始剂量15mg，睡前顿服，老人或有肝功能损害者可减量。
3 老年抑郁症治疗的几个问题
临床明显的抑郁症是一组而不是一种疾病，尤其在老年患者。有报道在社区老年居民重症抑郁症发生率为1%～2%，然而该年龄组亚综合征抑郁症发生率高达13%～27%，其病程表现不一，但并存严重身体疾病(如脑卒中、心肌梗死)时抑郁症状可持续相当长时间，如心境恶劣、纳差、睡眠改变等易被忽视漏诊，且会降低脑卒中、帕金森病、心脏病、骨折者康复治疗的效果。故美国NIH共识报告提醒医务人员应注意老年抑郁症的严重性、临床表现和治疗以及需要进一步研究的有关领域。由于接受抗抑郁治疗患者的发病、再发和死亡率持续较高，因而突出强调长期心理和药物治疗的重要性[8]。NIH共识小组支持心理治疗对晚发抑郁症有效的结论。心理治疗对那些不能耐受药物的老年人，或处于明显应激状态、人际关系困难或社会支持程度较低的老年患者特别有用。
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但对中、重度抑郁症的最有效治疗方法是药物治疗[9]。许多研究表明各类抗抑郁药的效应大体相同。由于TCA和MAOI等传统药物具有许多副作用如口干、视物模糊、记忆减退、尿潴留甚至心动过速、直立低血压，TCA类还可引起剂量依赖的奎尼丁样作用产生传导阻滞、甚至死亡，导致治疗依从性降低、减量停药或提前撤药，影响疗效，故老年抑郁症理想的治疗药物应无心脏毒性、不损害记忆、无抗胆碱能副作用。与TCA、MAOI及杂环类抗抑郁药(HCA)相比，SSRI具有以下优点：①耐受性强、副作用少；②给药方便，大多每日一次；③极少与其他药物(如镇静剂、拟交感神经药、抗心律失常药)有相互作用；④可超剂量使用、长期使用副作用发生率不增加。故目前临床应用多选择此类。但一些新药如venlafaxine、nefazodone、mirtazapine对老年患者具有明显优势，因为它们亦降低了与TCA类有关的抗胆碱能和心血管方面副作用。但目前应用资料较少，尚无肯定结论。
目前研究依然支持1991年共识小组建议，对晚年首次发病者应恢复后至少进行6个月维持治疗，复发者维持12个月治疗，方法和强度应与急性期相同。
, 百拇医药
参考文献
1 NIH. Consensus Panel on Diagnosis and Treatment of Depression in Late Life 11 Consensus Statement Update.JAMA，1997，278∶1186-1190
2 李焕德，朱运贵，易清华.抗抑郁药及其临床应用的研究进展(综述).国外医学.药学分册，1998，25(4)∶228～231
3 包雅琳.选择性5-羟色胺重摄取抑制剂抗抑郁症的评价(编译).国外医学.药学分册，1998，25(5)∶274～278
4 王祖新.抑郁症的病因学研究.中华内科杂志，1998，37(8)∶568
, 百拇医药
5 张凤琴.抗抑郁药物筛选可能的分子靶标.国外医学.药学分册，1998，25(3)∶152～155
6 姚春芳.抗抑郁新药瑞玻西汀.中国新药杂志，1997，6(6)∶461
7 Puzantion T.抗抑郁药米氮平.国外医学.药学分册，1998，25(5)∶307
8 Guy Edwards J. Long Term Pharmacotherapy of Depression. BMJ.1998，316∶1180-1181
9 Brendan C，Montano MD. Recognition and Treatment of Depression in a Primary Care Setting. J Clin Psychiatry，1994，12(Suppl)∶S55
(1999-04-25 收稿), 百拇医药
单位：430033 武汉军工总医院
关键词：抑郁症，老年/药物疗法；药物筛选；进展
医药导报990305 杨水生 综述 余林旭 审校
摘 要 简述近年临床对老年抑郁症的认识，重点介绍抗抑郁药物机制、研究进展和药物筛选思路，分类介绍近年开发的代表性抗抑郁药物，讨论老年抑郁症治疗和对抗抑郁药物性能的要求。以期引起对老年抑郁症的共识和重视。
