亚砷酸治疗复发急性早幼粒细胞白血病
作者：孙慧平 程晓文 陈瑜 李秀松 沈志祥
单位：孙慧平 陈瑜 李秀松 沈志祥(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科 上海血液学研究所，上海200025)；程晓文(常州市第二人民医院内科，江苏常州213003)
关键词：亚砷酸；急性早幼粒细胞白血病；复发；维A酸
中国新药与临床杂志990114 摘要 目的：观察亚砷酸对复发的急性早幼粒细胞白血病的疗效。方法：复发的急性早幼粒细胞白血病25例(男性15例，女性10例；年龄34a±s 12 a) 以亚砷酸10mg/d+5%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注，28～56 d为一个疗程。治疗过程中每周或至评价疗程时进行骨髓检查，每周至少2次血常规检查，并监测凝血纤溶指标和肝、肾功能等。结果：亚砷酸治 疗25例复发急性早幼粒细胞白血病，24例达完全缓解，1例未缓解，缓解率96%。对24例完全缓解者随访，结果8例复发，复发率33%，复发者经亚砷酸再次治疗，其中4例再次缓解，4例死亡。治疗中未出现严重不良反应。结论：亚砷酸是治疗对维A酸耐药的复发急性早幼粒细胞白血病的有效药物，并相对比较安全。
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Arsenous acid in treatment of relapsed acute promyelocytic leukemia
SUN Hui-Ping CHENG CHEN Yu LI Xiu-Song SHEN Zhi-Xiang
(Department of Hematology, Shanghai Institute of Hematology, Ruijing Hospital, Shanghai Second Medical University, SHANGHAI 200025)
Xiao-Wen
Department of Medicine Changzhou Municipality Second People 's Hospital, Changzhou JIANGSU 213003.
, 百拇医药
ABSTRACT AIM: To evaluate the effectiveness of arsenous aci d (As2O3) injectable solution in the treatment of relapsed acute promyelocyti c leukemia (APL). METHODS: Twenty-five relapsed APL patients were enrolled (M 15, F 10, 3 4 a±s 12 a), 10 mL of 0.1% arsenous acid solution+5% glucos e 500 mL was injected iv, dr ip, daily for 28-56 d. Bone marrow examination was performed each week and/or at the time of response evaluation. Peripheral blood was counted at least twice a week. The coagulation and fibrinolysis were measured during the treatment. RESULTS: Twenty-five patients were treated with arsenous acid. Among them, 2 4 reached CR (CR rate 96%), 1 no remission (NR). All patients were followed up. Eight relapsed again. Four of 8 achieved CR again after receiving arsenous acid therapy; howe ver, another 4 patients died. No significant adverse reaction was observed. CONCLUSION: Arsenous acid solution is an effective drug for the treatment of relaps ed APL which was resi stant to tretinoin.
