新型降脂药物阿托伐他汀
作者：
单位：黄震华 (上海第二医科大学 附属第九人民医院 心血管病研究室，上海 200011)
关键词：阿托伐他汀；高脂血症；动脉粥样硬化
新型降脂药物阿托伐他汀 摘 要：阿托伐他汀是一种新型的3羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有同时降低血清胆固醇和三酰甘油，降脂作用高于其他HMG-CoA还原酶抑制剂，副作用小等优点。
中图分类号：R972+.6 文献标识码：A
文章编号：1007-7669(2000)01-0054-03
3羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的问世是降脂药物治疗上的一个重大进展。阿托伐他汀(atorvastatin)是一个最新问世的HMG-CoA还原酶抑制剂，其结构式见图1。
, 百拇医药
图1 阿托伐他汀的结构式
本文对阿托伐他汀的作用机制、临床应用、副作用、药物动力学等作一综述。
作用机制
1 抑制HMG-CoA还原酶 HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，通过对其的抑制作用，从而使胆固醇合成减少。阿托伐他汀与普伐他汀(pravastatin)相同，口服吸收后即有生物活性，而洛伐他汀(lovastatin)和辛伐他汀(simvastatin)口服吸收后需在体内激活后才具有生物活性[1]。因此阿托伐他汀发挥作用比洛伐他汀和辛伐他汀更快。本药对HMG-CoA还原酶的抑制作用较其他同类药物强。阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制作用的50%抑制浓度(IC50)为73 nmol.L-1, 而普伐他汀为2650 nmol.L-1。阿托伐他汀80 mg.d-1，普伐他汀40 mg.d-1，辛伐他汀40 mg.d-1使血浆甲基二羟戊酸(MVA)浓度分别减少59%，32%和49%[2]。此外，单剂量阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制作用的持续时间较其他同类药物长。
, 百拇医药
2 增加低密度脂蛋白(LDL)受体 阿托伐他汀通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用使血浆中和组织细胞内胆固醇浓度均降低，可刺激肝脏内LDL受体密度增加，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)清除增加[3]。肝脏LDL受体尚可与极低密度脂蛋白(VLDL)结合[4]，使VLDL降解增加，从而使三酰甘油浓度下降。
3 抑制极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)合成 胆固醇是合成VLDL必需的。本药通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL合成和分泌减少。VLDL是携带和转运三酰甘油必需的，VLDL-C又是LDL-C的前体，故本药可使三酰甘油，VLDL-C, LDL-C均降低[5]。
4 抗动脉粥样硬化作用 阿托伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫细胞形成，对延迟动脉粥样硬化病变有利。本药尚可防止动脉粥样硬化斑块破裂。此外，体外实验表明阿托伐他汀可抑制血管平滑肌增殖和迁移。用动物实验兔表明本药2.5 mg.kg-1可使动脉粥样硬化斑块面积减少 67 % ( P < 0.05), 而同样剂量的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀无此作用[6]；本药尚有抑制血小板激活、降低血粘度、抑制凝血等作用。临床研究表明22例高脂血症病人应用本药80 mg.d-1后使血浆粘度降低10%，凝血因子VII的活性降低8%，凝血?烷A2(TXA2)诱发的血小板聚集率降低11%[7]。这些作用均对防止动脉粥样硬化有利。
, 百拇医药
临床应用