抑郁症为情感性精神障碍性疾病，其发病率日益增加，世界卫生组织(WHO)估计发病率占世界总人口3%～5%，我国近年门诊诊断率亦高达15%～17%。1996年在香港召开的“情感疾病会议”预言21世纪是“抑郁症世纪”。而老年抑郁症又因老年生理老化、生物胺递质减少、单胺氧化酶活性增加、神经系统变化、躯体疾病如老年性痴呆、手术创伤及社会心理等各种因素更易诱发抑郁症。为此1991年美国国立卫生研究院(NIH)专门召开老年抑郁症诊断和治疗共识研讨会。1997年再次予以研讨、重审共识报告、予以修订[1]，本文仅对老年抑郁症药物治疗研究进展作一介绍。
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1 药物筛选方向
50年代就有了对抑郁症治疗有效的三环类抗抑郁药物(TCA)，但由于缺乏选择性而存在严重毒副作用，之后的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)也因不可逆和无选择性均在应用上受到限制。1988年美国礼来公司推出第一个选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂(SSRI)氟西丁(fluoxetine)才使抑郁症的治疗有了突破性进展[2，3]。随着细胞分子药理学研究的飞跃，对抗抑郁机制的研究更深入，对已有抗抑郁药的认识和新药筛选方向更明确。
由于中枢神经系统(CNS)的复杂性，虽然已知5-HT和去甲肾上腺素(NE)通路在抗抑郁治疗中起主要作用[4]，但至今未在这些神经递质或其受体水平找到抗抑郁剂的共同作用途径。通过动物实验了解到：各种抗抑郁药对啮齿类动物脑内5-HT1A受体密度的影响不同。三环类不影响大鼠背缝核5-HT1A受体密度，而地昔帕明(desipramine)和含锂制剂能降低大鼠海马5-HT1A受体功能。各种抗抑郁药和含锂制剂使啮齿动物脑中5-HT2受体密度降低，但电休克治疗增加其密度。从离子通道研究表明，含锂剂可显著增加大鼠肌线粒体Ca2+-ATP和Na+/K+-ATP酶活性，降低Mg2+-ATP酶活性，干扰离子转运而产生效应。新抗抑郁药nafenodone则以抑制快Na+内流、抑制慢Ca2+内流、耗竭NE敏感的细胞内钙库起作用。长期给予电压依赖性钙通道阻滞剂(VDCC)尼莫地平和地尔硫
在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)复合物配基结合性质上也产生相应适应性变化，提示VDCC拮抗剂可能是抗抑郁药的重要候选者。, http://www.100md.com
通过对cAMP和cGMP及其降解酶——环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的研究发现，选择性抑制PDEⅣ可治疗与CNS或免疫系统有关的疾病，如PDEⅣ选择性抑制剂咯利普兰(rolipram)具有抗抑郁作用；通过对cAMP反应元件(CRB)及其结合蛋白(CREB)的研究发现服用抗抑郁药或PDEⅣ抑制剂也增加脑内神经营养因子(BDNF和trKB)mRNA的水平。因此认为CREB的上调作用是长期服用的抗抑郁药物的共同作用，由此可能导致对特异靶基因，如BDNF和trKB的调节及对脑功能的长时间作用；通过从受体到基因转录过程的研究，影响突触单胺递质浓度可能是抗抑郁的初始阶段，而引起膜去极化、作用于受体和离子通道的化合物及影响cAMP水平而作用于磷酸酯酶(PDE)的化合物可能为抗抑郁药的候选化合物[5]。
2 新开发的抗抑郁药物[3，6～8]
2.1 选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRI) 包括氟西汀，氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、齐美定(zimeldine)和曲唑酮(trazodone)。目前临床应用最为广泛。口服易吸收，与血浆蛋白结合率高，半减期较长，显效快作用强，疗效与TCA相似，但副作用明显低。在国内上市的有氟西汀、帕罗西汀及舍曲林，后二者对老年患者更有效。帕罗西汀适于各型抑郁症包括重症抑郁和伴焦虑者，且对心血管无影响，虽然地高辛可使帕罗西汀血药浓度达峰时间延长13%，但地高辛自身浓度无改变；每日服药一次，20mg/d，最大量40mg/d，宜从10mg/d起应用。