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KEY WORDS arsenous acid; acute promyelocytic leukemia; recurren ce; tretinoin
维A酸(tretinoin)诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，缓解率高，可达85% ～90%。但病人一旦复发，即对维A酸耐药，严重影响病人的长期存活。70年代以来，中国北方地区开始试用亚砷酸(arsenous acid, AS2O3)治疗APL。1992年 孙鸿德等[1 ]报告砷剂治疗APL 32例，完全缓解(CR)率达65%。1996年张鹏等[2]报告亚砷酸 治疗APL72例，初治者CR率73%，复发、难治者CR率52%。应用亚砷酸巩固维持治疗，在随访 的20例中有18例持续CR，最长已达3 a。临床观察，亚砷酸无骨髓抑制作用，不良反应轻。 本文采用亚砷酸治疗25例经维A酸诱导缓解后复发的APL病人，现报告如下。
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病例 1994年12月至1997年4月共收治25例复发APL病人，其中3例第2次复发，2例第3次复发。25例病人在既往诱导缓解治疗中均已用过维A酸。25例病人中，男性15 例，女性10例，年龄34 a±s 12 a(14～53 a)。这些病人均经过临床、外周血象和骨髓象检查，符合FAB分类标准，并经染色体及逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)检查证实 ，有染色体t(15;17)和早幼粒细胞白血病维A酸受体α(PML-RARα)融合基因转录本。但1例第1次复发者，在应用亚砷酸治疗前RT-PCR及染色体检查，未发现染色体t(15;17)及PML RARα融合基因转录本，而形态学上仍符合急性早幼粒细胞白血病的改变。对达CR者进行随访，随访期间病人定期治疗[柔红霉素+阿糖胞苷(DA)或高三尖杉酯碱+阿糖胞苷(HA)方案 化疗、亚砷酸治疗或化疗与亚砷酸交替]。
治疗方法 0.1%亚砷酸10 mL(哈尔滨医科大学附属第一医院试制)用5%葡萄 糖注射液500 mL稀释，qd, 静脉滴注，每次约持续2 h，连续28～56 d为一个疗程。治疗过 程中每周或评价疗效时做骨髓检查，每周至少2次血常规检查，并监测凝血纤溶指标和肝、 肾功能等。对白细胞增高者(>20×109/L), 加用化疗。治疗开始时白细胞计数偏低(<2.0 ×109/L)者，加用维A酸(30 mg/d)。治疗过程中输注少量血浆和单用血小板等作为支持治疗。
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疗效判断 按张之南主编的血液病诊断及治疗疗效标准[3]评价。 完全缓解标准：(1)骨髓象—原粒+早幼粒≤5%。(2)血象—血红蛋白≥1 00 g/L(10 g/d1)(男)或≥90 g/L(9 g/d1)(女及儿童)，中性粒细胞绝 对值≥1.5×109/L(1500/mm3), 血小板≥100×109/L(10万/mm3)，分类中无白血病 细胞。(3)临床— —无白血病浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。
结果
1 疗效 25例复发APL者中，24例达CR，1例在复发时未发现染色体t(15;17) 及PM L-RARα融合基因转录本者未缓解(NR)，CR率96%。骨髓象达CR时间平均为治疗后33 d±7 d 。其中28 d或28 d以内CR者13例，28～42 d CR者7例，42～56 d CR者4例。随访期为 1994 年12月～1997年4月，中位随访期9.5 mo，病人在CR后定期接受治疗(亚砷酸、化疗或亚砷酸与 化疗 交替治疗)，8例病人在CR后4～14 mo复发，复发率33%，其中4例病人分别在CR后，mo 5，8 ，9，1 7因复发再次用亚砷酸治疗或加用化疗无效死亡，余4例则经亚砷酸治疗后再次CR。最长生存 期及缓解期为24 mo。
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2 外周血象和骨髓象变化 12例在治疗中白细胞计数增高(占48%)，升高11倍±10倍[(11. 9～167)×109/L]，高峰出现于治疗后5～22 d(平均为12 d±6 d)，其中6例因白细胞计 数明显增高(>20×109/L)加用化疗(柔红霉素、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱或羟基脲)，当白 细胞下降后(<10×109/L)停用化疗。另有2例于治疗开始时白细胞计数低(<2.0×109/L) 加用维A酸(30 mg/d)。2例病人在治疗中白细胞计数有下降趋势(5.0×1 09/L左右降至1.0×109/L左右)，但当时骨髓象仍示骨髓增生活跃或明显活跃，待骨髓 象达CR，停用亚砷酸治疗后白细胞计数逐渐恢复。在治疗d 10左右白细胞分类中中幼粒、晚 幼粒细胞比例逐渐增多，血小板和血红蛋白逐渐上升。在治疗d 14或d 21骨髓检查时，骨髓 涂片中异常早幼粒细胞比例逐渐下降，中、晚幼粒样细胞比例逐渐增多，细胞呈转化的趋 势。整个疗程中骨髓未见明显抑制状态。