1 降脂疗效 将阿托伐他汀用于16名正常血脂志愿者，15 d后血清总胆固醇(TC)下降34%，LDL-C下降48%，VLDL-C下降37%，三酰甘油(TG)下降25%，载脂蛋白B(Apo B)下降34%，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)上升2%[7]。将本药20～80 mg.d-1用于27例高三酰甘油血症病人，4 wk后血浆总胆固醇下降32%～39%，三酰甘油下降27%～37%，Apo B下降31%～38%，载脂蛋白C-II(Apo C-II)下降28%～38%，载脂蛋白C-III(Apo C-III)下降16%～23%，载脂蛋白E(Apo E)下降38%～41%[7]。与安慰剂比较阿托伐他汀具有显著的降低血清TC的作用，疗效与剂量正相关。本药25 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg和80 mg.d-1分别使血清TC降低25%，29%，42%，44%，50%和61%[8]。本药2.5～80 mg.d-1使Apo B降低17%～50%，血清TG降低10%～45%[8]。本药应用后最大降脂疗效发生在用药后2 wk。另一试验将阿托伐他汀10 mg.d-1用于20例绝经期正常血脂妇女，12 wk后血清TC，LDL-C, TG分别降低31%，43%和7%[7]。阿托伐他汀80 mg.d-1用于纯合子家族性高胆固醇血症病人可使LDL-C降低31%[9]。
, 百拇医药
2 与其他HMG-CoA还原酶抑制剂比较 如表1所示[7]。用药时间均为52 wk。提示阿托伐他汀降低血清TC，LDL-C, TG疗效均高于洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。本药和上述3种药均有升高HDL-C的作用，但各组之间差别无显著意义[7]。本药降低Apo B，VLDL-C和使LDL-C达到正常值的百分率作用也高于上述3种药[7]。
表1 阿托伐他汀与3种他汀类药物降脂疗效比较(下降%)
项目
TC
LDL-C
TG
阿托伐他汀(10～20 mg.d-1)
, 百拇医药
27
37
16
洛伐他汀(20～40 mg.d-1)
21
29
8
阿托伐他汀(10～20 mg.d-1)
25
35
14
普伐他汀(20～40 mg.d-1)
, 百拇医药
16
23
3
阿托伐他汀(10～20 mg.d-1)
30
38
21
辛伐他汀(10～20 mg.d-1)
25
33
12
3 与其他药物合用 本药40 mg.d-1和考来替泊(colestipol) 20 g.d-1合用对血清TC和LDL-C的降低幅度与单用本药80 mg.d-1疗效相近[10]。
, 百拇医药
4 剂量和禁忌证 阿托伐他汀每片10 mg, 起始剂量为10～20 mg.d-1。如疗效不满意可逐渐加量，最大剂量为80 mg.d-1。严重活动性肝脏疾病、不明原因的转氨酶持续升高、妊娠和哺乳期妇女本药禁用。
5 副作用 常见副作用为胃肠道副作用(如便秘、肠胀气、腹痛)、转氨酶升高、肌痛。转氨酶升高发生率为0.7%，与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相似[7]。一组包括2502例病人的临床研究中，仅<2%病人因副作用而停用该药[7]。用药前及用药后6～12 wk需检查肝功能。长期应用者每年复查肝功能2次。肾功能不全病人不需减少本药剂量，轻度肝功能不全需减少本药服药剂量。
药物动力学 本药生物利用度为12%，服药后2～4 h达到血浆浓度峰值。服用本药2.5～80 mg.d-1血浆浓度峰值在1.95～252 μg.L-1。血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)为2.52～1293 μg.L-1.h-1。98%的药物与血浆蛋白相结合。本药主要在肝脏代谢，2个初级代谢产物PD152873和PD142542仍有HMG-CoA还原酶抑制作用，故本药的T
为14 h, 但对HMG-CoA还原酶抑制作用的T为20～30 h。仅2%药物以原形从肾脏排泄[7]。
, 百拇医药
综上所述，阿托伐他汀是一个新型的HMG-CoA还原酶抑制剂，对降低血清TC，TG均有效，作用较目前应用的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀强，但副作用不增加，是一个很有前途的降脂新药，值得继续研究其在冠心病2级预防中的作用和在临床上推广使用。■
参考文献：
[1]Plosker GL, Wagstaff AJ. Fluvastatin: a review of its pharmacology and use in the management of hypercholesterolaemia[J]. Drugs 1996; 51: 433-59.