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2.2 苯基哌嗪衍生物 其代表药奈法唑酮(nefazodone)对5-HT具双重作用，既象SSRI抑制5-HT的再摄取，又阻断突触后5-HT2受体，故有抗抑郁抗焦虑双重作用。口服吸收率80%，血药达峰时间1～3h，半减期3～6h，经肾排泄，每天须给药两次。不良反应较多，尤其是震颤、晕厥和直立低血压，故不宜老年患者长期服用。
2.3 5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂类(NSRI) 代表药文拉法辛(venlafaxine)，用于治疗焦虑性抑郁症，与丙咪嗪和曲唑酮对比实验表明该药复发率最低，副作用轻，但与奎尼丁合用会出现中毒反应。
2.4 选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NARI) 代表药瑞波西汀(reboxetine)由英国普强公司1997年推出，其改善汉密尔顿抑郁分级量表(HAMD)评分与氟西丁相似，而改善SASS(动机)量表评分明显优于氟西丁。
2.5 氨基酮类抗抑郁药——安非他酮(amfebufamone) 是氨基酮类唯一上市的抗抑郁药，是多巴胺(DA)递质的选择性抑制剂。通过抑制DA再摄取达到抗抑郁，同时对5-HT和NE有轻微阻滞作用，因此作用比其它抗抑郁药强。口服吸收率80%，血药达峰时间1～3h，半减期6～10h，经肾排泄。适用于其它抗抑郁药疗效不明显或不能耐受的病人。多次试验证明对睡眠过度的单、双项抑郁尤其有效。此药副作用轻，主要为不安、恶心、呕吐、偏头痛、便秘、皮肤过敏及精神症状加剧。故不应与MAOI类药合用，不宜与肝药酶诱导或抑制剂合用，不宜顿服，不宜长期用药，否则加剧精神症状，诱发癫痫。
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2.6 单胺氧化酶抑制剂(MAOI) 吗氯贝胺(moclobemide)是目前该类的唯一代表。此药在体内高度选择性和可逆性地抑制A型单胺氧化酶起抗抑郁作用。口服吸收快、不受食物影响，血药达峰时间0.5～2h，血浆蛋白结合率50%，半减期1～3h，酶抑制率90%、持续14～16h，抗抑郁谱广，对内、外源性抑郁症都有效，对双相和单相性抑郁症效果较好；特别适用于精神运动抑制的老年抑郁患者，对不能耐受TCA者是一种很好的替代药物，但不宜长期用药。
2.7 三环类抗抑郁药 国内上市的有氯苯帕明(clomipramine，anafranil)，10～25mg,tid。另有新开发的度硫平(dosulepine)，其胆碱能神经的副作用大为减轻，治疗内源性抑郁症时疗效与阿米替林相似，但副作用发生率仅为后者的1/3，临床用于维持治疗老年性抑郁症；在15个医疗中心参加的试验中，69例60岁以上重症抑郁症患者分为两组，度硫平预防复发的效果1个月就显示出来，安慰剂组复发率为度硫平的2.5倍。度硫平与锂盐或氟西汀合用能产生协同作用；该药可作为长期治疗药物，但不可用于癫痫和青光眼病人。
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2.8 四环类抗抑郁药 先后应用于临床的有麦普替林(maprotiline)、米舍林(miaserin)和诺米芬辛(nomifensine)。现已推出米氮平(mirtazapine)，其虽为米舍林类似物，但具新的药理机制，既拮抗突触前α2-肾上腺素受体增加NE释放，亦拮抗5-HT神经元上α2-肾上腺素受体而加强5-HT的释放，且此作用中枢是外周的10倍，故外周副作用少。该药通过阻断5-HT2A、5-HT2C和5-HT3受体起作用，故减少了焦虑、失眠、性功能障碍和恶心等副作用。临床推荐起始剂量15mg，睡前顿服，老人或有肝功能损害者可减量。