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3 不良反应 6例病人用药后出现皮肤瘙痒、丘疹、红斑样改变。5例出现食欲减退，轻度 恶心呕吐。1例因严重皮肤损害、肝功能显著异常(ALT，AST增高)，经54 d亚砷酸治疗无效 而 终止治疗。3例病人出现ALT，AST轻中度增高(转氨酸<100 U), 经用保肝药物治疗，治疗结 束后肝功能恢复正常。1例于治疗前白细胞数已明显增高达21.3×109/L, 治疗过程中白细 胞继续增高，d 22达高峰，为167×109/L, 并发成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，经加用化疗 、激素等治疗后CR。1例于治疗中ECG示T波低平，I度房室传导阻滞，2例窦性心动过速 。治疗结束2 wk后复查ECG恢复正常。治疗过程中未发生与治疗有关的出血。
讨论 维A酸是治疗APL的首选药物，然而，对于经维A酸诱导缓解后复发的 APL者，由于白血病细胞耐药等原因疗效明显减弱。本文采用亚砷酸注射液治疗了25例复发A PL者，CR率达96%，表明亚砷酸注射液对耐维A酸的白血病细胞仍然有效。在治疗过程中，病 人骨髓象无明显受抑情况，而是在骨髓中出现细胞转化状态直至骨髓缓解，约有48%病人外 周血象中白细胞计数增高，随之又迅速下降，这些改变与既往的化疗药物不同，表明亚砷酸 对APL细胞不是细胞毒作用，而是诱导APL细胞发生凋亡，这一推论已为细胞体外培养研究所 证实[4，5]。在25例病人中有1例治疗无效，该例病人复发时尽管细胞形态学符合A PL诊断，但细胞遗传学和分子生物学检测均未发现APL的典型改变[如染色体t(15;17)和PML -RARα融合基因转录本]，这例病人治疗无效与其缺乏这些典型改变有关。经亚砷酸治疗CR 者仍存在复发倾向，说明数个疗程的亚砷酸治疗还不能彻底清除白血病细胞克隆。砷化物中 以亚砷酸的毒性较强，但由于我们选用静脉给药，药物进入体内后迅速向组织内分布，而且 所用剂量也小，因此经治疗达CR的24例病人均能耐受，未发现不可逆的器官组织损伤。药物 进入体内后将随尿液或末梢组织脱落而排出体外[6]，长期应用的不良反应有待临 床进一步观察。
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综上所述，静脉 用亚砷酸对APL有明显疗效，短期应用不良反应较轻，与维A酸无交叉耐药 性，尤其适用于对维A酸耐药的复发APL病人，是一种有效且安全的治疗药物。
参考文献
[1]孙鸿德(Sun HD), 李元善(Li YS), 马玲(MaL)， 等(et al). 癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病32例. 中国中西 医结合杂志(Zhongguo Zhongxiyi Jiehe Zazhi)(Yinwen Ban) 1992；12：170-2.
[2]张鹏(Zhang P), 王树叶(Wang SY), 胡龙虎(Hu LH)，等(et al). 三氧化 二砷注 射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病. 中华血液学杂志(Chin J Hematol) 1996; 17: 58-6 0.
[3]张之南，主编. 血液病诊断及治疗疗效标准评价. 天津：天津科学技术出版社；1991. p 293.
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[4]陈国强(Chen GQ), 朱 军(Zhu J), 石学耕(Shi XG), 等(et al). 氧化砷 诱导早幼粒细胞白血病细胞凋亡及其分子机制的初步研究. 中华血液学杂志(Chin J Hemato l) 1997; 18: 25-8.
[5]Chen GQ, Zhu J, Shi XG, et al. In vitro studies on cellular and mo lecular machanisms of arsenic trioxide (AS2O3) in the treatment of acute pro m yelocytic leukemia(APL): I. AS2O3 exerts dose-dependent dual effects on APL cells. Blood 1996; 88: 1052-66.
[6]倪健华(Ni JH), 沈志祥(Shen ZX), 陈 竺(Chen Z), 等(et al ). 静脉滴注三 氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的药代动力学分析. 中华血液学杂志(Chin J Hematol) 1997; 18: 250-3.