[2]Naoumova RP, Marais AD, Mountney J, et al. Plasma mevalonic acid, an index of cholesterol synthesis in vivo, and responsiveness to HMG-CoA reductase inhibitors in familial hypercholesterolaemia[J]. Atherosclerosis 1996; 119: 203-13.
, 百拇医药
[3]Blum CB. Comparison of properties of four inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase[J]. Am J Cardiol 1994; 73 Suppl D: 3D-11D.
[4]Bakker-Arkema RG, Davidson MH, Goldstein RJ, et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia[J]. JAMA 1996; 275: 128-33.
[5]Haria M, McTavish D. Pravastatin: a reappraisal of its pharmacological properties and clinical effectiveness in the management of coronary heart disease[J]. Drugs 1997; 53: 299-336.
, http://www.100md.com
[6]Bocan TMA, Mazur MJ, Mueller SB, et al. Antiatherosclerotic activity of inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase in cholesterol-fed rabbits: a biochemical and morphological evaluation[J]. Atherosclerosis 1994; 111: 127-42.
[7]Lea AP, McTavish D. Atorvastatin, a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidaemias[J]. Drugs 1997; 53: 828-47.
[8]Heinonen TM, Stein E, Weiss SR, et al. The lipid-lowering effects of atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor: results of a double-masked study[J]. Clin Ther 1996; 18: 853-63.
, 百拇医药
[9]Naoumova RP, Marais D, Firth JC, Neuwirth CKY, Taylor GW, Thompson GR. Atorvastatin augments therapy of homozygous familial hypercholesterolemia by inhibiting upregulation of cholesterol synthesis after apheresis and bile acid sequestrants[J]. Circulation 1996; 94(8 Suppl): 583.
[10]Heinonen T, Black D. Atorvastatin monotherapy and combination therapy in the treatment of severe hypercholesterolemia[J]. Atherosclerosis 1995; 115 Suppl: S20.
收稿日期：1997-11-26
接受日期：1998-07-31, 百拇医药
单位：黄震华 (上海第二医科大学 附属第九人民医院 心血管病研究室，上海 200011)
关键词：阿托伐他汀；高脂血症；动脉粥样硬化
新型降脂药物阿托伐他汀 摘 要：阿托伐他汀是一种新型的3羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有同时降低血清胆固醇和三酰甘油，降脂作用高于其他HMG-CoA还原酶抑制剂，副作用小等优点。
中图分类号：R972+.6 文献标识码：A
文章编号：1007-7669(2000)01-0054-03
3羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的问世是降脂药物治疗上的一个重大进展。阿托伐他汀(atorvastatin)是一个最新问世的HMG-CoA还原酶抑制剂，其结构式见图1。
, 百拇医药
图1 阿托伐他汀的结构式
本文对阿托伐他汀的作用机制、临床应用、副作用、药物动力学等作一综述。
作用机制
1 抑制HMG-CoA还原酶 HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，通过对其的抑制作用，从而使胆固醇合成减少。阿托伐他汀与普伐他汀(pravastatin)相同，口服吸收后即有生物活性，而洛伐他汀(lovastatin)和辛伐他汀(simvastatin)口服吸收后需在体内激活后才具有生物活性[1]。因此阿托伐他汀发挥作用比洛伐他汀和辛伐他汀更快。本药对HMG-CoA还原酶的抑制作用较其他同类药物强。阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制作用的50%抑制浓度(IC50)为73 nmol.L-1, 而普伐他汀为2650 nmol.L-1。阿托伐他汀80 mg.d-1，普伐他汀40 mg.d-1，辛伐他汀40 mg.d-1使血浆甲基二羟戊酸(MVA)浓度分别减少59%，32%和49%[2]。此外，单剂量阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制作用的持续时间较其他同类药物长。
