肾小球肾炎病人凝血系统对肝素的耐受性
作者：崔世维 邵亚男 蒋季杰 钱桐荪
单位：崔世维(南通医学院 附属医院 江苏 南通 226001)；邵亚男(南通医学院 附属医院 江苏 南通 226001)；蒋季杰(南通医学院 附属医院 江苏 南通 226001)；钱桐荪(南通医学院 附属医院 江苏 南通 226001)
关键词：肾小球肾炎；肾病综合征；肝素；蛋白尿；全血凝固时间
中国新药与临床杂志000115 摘 要：目的：研究不同临床类型原发性肾小球疾病凝血系统对大剂量肝素的耐受性。方法：27例原发性肾小球肾炎病人分成I型肾病综合征组(Ia组)6例，II型肾病综合征组(Ib组)7例，慢性肾炎普通型组(II组)7例，肾病综合征缓解组(III组)7例。给予肝素12500 IU加于10%葡萄糖注射液500 mL中iv, gtt。观察初次使用肝素前后全血凝血时间的变化，同时测定尿蛋白、血清清蛋白及血清总蛋白。结果：(1)使用肝素后，在Ia组和Ib组PCT显著延长，但其延长的程度[(PCT-BCT)÷TCT×100%, △CT]显著低于II组和III组，△CT在Ia组和Ib组之间、II组和III组之间无显著差异；(2)△CT与尿蛋白量有显著负相关，与清蛋白及总蛋白有显著正相关。结论：I型和II型肾病综合征，血液凝血机能对肝素的耐受性比慢性肾炎普通型及缓解期肾病综合征病人强；有效治疗后，随着尿蛋白量的下降，血液凝血机能对肝素的耐受性也下降。
, http://www.100md.com
中图分类号：R973+.2; R692.3+1 文献标识码：B
文章编号：1007-7669(2000)01-0039-03
Heparin tolerance of coagulation system in glomerulonephritic patients
CUI Shi-Wei
(Affiliated Hospital of Nantong Medical College, Nan-tong JIANGSU 226001, China)
SHAO Ya-Nan
(Affiliated Hospital of Nantong Medical College, Nan-tong JIANGSU 226001, China)
, 百拇医药
JIANG Ji-Jie
(Affiliated Hospital of Nantong Medical College, Nan-tong JIANGSU 226001, China)
QIAN Tong-Sun
(Affiliated Hospital of Nantong Medical College, Nan-tong JIANGSU 226001, China)
ABSTRACT：AIM: To study the heparin tolerance of coagulative system in glomerulonephritic patients. METHODS: Twenty-seven primary glo-merulonephritis patients were divided into the following 4 groups: type I nephrotic sysdrome(group Ia) of 6 patients, type II nephrotic syndrom(group Ib) of 7 patients, chronic glomerulonephritis ordinary type (group II) of 7 patient and nephrotic syndrome in complete remission stage (group III) of 7 patients. The main investigating parameters were the whole blood coagulating time (CT)(in tubule method) performed before (BCT) and after (PCT) the first administration of heparin (12500 U in 10% glucose injection 500 mL iv gtt), the urine protein excretion rate and the serum proteins. RESULTS: (1)When the heparin was given, the PCTs of group Ia and group Ib were prolonged significantly, and the △CTs=([PCT-BCT]÷BCT)×100%, △CTs of above two groups were significantly less than that of the group II and group III, but there was no significant difference between group Ia and group Ib. So was that of group II and group III. (2) There were a negative correlationship between △CT and urine protein excretion rate and positive correlationships between △CT and serum albumin(Alb), and between △CT and serum total protein(TPro). CONCLUSION: The heparin tolerance of the coagulative system in both type I and type II nephrotic syndrome patients is better than that of chronic glomerulonephritis ordinary type patients and the completely relieved nephrotic patients. When nephrotic syndrome is ameliorated the heparin tolerance reduceds accordingly.