1997年8月18日收稿 1998年3月21日接受, http://www.100md.com
单位：孙慧平 陈瑜 李秀松 沈志祥(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科 上海血液学研究所，上海200025)；程晓文(常州市第二人民医院内科，江苏常州213003)
关键词：亚砷酸；急性早幼粒细胞白血病；复发；维A酸
中国新药与临床杂志990114 摘要 目的：观察亚砷酸对复发的急性早幼粒细胞白血病的疗效。方法：复发的急性早幼粒细胞白血病25例(男性15例，女性10例；年龄34a±s 12 a) 以亚砷酸10mg/d+5%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注，28～56 d为一个疗程。治疗过程中每周或至评价疗程时进行骨髓检查，每周至少2次血常规检查，并监测凝血纤溶指标和肝、肾功能等。结果：亚砷酸治 疗25例复发急性早幼粒细胞白血病，24例达完全缓解，1例未缓解，缓解率96%。对24例完全缓解者随访，结果8例复发，复发率33%，复发者经亚砷酸再次治疗，其中4例再次缓解，4例死亡。治疗中未出现严重不良反应。结论：亚砷酸是治疗对维A酸耐药的复发急性早幼粒细胞白血病的有效药物，并相对比较安全。
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Arsenous acid in treatment of relapsed acute promyelocytic leukemia
SUN Hui-Ping CHENG CHEN Yu LI Xiu-Song SHEN Zhi-Xiang
(Department of Hematology, Shanghai Institute of Hematology, Ruijing Hospital, Shanghai Second Medical University, SHANGHAI 200025)
Xiao-Wen
Department of Medicine Changzhou Municipality Second People 's Hospital, Changzhou JIANGSU 213003.
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ABSTRACT AIM: To evaluate the effectiveness of arsenous aci d (As2O3) injectable solution in the treatment of relapsed acute promyelocyti c leukemia (APL). METHODS: Twenty-five relapsed APL patients were enrolled (M 15, F 10, 3 4 a±s 12 a), 10 mL of 0.1% arsenous acid solution+5% glucos e 500 mL was injected iv, dr ip, daily for 28-56 d. Bone marrow examination was performed each week and/or at the time of response evaluation. Peripheral blood was counted at least twice a week. The coagulation and fibrinolysis were measured during the treatment. RESULTS: Twenty-five patients were treated with arsenous acid. Among them, 2 4 reached CR (CR rate 96%), 1 no remission (NR). All patients were followed up. Eight relapsed again. Four of 8 achieved CR again after receiving arsenous acid therapy; howe ver, another 4 patients died. No significant adverse reaction was observed. CONCLUSION: Arsenous acid solution is an effective drug for the treatment of relaps ed APL which was resi stant to tretinoin.
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KEY WORDS arsenous acid; acute promyelocytic leukemia; recurren ce; tretinoin