, 百拇医药
2 增加低密度脂蛋白(LDL)受体 阿托伐他汀通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用使血浆中和组织细胞内胆固醇浓度均降低，可刺激肝脏内LDL受体密度增加，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)清除增加[3]。肝脏LDL受体尚可与极低密度脂蛋白(VLDL)结合[4]，使VLDL降解增加，从而使三酰甘油浓度下降。
3 抑制极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)合成 胆固醇是合成VLDL必需的。本药通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL合成和分泌减少。VLDL是携带和转运三酰甘油必需的，VLDL-C又是LDL-C的前体，故本药可使三酰甘油，VLDL-C, LDL-C均降低[5]。
4 抗动脉粥样硬化作用 阿托伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫细胞形成，对延迟动脉粥样硬化病变有利。本药尚可防止动脉粥样硬化斑块破裂。此外，体外实验表明阿托伐他汀可抑制血管平滑肌增殖和迁移。用动物实验兔表明本药2.5 mg.kg-1可使动脉粥样硬化斑块面积减少 67 % ( P < 0.05), 而同样剂量的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀无此作用[6]；本药尚有抑制血小板激活、降低血粘度、抑制凝血等作用。临床研究表明22例高脂血症病人应用本药80 mg.d-1后使血浆粘度降低10%，凝血因子VII的活性降低8%，凝血?烷A2(TXA2)诱发的血小板聚集率降低11%[7]。这些作用均对防止动脉粥样硬化有利。
, 百拇医药
临床应用
1 降脂疗效 将阿托伐他汀用于16名正常血脂志愿者，15 d后血清总胆固醇(TC)下降34%，LDL-C下降48%，VLDL-C下降37%，三酰甘油(TG)下降25%，载脂蛋白B(Apo B)下降34%，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)上升2%[7]。将本药20～80 mg.d-1用于27例高三酰甘油血症病人，4 wk后血浆总胆固醇下降32%～39%，三酰甘油下降27%～37%，Apo B下降31%～38%，载脂蛋白C-II(Apo C-II)下降28%～38%，载脂蛋白C-III(Apo C-III)下降16%～23%，载脂蛋白E(Apo E)下降38%～41%[7]。与安慰剂比较阿托伐他汀具有显著的降低血清TC的作用，疗效与剂量正相关。本药25 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg和80 mg.d-1分别使血清TC降低25%，29%，42%，44%，50%和61%[8]。本药2.5～80 mg.d-1使Apo B降低17%～50%，血清TG降低10%～45%[8]。本药应用后最大降脂疗效发生在用药后2 wk。另一试验将阿托伐他汀10 mg.d-1用于20例绝经期正常血脂妇女，12 wk后血清TC，LDL-C, TG分别降低31%，43%和7%[7]。阿托伐他汀80 mg.d-1用于纯合子家族性高胆固醇血症病人可使LDL-C降低31%[9]。
, 百拇医药
2 与其他HMG-CoA还原酶抑制剂比较 如表1所示[7]。用药时间均为52 wk。提示阿托伐他汀降低血清TC，LDL-C, TG疗效均高于洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。本药和上述3种药均有升高HDL-C的作用，但各组之间差别无显著意义[7]。本药降低Apo B，VLDL-C和使LDL-C达到正常值的百分率作用也高于上述3种药[7]。
表1 阿托伐他汀与3种他汀类药物降脂疗效比较(下降%)
项目
TC
LDL-C
TG
阿托伐他汀(10～20 mg.d-1)
, 百拇医药
27
37
16
洛伐他汀(20～40 mg.d-1)
21
29
8
阿托伐他汀(10～20 mg.d-1)
25
35
14
普伐他汀(20～40 mg.d-1)
, 百拇医药
16
23
3
阿托伐他汀(10～20 mg.d-1)
30
38
21
辛伐他汀(10～20 mg.d-1)
25
33
12
3 与其他药物合用 本药40 mg.d-1和考来替泊(colestipol) 20 g.d-1合用对血清TC和LDL-C的降低幅度与单用本药80 mg.d-1疗效相近[10]。
, 百拇医药
4 剂量和禁忌证 阿托伐他汀每片10 mg, 起始剂量为10～20 mg.d-1。如疗效不满意可逐渐加量，最大剂量为80 mg.d-1。严重活动性肝脏疾病、不明原因的转氨酶持续升高、妊娠和哺乳期妇女本药禁用。
5 副作用 常见副作用为胃肠道副作用(如便秘、肠胀气、腹痛)、转氨酶升高、肌痛。转氨酶升高发生率为0.7%，与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相似[7]。一组包括2502例病人的临床研究中，仅<2%病人因副作用而停用该药[7]。用药前及用药后6～12 wk需检查肝功能。长期应用者每年复查肝功能2次。肾功能不全病人不需减少本药剂量，轻度肝功能不全需减少本药服药剂量。