, http://www.100md.com
KEY WORDS：glomerulonephritis; nephrotic syndrome; heparin; proteinuria; whole blood coagulation time▲
肝素(heparin)作为一种抗凝血药和降血脂药应用于临床已经数十年。肝素还具有免疫调节[1，2]、抑制细胞增殖[3]、抗炎、抗补体及抗自由基等作用[4]。肝素作用于肾脏，可以促进肾小球滤过膜电荷屏障的恢复，抑制系膜细胞增殖，改善肾小球疾病的预后[4，5]。所以，肝素在肾小球疾病治疗中的应用更加普遍。但一般认为大剂量使用肝素有引起出血的危险[6，7]，所以作者就原发性肾小球肾炎病人血液凝血系统对肝素的耐受性进行了前瞻性研究。
病例选择 对象均为原发性肾小球疾病，共27例，其中男性15例，女性12例，年龄34 a±s 8 a。肝素使用指征为：原发性肾小球肾炎，无活动性出血(肾小球性血尿除外)，血常规检查出凝血时间及血小板计数正常，无肝素过敏史。按临床类型分成以下组别：I型肾病综合征组(Ia组)6例，II型肾病综合征组(Ib组)7例，慢性肾炎普通型组(II组)7例，肾病综合征缓解组(III组，蛋白尿减少至0.3 g.d-1×1 mo)7例。
, 百拇医药
用药方法 肝素12500 IU加于10%葡萄糖注射液500 mL中，以2 mL.min-1的速度iv gtt×2 wk。除糖皮质激素以外，停止使用其他对凝血机能有影响的药物。
观察方法与指标 用药前用自动生化仪测定血清清蛋白(Alb)、总蛋白(TPro)、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)及24 h尿蛋白排泄量(尿蛋白量)。用药d 1于静脉滴注肝素前及结束后1 h内前臂静脉取血，试管法测定用药前凝血时间(BCT)及用药后凝血时间(PCT)。在使用肝素期间每周查粪便隐血试验1次，疗程结束时检查眼底，密切观察有无皮下、消化道、呼吸道及泌尿系统出血临床表现。
统计学方法 多组间比较先方差齐性检验，然后q检验(Newman-keuls法)，数值表示
±s。
, 百拇医药 结果
1 使用肝素之前各组血清主要生化指标及用药前凝血时间与用药后凝血时间比较 在使用肝素之前，Ia及Ib 2组血清清蛋白及总蛋白浓度都较低，用药前凝血时间在正常范围内4组间比较见表1。
表1 各组主要血清生化指标、BCT及
PCT测定结果比较(±s) 项目
Ia组
Ib组
II组
III组
Alb/g.L-1
, http://www.100md.com
23±8afi
23±7lo
45±5p
47±4
TPro/g.L-1
54±13aeh
61±8km
68±4p
68±6
SCr/μmol.L-1
, 百拇医药
87±33
90±34
90±27
84±22
BUN/mmol.L-1
5±2
5±2
6±1
5±1
尿蛋白量/g.24 h-1
7±2
, http://www.100md.com 9±4
2±1
0.2±0.1
BCT/min
6±1
6±2
8±2
7±2
PCT/min
10±2aeh
8±3lo
16±4p
, 百拇医药
15±5
△CT%*
46±18afi
39±17lo
96±30p
115±41
*△CT=[(PCT-BCT)÷BCT]×100%
Scr, BUN, BCT经方差分析，4组间差别无显著意义。其他各项经方差分析差别有显著意义，再经Newman-keuls检验：Ia组与Ib组比较，aP>0.05。Ia组与II组比较，eP<0.05,fP<0.01。Ia组与III组比较，nP<0.05,iP<0.01。Ib组与 II 组比较，k P < 0.05,l P < 0.01。Ib组与 III 组比较 ，m P > 0.05 ,o P < 0.01。II组与III组比较，pP>0.05。
, 百拇医药
2 各指标之间的相关性分析 (1)△CT与尿蛋白量间有显著负相关性(n=27, r=-0.7, t=4.9, P=0.0001)，回归方程为y=-7.1 x+107.4。(2)△CT与Alb间有显著正相关性(n=27, r=