3 老年抑郁症治疗的几个问题
临床明显的抑郁症是一组而不是一种疾病，尤其在老年患者。有报道在社区老年居民重症抑郁症发生率为1%～2%，然而该年龄组亚综合征抑郁症发生率高达13%～27%，其病程表现不一，但并存严重身体疾病(如脑卒中、心肌梗死)时抑郁症状可持续相当长时间，如心境恶劣、纳差、睡眠改变等易被忽视漏诊，且会降低脑卒中、帕金森病、心脏病、骨折者康复治疗的效果。故美国NIH共识报告提醒医务人员应注意老年抑郁症的严重性、临床表现和治疗以及需要进一步研究的有关领域。由于接受抗抑郁治疗患者的发病、再发和死亡率持续较高，因而突出强调长期心理和药物治疗的重要性[8]。NIH共识小组支持心理治疗对晚发抑郁症有效的结论。心理治疗对那些不能耐受药物的老年人，或处于明显应激状态、人际关系困难或社会支持程度较低的老年患者特别有用。
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但对中、重度抑郁症的最有效治疗方法是药物治疗[9]。许多研究表明各类抗抑郁药的效应大体相同。由于TCA和MAOI等传统药物具有许多副作用如口干、视物模糊、记忆减退、尿潴留甚至心动过速、直立低血压，TCA类还可引起剂量依赖的奎尼丁样作用产生传导阻滞、甚至死亡，导致治疗依从性降低、减量停药或提前撤药，影响疗效，故老年抑郁症理想的治疗药物应无心脏毒性、不损害记忆、无抗胆碱能副作用。与TCA、MAOI及杂环类抗抑郁药(HCA)相比，SSRI具有以下优点：①耐受性强、副作用少；②给药方便，大多每日一次；③极少与其他药物(如镇静剂、拟交感神经药、抗心律失常药)有相互作用；④可超剂量使用、长期使用副作用发生率不增加。故目前临床应用多选择此类。但一些新药如venlafaxine、nefazodone、mirtazapine对老年患者具有明显优势，因为它们亦降低了与TCA类有关的抗胆碱能和心血管方面副作用。但目前应用资料较少，尚无肯定结论。
目前研究依然支持1991年共识小组建议，对晚年首次发病者应恢复后至少进行6个月维持治疗，复发者维持12个月治疗，方法和强度应与急性期相同。
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参考文献
1 NIH. Consensus Panel on Diagnosis and Treatment of Depression in Late Life 11 Consensus Statement Update.JAMA，1997，278∶1186-1190
2 李焕德，朱运贵，易清华.抗抑郁药及其临床应用的研究进展(综述).国外医学.药学分册，1998，25(4)∶228～231
3 包雅琳.选择性5-羟色胺重摄取抑制剂抗抑郁症的评价(编译).国外医学.药学分册，1998，25(5)∶274～278
4 王祖新.抑郁症的病因学研究.中华内科杂志，1998，37(8)∶568
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5 张凤琴.抗抑郁药物筛选可能的分子靶标.国外医学.药学分册，1998，25(3)∶152～155
6 姚春芳.抗抑郁新药瑞玻西汀.中国新药杂志，1997，6(6)∶461
7 Puzantion T.抗抑郁药米氮平.国外医学.药学分册，1998，25(5)∶307
8 Guy Edwards J. Long Term Pharmacotherapy of Depression. BMJ.1998，316∶1180-1181
9 Brendan C，Montano MD. Recognition and Treatment of Depression in a Primary Care Setting. J Clin Psychiatry，1994，12(Suppl)∶S55
(1999-04-25 收稿), 百拇医药