非甾体抗炎药尼美舒利的合成及结构鉴定
作者：陈邦银 张汉萍 周莉红 赵新风 朱振国 郭曙刚 刘宏
单位：同济医科大学药学院有机化学教研室,武汉 430030
关键词：非甾体抗炎药；尼美舒利；合成工艺；结构鉴定
同济医科大学学报000123 摘要 报告了非甾体抗炎药尼美舒利的合成工艺及结构鉴定。工艺过程包括威廉生反应、还原反应、磺酰化反应和硝化反应,总收率55%,产品的含量≥99.0%,通过元素分析、紫外吸收光谱、红外吸收光谱、1H-核磁共振谱、13C-核磁共振谱和质谱确证了结构。
中图法分类号 R971, R943
Synthesis and Structural Identification of Nonst eroidal
, 百拇医药
Antiinflammatory DrugNimesulidde
Chen Bangyin Zhang Hanping Zhou Lihong et al
(Department of Organic Chemistry, School of Pharmacy, T ongji Medical University,Wuhan 430030)
Abstract The synthetic technology and structuralidentificati o n of nonsteroidal antiinflammatory drug nimesulide were reported.The process of technology included Willemsenreaction, reduction, sulfonation and nitration. Th e total yield was 55% and the purity of nimesulide≥99.0%. The structurewas c onfirmed by using elemental analysis, UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR and MS .
, 百拇医药
Keywords nonsteroidal antiinflammatory drug; nimesulide; synthetic techn ology; structural identification
尼美舒利(nimesulide)是一种新型的非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatorydrugs,NSAIDs)，临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、呼吸道炎症、泌尿系统炎症、手术后疼痛和水肿、发热等疾病[1,2]，该药不仅疗效好,而且在通过环氧化酶(COX)途径抑制前列腺素的生物合成过程中,主要选择性地抑制COX-2,很小抑制具有保护胃粘膜作用的COX-1,胃肠道副作用较小[3],是一个很有发展前途的N SAIDs。
1 材料与方法
1.1 仪器与药品
, 百拇医药
仪器:美国DF-1CHN分析仪,日本岛津UV-260分光光度计,美国PE-983红外分光光度计 ,美国VarianXL-200核磁共振仪,美国HP-5988质谱仪,三用紫外线分析仪(上海顾村光电 仪器厂)。
药品：邻硝基氯苯(上海试剂一厂),*****(上海试剂供应站化工厂),冰乙酸、氢氧化钾(广东西垅化工厂)，氢氧化钠(天津市化学试剂三厂),锌粉(北京平谷双燕化工厂),苯酚、丙酮(武汉江北化学试剂厂)，硝酸、盐酸(武汉中南化学试剂厂),吡啶(湖北大学化工厂),以上均为CP纯,乙醇(AR,上海振兴化工厂),硅胶GF254(AR,青岛海洋化工厂)。
1.2合成路线与合成条件
合成路线如下。
1.2.1 邻硝基二苯醚的制备： 反应器内装入200份苯酚和100～120份氢氧化钾,加热至120～140℃,待氢氧化钾全部 溶解后,加入少量催化剂,然后加入200份邻硝基氯苯,升温至150～165 ℃,并在此温度搅拌反应2～3 h。反应毕,将反应物倒入1500份2.5 mol/L氢氧化钠溶液中,分出有机层,水洗,蒸 馏收集0.096MPa下190～195 ℃的馏分,得橙黄色油状物邻硝基二苯醚约240份，收率(相对 于邻硝基氯苯)约87%。
, 百拇医药
1.2.2 2-苯氧基苯胺的制备：反应器内装入160份锌粉、少量氯化钙水溶液和600～700份乙醇,加热至约90 ℃,加入100份邻硝基二苯醚,搅拌反应2～4 h。反应毕,趁热过滤，滤液倾入1000份水中,分出有机层,水洗,蒸馏收集0.096 MPa下160～168 ℃的馏分,得淡黄色固体2-苯氧基苯胺约73份,熔 点43～47℃,收率(相对于邻硝基二苯醚)约84%。
1.2.3 2-苯氧基甲基磺酰苯胺的制备：反应器内装入500～700份丙酮、100份2-苯氧基苯胺、90～100份吡啶,室温下加入70份*****,搅拌反应4～6 h。反应毕,蒸出丙酮,剩余物中加入100～150份4 mol/L盐酸,生成淡黄色固体,过滤,水洗,乙醇重结晶,活性碳脱色,干燥,得白色固体2-苯氧基甲基磺酰苯胺约132份,熔点118～122 ℃,收率(相对于2-苯氧基苯胺)约93%。
1.2.4 4-硝基-2-苯氧基甲基磺酰苯胺(尼美舒利)的制备：反应器内装入1000份冰乙酸和100份2-苯氧基甲基磺酰苯胺,加热至90 ℃,加入35～40 份浓硝酸,搅拌反应3～5h。反应毕,将反应物倒入约2000份水中,生成黄色固体，过滤,水洗,乙醇重结晶,活性碳脱色,干燥,得4-硝基-2-苯氧基甲基磺酰苯胺淡黄色结晶性粉末约98份,熔点147～150 ℃,收率(相对于2-苯氧基甲基磺酰苯胺)约81%。
, 百拇医药
2 结果
2.1 总收率
根据四步反应的收率计算,合成尼美舒利的总收率(相对于邻硝基氯苯)约55%。
2.2 纯度