0.64, t=4.2, P=0.003), 回归方程为y=2.1 x+1.7。(3)△CT与TPro间有显著正相关性(n=27, r=0.45, t=2.5, P=0.02), 回归方程为y=2.0 x-49.7。(4)△CT与BUN及SCr间无显著相关性。
不良反应 4组共27例病人均安全经过2 wk疗程，粪便隐血试验及眼底检查均未见异常，临床上亦无出血表现。
讨论 大剂量使用肝素对肾病综合征凝血机能的影响较小，安全性较好，使用肝素12500 IU.d-1, 在Ia组和Ib组虽然PCT显著延长，但其延长的程度(△CT)显著低于II组和III组，在Ia组和Ib组间无显著差异。提示对于I型或者II型肾病综合征病人，血液凝血机能对肝素的耐受性都比普通肾炎及缓解期肾病综合征病人强；临床密切观察未发现出血倾向，亦提示在大量蛋白尿期间使用较大剂量肝素安全性较好。
, 百拇医药
应用肝素治疗肾病综合征时要动态观察Alb、尿蛋白量、TPro，△CT与尿蛋白有显著负相关性，与Alb及TPro之间有显著正相关性，II组与III组△CT显著高于Ia组及Ib组，而II组与III组之间则无显著差异。这提示肾病综合征病人，有效治疗后，随着尿蛋白量的下降，血液凝血机能对肝素的耐受性也下降，在使用肝素治疗肾病综合征的过程中，要密切动态观察Alb、尿蛋白量、TPro，并根据BCT与PCT的变化适当调整肝素使用剂量，维持PCT≤2BCT。
对于慢性肾炎普通型病人使用肝素应小心谨慎，本研究中II组及III组病人的Alb都显著高于Ia组和Ib组；TPro也显著高于Ia组，与Ib组比较虽有升高的趋势，但无统计学差异。本研究结果又显示△CT又与Alb及TPro呈显著正相关。这提示对于尿蛋白量较少，无显著Alb和TPro下降的慢性肾炎普通型病人，使用肝素时应小心谨慎。■
参考文献：
[1] Gorski A, Lagodzinski Z. Oral heparin prolongs survival of skin allografts[J]. Arch Immunol Ther Exp 1991; 39: 557-62.
, http://www.100md.com
[2] Lider O, Mekori YA, Miller T, et al. Inhibition of T lymphocyte heparanase by heparin prevents T cell migration and T cell mediated immunity[J]. Eur J Immunol 1990; 20: 493-9.
[3] Tina Au YP, Kenagy RD, Clowes MM, Clowes AW. Mechanisms of inhibition by heparin of vascular smooth muscle cell proliferation and migration[J]. Hemostasis 1993; 23 Suppl 1: 177-82.
[4] Wardle EN. Altering the course of proliferative nephritides: The challenge of the 1990s[J]. J Int Med Res 1992; 20: 361-70.
, 百拇医药
[5] Gambaro G, Venturini AP, Noonan DM, et al. Treatment with a glycosaminoglycan formulation ameliorates experimental diabetic nephropathy[J]. Kidney Int 1994; 46: 797-806.
[6] 蒋金根(Jiang JG), 刘厚钰(Liu HY), 诸骏仁(Zhu JR). 微量肝素治疗播散性血管内凝血方案设计及临床初步应用[J]. 新药与临床(New Drugs Clin Remedies) 1988; 7: 220-4.
[7] 马利军(Ma LJ), 马厚志(Ma HZ), 王 凯(Wang K), 等(et al). 雾化吸入肝素治疗肺心病与血浆肝素水平监测[J]. 新药与临床(New Drugs Clin Remedies) 1990; 9: 129-31.