维A酸(tretinoin)诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，缓解率高，可达85% ～90%。但病人一旦复发，即对维A酸耐药，严重影响病人的长期存活。70年代以来，中国北方地区开始试用亚砷酸(arsenous acid, AS2O3)治疗APL。1992年 孙鸿德等[1 ]报告砷剂治疗APL 32例，完全缓解(CR)率达65%。1996年张鹏等[2]报告亚砷酸 治疗APL72例，初治者CR率73%，复发、难治者CR率52%。应用亚砷酸巩固维持治疗，在随访 的20例中有18例持续CR，最长已达3 a。临床观察，亚砷酸无骨髓抑制作用，不良反应轻。 本文采用亚砷酸治疗25例经维A酸诱导缓解后复发的APL病人，现报告如下。
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病例 1994年12月至1997年4月共收治25例复发APL病人，其中3例第2次复发，2例第3次复发。25例病人在既往诱导缓解治疗中均已用过维A酸。25例病人中，男性15 例，女性10例，年龄34 a±s 12 a(14～53 a)。这些病人均经过临床、外周血象和骨髓象检查，符合FAB分类标准，并经染色体及逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)检查证实 ，有染色体t(15;17)和早幼粒细胞白血病维A酸受体α(PML-RARα)融合基因转录本。但1例第1次复发者，在应用亚砷酸治疗前RT-PCR及染色体检查，未发现染色体t(15;17)及PML RARα融合基因转录本，而形态学上仍符合急性早幼粒细胞白血病的改变。对达CR者进行随访，随访期间病人定期治疗[柔红霉素+阿糖胞苷(DA)或高三尖杉酯碱+阿糖胞苷(HA)方案 化疗、亚砷酸治疗或化疗与亚砷酸交替]。
治疗方法 0.1%亚砷酸10 mL(哈尔滨医科大学附属第一医院试制)用5%葡萄 糖注射液500 mL稀释，qd, 静脉滴注，每次约持续2 h，连续28～56 d为一个疗程。治疗过 程中每周或评价疗效时做骨髓检查，每周至少2次血常规检查，并监测凝血纤溶指标和肝、 肾功能等。对白细胞增高者(>20×109/L), 加用化疗。治疗开始时白细胞计数偏低(<2.0 ×109/L)者，加用维A酸(30 mg/d)。治疗过程中输注少量血浆和单用血小板等作为支持治疗。
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疗效判断 按张之南主编的血液病诊断及治疗疗效标准[3]评价。 完全缓解标准：(1)骨髓象—原粒+早幼粒≤5%。(2)血象—血红蛋白≥1 00 g/L(10 g/d1)(男)或≥90 g/L(9 g/d1)(女及儿童)，中性粒细胞绝 对值≥1.5×109/L(1500/mm3), 血小板≥100×109/L(10万/mm3)，分类中无白血病 细胞。(3)临床— —无白血病浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。
结果
1 疗效 25例复发APL者中，24例达CR，1例在复发时未发现染色体t(15;17) 及PM L-RARα融合基因转录本者未缓解(NR)，CR率96%。骨髓象达CR时间平均为治疗后33 d±7 d 。其中28 d或28 d以内CR者13例，28～42 d CR者7例，42～56 d CR者4例。随访期为 1994 年12月～1997年4月，中位随访期9.5 mo，病人在CR后定期接受治疗(亚砷酸、化疗或亚砷酸与 化疗 交替治疗)，8例病人在CR后4～14 mo复发，复发率33%，其中4例病人分别在CR后，mo 5，8 ，9，1 7因复发再次用亚砷酸治疗或加用化疗无效死亡，余4例则经亚砷酸治疗后再次CR。最长生存 期及缓解期为24 mo。
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2 外周血象和骨髓象变化 12例在治疗中白细胞计数增高(占48%)，升高11倍±10倍[(11. 9～167)×109/L]，高峰出现于治疗后5～22 d(平均为12 d±6 d)，其中6例因白细胞计 数明显增高(>20×109/L)加用化疗(柔红霉素、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱或羟基脲)，当白 细胞下降后(<10×109/L)停用化疗。另有2例于治疗开始时白细胞计数低(<2.0×109/L) 加用维A酸(30 mg/d)。2例病人在治疗中白细胞计数有下降趋势(5.0×1 09/L左右降至1.0×109/L左右)，但当时骨髓象仍示骨髓增生活跃或明显活跃，待骨髓 象达CR，停用亚砷酸治疗后白细胞计数逐渐恢复。在治疗d 10左右白细胞分类中中幼粒、晚 幼粒细胞比例逐渐增多，血小板和血红蛋白逐渐上升。在治疗d 14或d 21骨髓检查时，骨髓 涂片中异常早幼粒细胞比例逐渐下降，中、晚幼粒样细胞比例逐渐增多，细胞呈转化的趋 势。整个疗程中骨髓未见明显抑制状态。