薄层色谱法检查杂质,3批尼美舒利样品皆只显一个斑点,Rf值0.55,无杂质斑点。 指示液中和滴定法测定含量,3批样品的含量分别为99.5%、99.2%、99.3%。
2.3 结构鉴定
元素分析实验值C 50.44%、H3.84%、N 9.50%(理论计算值C 50.64%、H 3.92 %、N 9.09%、O 25.94%、S 10.40%)；UVλmax(溶剂乙醇):399 nm、296 nm( 苯环B带)；IRλKBrcm：3298(胺基N-H键)，3098(苯环C-H键)，2931(甲基C-H键)，1598、1485(苯环C＝C键)，1520、1341(芳硝基N-O键)，1316、1152(磺酰氨基S＝O键)，1283(芳胺基C-N键)，903、803(苯环1,2,4-三取代)，751、695(苯环单取代) ；1H-NMRδppm：7.25(s)(氨基质子)、7.05～7.99(m)(苯环质子)、3.15(s)(甲基质子)；13C-NMR δppm：154.15、146.30、143.58、134.00、 130.54、125.79、119.59、118.82、118.28、117.46(以上为苯环碳原子峰)，44.71(甲基碳原子峰)；MS(m/e)：308(分子离子峰)，229、183、154(基峰)、128、77、51。经解析,上述实验数据确证本品的结构无误。
, 百拇医药
3 讨论
文献报道第二步还原反应中的还原剂采用铁粉-盐酸或催化氢化法[4],本文采用比较温和的还原剂锌粉-乙醇,使反应条件比较温和,产品易分离纯化;文献报道第三步磺酰化反应中使用大量的吡啶作为溶剂[5],本文则用丙酮作为溶剂,不仅降低了成本,而且避免了大量吡啶可能造成的污染。
尼美舒利的纯度检查采用自制的硅胶GF254薄层板,曾选用了3种展开系统:环己烷-氯仿-乙酸乙酯(7∶2∶1)、氯仿-甲醇-冰乙酸(2∶7∶1)和苯-氯仿-乙酸乙酯(7∶2∶1),以第一种展开系统分离中间体，分解产物的效果最好,尼美舒利的Rf值适中。含量测定研究了高效液相色谱法、紫外分光光度法、电位中和滴定法和指示剂中和滴定法,4种方法的测定结果基本一致,质量标准中选用经典的指示剂中和滴定法作为含量测定方法， 即取本品0.4g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)50 ml,微热使其溶解,加酚酞 指示液3滴,用标准氢氧化钠液(0.1mol/L)滴定,计算即得。
, 百拇医药
陈邦银,男,1942年生,教授
参 考 文 献
1，Ward A,Brogden R N.Nimesulide: a preliminary review of pharmacolog ical properties and therapeutic efficacyin inflammation and pain states.Drugs， 1988,36:731
2 ，Rick D,Brogden R N.Nimesulide: anupdate of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.Drugs,1994,48:431
3，Xavier R.Nimesulide:A selective cyclooxygenase 2 inhibitor antiinf lammatory drugs.DrugsToday,1996,32:365
4，陈双环,罗成.尼美舒利的合成生产工艺.华西药学杂志,1998,13(3):180
5，Moore G G I, Birehwood, Harringtou J K. Substituted 2-phenoxy alkan esalfona-nilides, US Patent3840597, 1974-10-8
(1999-03-11，收稿), 百拇医药
单位：同济医科大学药学院有机化学教研室,武汉 430030
关键词：非甾体抗炎药；尼美舒利；合成工艺；结构鉴定
同济医科大学学报000123 摘要 报告了非甾体抗炎药尼美舒利的合成工艺及结构鉴定。工艺过程包括威廉生反应、还原反应、磺酰化反应和硝化反应,总收率55%,产品的含量≥99.0%,通过元素分析、紫外吸收光谱、红外吸收光谱、1H-核磁共振谱、13C-核磁共振谱和质谱确证了结构。
中图法分类号 R971, R943
Synthesis and Structural Identification of Nonst eroidal
, 百拇医药
Antiinflammatory DrugNimesulidde
Chen Bangyin Zhang Hanping Zhou Lihong et al
(Department of Organic Chemistry, School of Pharmacy, T ongji Medical University,Wuhan 430030)
Abstract The synthetic technology and structuralidentificati o n of nonsteroidal antiinflammatory drug nimesulide were reported.The process of technology included Willemsenreaction, reduction, sulfonation and nitration. Th e total yield was 55% and the purity of nimesulide≥99.0%. The structurewas c onfirmed by using elemental analysis, UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR and MS .