药物动力学 本药生物利用度为12%，服药后2～4 h达到血浆浓度峰值。服用本药2.5～80 mg.d-1血浆浓度峰值在1.95～252 μg.L-1。血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)为2.52～1293 μg.L-1.h-1。98%的药物与血浆蛋白相结合。本药主要在肝脏代谢，2个初级代谢产物PD152873和PD142542仍有HMG-CoA还原酶抑制作用，故本药的T
为14 h, 但对HMG-CoA还原酶抑制作用的T为20～30 h。仅2%药物以原形从肾脏排泄[7]。, 百拇医药
综上所述，阿托伐他汀是一个新型的HMG-CoA还原酶抑制剂，对降低血清TC，TG均有效，作用较目前应用的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀强，但副作用不增加，是一个很有前途的降脂新药，值得继续研究其在冠心病2级预防中的作用和在临床上推广使用。■
参考文献：
[1]Plosker GL, Wagstaff AJ. Fluvastatin: a review of its pharmacology and use in the management of hypercholesterolaemia[J]. Drugs 1996; 51: 433-59.
[2]Naoumova RP, Marais AD, Mountney J, et al. Plasma mevalonic acid, an index of cholesterol synthesis in vivo, and responsiveness to HMG-CoA reductase inhibitors in familial hypercholesterolaemia[J]. Atherosclerosis 1996; 119: 203-13.
, 百拇医药
[3]Blum CB. Comparison of properties of four inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase[J]. Am J Cardiol 1994; 73 Suppl D: 3D-11D.
[4]Bakker-Arkema RG, Davidson MH, Goldstein RJ, et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia[J]. JAMA 1996; 275: 128-33.
[5]Haria M, McTavish D. Pravastatin: a reappraisal of its pharmacological properties and clinical effectiveness in the management of coronary heart disease[J]. Drugs 1997; 53: 299-336.
, http://www.100md.com
[6]Bocan TMA, Mazur MJ, Mueller SB, et al. Antiatherosclerotic activity of inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase in cholesterol-fed rabbits: a biochemical and morphological evaluation[J]. Atherosclerosis 1994; 111: 127-42.
[7]Lea AP, McTavish D. Atorvastatin, a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidaemias[J]. Drugs 1997; 53: 828-47.
[8]Heinonen TM, Stein E, Weiss SR, et al. The lipid-lowering effects of atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor: results of a double-masked study[J]. Clin Ther 1996; 18: 853-63.
, 百拇医药
[9]Naoumova RP, Marais D, Firth JC, Neuwirth CKY, Taylor GW, Thompson GR. Atorvastatin augments therapy of homozygous familial hypercholesterolemia by inhibiting upregulation of cholesterol synthesis after apheresis and bile acid sequestrants[J]. Circulation 1996; 94(8 Suppl): 583.
[10]Heinonen T, Black D. Atorvastatin monotherapy and combination therapy in the treatment of severe hypercholesterolemia[J]. Atherosclerosis 1995; 115 Suppl: S20.
收稿日期：1997-11-26
接受日期：1998-07-31, 百拇医药