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3 不良反应 6例病人用药后出现皮肤瘙痒、丘疹、红斑样改变。5例出现食欲减退，轻度 恶心呕吐。1例因严重皮肤损害、肝功能显著异常(ALT，AST增高)，经54 d亚砷酸治疗无效 而 终止治疗。3例病人出现ALT，AST轻中度增高(转氨酸<100 U), 经用保肝药物治疗，治疗结 束后肝功能恢复正常。1例于治疗前白细胞数已明显增高达21.3×109/L, 治疗过程中白细 胞继续增高，d 22达高峰，为167×109/L, 并发成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，经加用化疗 、激素等治疗后CR。1例于治疗中ECG示T波低平，I度房室传导阻滞，2例窦性心动过速 。治疗结束2 wk后复查ECG恢复正常。治疗过程中未发生与治疗有关的出血。
讨论 维A酸是治疗APL的首选药物，然而，对于经维A酸诱导缓解后复发的 APL者，由于白血病细胞耐药等原因疗效明显减弱。本文采用亚砷酸注射液治疗了25例复发A PL者，CR率达96%，表明亚砷酸注射液对耐维A酸的白血病细胞仍然有效。在治疗过程中，病 人骨髓象无明显受抑情况，而是在骨髓中出现细胞转化状态直至骨髓缓解，约有48%病人外 周血象中白细胞计数增高，随之又迅速下降，这些改变与既往的化疗药物不同，表明亚砷酸 对APL细胞不是细胞毒作用，而是诱导APL细胞发生凋亡，这一推论已为细胞体外培养研究所 证实[4，5]。在25例病人中有1例治疗无效，该例病人复发时尽管细胞形态学符合A PL诊断，但细胞遗传学和分子生物学检测均未发现APL的典型改变[如染色体t(15;17)和PML -RARα融合基因转录本]，这例病人治疗无效与其缺乏这些典型改变有关。经亚砷酸治疗CR 者仍存在复发倾向，说明数个疗程的亚砷酸治疗还不能彻底清除白血病细胞克隆。砷化物中 以亚砷酸的毒性较强，但由于我们选用静脉给药，药物进入体内后迅速向组织内分布，而且 所用剂量也小，因此经治疗达CR的24例病人均能耐受，未发现不可逆的器官组织损伤。药物 进入体内后将随尿液或末梢组织脱落而排出体外[6]，长期应用的不良反应有待临 床进一步观察。
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综上所述，静脉 用亚砷酸对APL有明显疗效，短期应用不良反应较轻，与维A酸无交叉耐药 性，尤其适用于对维A酸耐药的复发APL病人，是一种有效且安全的治疗药物。
参考文献
[1]孙鸿德(Sun HD), 李元善(Li YS), 马玲(MaL)， 等(et al). 癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病32例. 中国中西 医结合杂志(Zhongguo Zhongxiyi Jiehe Zazhi)(Yinwen Ban) 1992；12：170-2.
[2]张鹏(Zhang P), 王树叶(Wang SY), 胡龙虎(Hu LH)，等(et al). 三氧化 二砷注 射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病. 中华血液学杂志(Chin J Hematol) 1996; 17: 58-6 0.
[3]张之南，主编. 血液病诊断及治疗疗效标准评价. 天津：天津科学技术出版社；1991. p 293.
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[4]陈国强(Chen GQ), 朱 军(Zhu J), 石学耕(Shi XG), 等(et al). 氧化砷 诱导早幼粒细胞白血病细胞凋亡及其分子机制的初步研究. 中华血液学杂志(Chin J Hemato l) 1997; 18: 25-8.
[5]Chen GQ, Zhu J, Shi XG, et al. In vitro studies on cellular and mo lecular machanisms of arsenic trioxide (AS2O3) in the treatment of acute pro m yelocytic leukemia(APL): I. AS2O3 exerts dose-dependent dual effects on APL cells. Blood 1996; 88: 1052-66.
[6]倪健华(Ni JH), 沈志祥(Shen ZX), 陈 竺(Chen Z), 等(et al ). 静脉滴注三 氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的药代动力学分析. 中华血液学杂志(Chin J Hematol) 1997; 18: 250-3.
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