, 百拇医药
Keywords nonsteroidal antiinflammatory drug; nimesulide; synthetic techn ology; structural identification
尼美舒利(nimesulide)是一种新型的非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatorydrugs,NSAIDs)，临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、呼吸道炎症、泌尿系统炎症、手术后疼痛和水肿、发热等疾病[1,2]，该药不仅疗效好,而且在通过环氧化酶(COX)途径抑制前列腺素的生物合成过程中,主要选择性地抑制COX-2,很小抑制具有保护胃粘膜作用的COX-1,胃肠道副作用较小[3],是一个很有发展前途的N SAIDs。
1 材料与方法
1.1 仪器与药品
, 百拇医药
仪器:美国DF-1CHN分析仪,日本岛津UV-260分光光度计,美国PE-983红外分光光度计 ,美国VarianXL-200核磁共振仪,美国HP-5988质谱仪,三用紫外线分析仪(上海顾村光电 仪器厂)。
药品：邻硝基氯苯(上海试剂一厂),*****(上海试剂供应站化工厂),冰乙酸、氢氧化钾(广东西垅化工厂)，氢氧化钠(天津市化学试剂三厂),锌粉(北京平谷双燕化工厂),苯酚、丙酮(武汉江北化学试剂厂)，硝酸、盐酸(武汉中南化学试剂厂),吡啶(湖北大学化工厂),以上均为CP纯,乙醇(AR,上海振兴化工厂),硅胶GF254(AR,青岛海洋化工厂)。
1.2合成路线与合成条件
合成路线如下。
1.2.1 邻硝基二苯醚的制备： 反应器内装入200份苯酚和100～120份氢氧化钾,加热至120～140℃,待氢氧化钾全部 溶解后,加入少量催化剂,然后加入200份邻硝基氯苯,升温至150～165 ℃,并在此温度搅拌反应2～3 h。反应毕,将反应物倒入1500份2.5 mol/L氢氧化钠溶液中,分出有机层,水洗,蒸 馏收集0.096MPa下190～195 ℃的馏分,得橙黄色油状物邻硝基二苯醚约240份，收率(相对 于邻硝基氯苯)约87%。
, 百拇医药
1.2.2 2-苯氧基苯胺的制备：反应器内装入160份锌粉、少量氯化钙水溶液和600～700份乙醇,加热至约90 ℃,加入100份邻硝基二苯醚,搅拌反应2～4 h。反应毕,趁热过滤，滤液倾入1000份水中,分出有机层,水洗,蒸馏收集0.096 MPa下160～168 ℃的馏分,得淡黄色固体2-苯氧基苯胺约73份,熔 点43～47℃,收率(相对于邻硝基二苯醚)约84%。
1.2.3 2-苯氧基甲基磺酰苯胺的制备：反应器内装入500～700份丙酮、100份2-苯氧基苯胺、90～100份吡啶,室温下加入70份*****,搅拌反应4～6 h。反应毕,蒸出丙酮,剩余物中加入100～150份4 mol/L盐酸,生成淡黄色固体,过滤,水洗,乙醇重结晶,活性碳脱色,干燥,得白色固体2-苯氧基甲基磺酰苯胺约132份,熔点118～122 ℃,收率(相对于2-苯氧基苯胺)约93%。
1.2.4 4-硝基-2-苯氧基甲基磺酰苯胺(尼美舒利)的制备：反应器内装入1000份冰乙酸和100份2-苯氧基甲基磺酰苯胺,加热至90 ℃,加入35～40 份浓硝酸,搅拌反应3～5h。反应毕,将反应物倒入约2000份水中,生成黄色固体，过滤,水洗,乙醇重结晶,活性碳脱色,干燥,得4-硝基-2-苯氧基甲基磺酰苯胺淡黄色结晶性粉末约98份,熔点147～150 ℃,收率(相对于2-苯氧基甲基磺酰苯胺)约81%。
, 百拇医药
2 结果
2.1 总收率
根据四步反应的收率计算,合成尼美舒利的总收率(相对于邻硝基氯苯)约55%。
2.2 纯度
薄层色谱法检查杂质,3批尼美舒利样品皆只显一个斑点,Rf值0.55,无杂质斑点。 指示液中和滴定法测定含量,3批样品的含量分别为99.5%、99.2%、99.3%。
2.3 结构鉴定
元素分析实验值C 50.44%、H3.84%、N 9.50%(理论计算值C 50.64%、H 3.92 %、N 9.09%、O 25.94%、S 10.40%)；UVλmax(溶剂乙醇):399 nm、296 nm( 苯环B带)；IRλKBrcm：3298(胺基N-H键)，3098(苯环C-H键)，2931(甲基C-H键)，1598、1485(苯环C＝C键)，1520、1341(芳硝基N-O键)，1316、1152(磺酰氨基S＝O键)，1283(芳胺基C-N键)，903、803(苯环1,2,4-三取代)，751、695(苯环单取代) ；1H-NMRδppm：7.25(s)(氨基质子)、7.05～7.99(m)(苯环质子)、3.15(s)(甲基质子)；13C-NMR δppm：154.15、146.30、143.58、134.00、 130.54、125.79、119.59、118.82、118.28、117.46(以上为苯环碳原子峰)，44.71(甲基碳原子峰)；MS(m/e)：308(分子离子峰)，229、183、154(基峰)、128、77、51。经解析,上述实验数据确证本品的结构无误。
, 百拇医药
3 讨论
文献报道第二步还原反应中的还原剂采用铁粉-盐酸或催化氢化法[4],本文采用比较温和的还原剂锌粉-乙醇,使反应条件比较温和,产品易分离纯化;文献报道第三步磺酰化反应中使用大量的吡啶作为溶剂[5],本文则用丙酮作为溶剂,不仅降低了成本,而且避免了大量吡啶可能造成的污染。
尼美舒利的纯度检查采用自制的硅胶GF254薄层板,曾选用了3种展开系统:环己烷-氯仿-乙酸乙酯(7∶2∶1)、氯仿-甲醇-冰乙酸(2∶7∶1)和苯-氯仿-乙酸乙酯(7∶2∶1),以第一种展开系统分离中间体，分解产物的效果最好,尼美舒利的Rf值适中。含量测定研究了高效液相色谱法、紫外分光光度法、电位中和滴定法和指示剂中和滴定法,4种方法的测定结果基本一致,质量标准中选用经典的指示剂中和滴定法作为含量测定方法， 即取本品0.4g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)50 ml,微热使其溶解,加酚酞 指示液3滴,用标准氢氧化钠液(0.1mol/L)滴定,计算即得。
, 百拇医药
陈邦银,男,1942年生,教授
参 考 文 献
1，Ward A,Brogden R N.Nimesulide: a preliminary review of pharmacolog ical properties and therapeutic efficacyin inflammation and pain states.Drugs， 1988,36:731
2 ，Rick D,Brogden R N.Nimesulide: anupdate of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.Drugs,1994,48:431
3，Xavier R.Nimesulide:A selective cyclooxygenase 2 inhibitor antiinf lammatory drugs.DrugsToday,1996,32:365
4，陈双环,罗成.尼美舒利的合成生产工艺.华西药学杂志,1998,13(3):180
5，Moore G G I, Birehwood, Harringtou J K. Substituted 2-phenoxy alkan esalfona-nilides, US Patent3840597, 1974-10-8
(1999-03-11，收稿), 百拇医药