收稿日期：1997-10-19
接受日期：1998-06-29, 百拇医药
单位：崔世维(南通医学院 附属医院 江苏 南通 226001)；邵亚男(南通医学院 附属医院 江苏 南通 226001)；蒋季杰(南通医学院 附属医院 江苏 南通 226001)；钱桐荪(南通医学院 附属医院 江苏 南通 226001)
关键词：肾小球肾炎；肾病综合征；肝素；蛋白尿；全血凝固时间
中国新药与临床杂志000115 摘 要：目的：研究不同临床类型原发性肾小球疾病凝血系统对大剂量肝素的耐受性。方法：27例原发性肾小球肾炎病人分成I型肾病综合征组(Ia组)6例，II型肾病综合征组(Ib组)7例，慢性肾炎普通型组(II组)7例，肾病综合征缓解组(III组)7例。给予肝素12500 IU加于10%葡萄糖注射液500 mL中iv, gtt。观察初次使用肝素前后全血凝血时间的变化，同时测定尿蛋白、血清清蛋白及血清总蛋白。结果：(1)使用肝素后，在Ia组和Ib组PCT显著延长，但其延长的程度[(PCT-BCT)÷TCT×100%, △CT]显著低于II组和III组，△CT在Ia组和Ib组之间、II组和III组之间无显著差异；(2)△CT与尿蛋白量有显著负相关，与清蛋白及总蛋白有显著正相关。结论：I型和II型肾病综合征，血液凝血机能对肝素的耐受性比慢性肾炎普通型及缓解期肾病综合征病人强；有效治疗后，随着尿蛋白量的下降，血液凝血机能对肝素的耐受性也下降。
, http://www.100md.com
中图分类号：R973+.2; R692.3+1 文献标识码：B
文章编号：1007-7669(2000)01-0039-03
Heparin tolerance of coagulation system in glomerulonephritic patients
CUI Shi-Wei
(Affiliated Hospital of Nantong Medical College, Nan-tong JIANGSU 226001, China)
SHAO Ya-Nan
(Affiliated Hospital of Nantong Medical College, Nan-tong JIANGSU 226001, China)
, 百拇医药
JIANG Ji-Jie
(Affiliated Hospital of Nantong Medical College, Nan-tong JIANGSU 226001, China)
QIAN Tong-Sun
(Affiliated Hospital of Nantong Medical College, Nan-tong JIANGSU 226001, China)
ABSTRACT：AIM: To study the heparin tolerance of coagulative system in glomerulonephritic patients. METHODS: Twenty-seven primary glo-merulonephritis patients were divided into the following 4 groups: type I nephrotic sysdrome(group Ia) of 6 patients, type II nephrotic syndrom(group Ib) of 7 patients, chronic glomerulonephritis ordinary type (group II) of 7 patient and nephrotic syndrome in complete remission stage (group III) of 7 patients. The main investigating parameters were the whole blood coagulating time (CT)(in tubule method) performed before (BCT) and after (PCT) the first administration of heparin (12500 U in 10% glucose injection 500 mL iv gtt), the urine protein excretion rate and the serum proteins. RESULTS: (1)When the heparin was given, the PCTs of group Ia and group Ib were prolonged significantly, and the △CTs=([PCT-BCT]÷BCT)×100%, △CTs of above two groups were significantly less than that of the group II and group III, but there was no significant difference between group Ia and group Ib. So was that of group II and group III. (2) There were a negative correlationship between △CT and urine protein excretion rate and positive correlationships between △CT and serum albumin(Alb), and between △CT and serum total protein(TPro). CONCLUSION: The heparin tolerance of the coagulative system in both type I and type II nephrotic syndrome patients is better than that of chronic glomerulonephritis ordinary type patients and the completely relieved nephrotic patients. When nephrotic syndrome is ameliorated the heparin tolerance reduceds accordingly.
, http://www.100md.com
KEY WORDS：glomerulonephritis; nephrotic syndrome; heparin; proteinuria; whole blood coagulation time▲
肝素(heparin)作为一种抗凝血药和降血脂药应用于临床已经数十年。肝素还具有免疫调节[1，2]、抑制细胞增殖[3]、抗炎、抗补体及抗自由基等作用[4]。肝素作用于肾脏，可以促进肾小球滤过膜电荷屏障的恢复，抑制系膜细胞增殖，改善肾小球疾病的预后[4，5]。所以，肝素在肾小球疾病治疗中的应用更加普遍。但一般认为大剂量使用肝素有引起出血的危险[6，7]，所以作者就原发性肾小球肾炎病人血液凝血系统对肝素的耐受性进行了前瞻性研究。
病例选择 对象均为原发性肾小球疾病，共27例，其中男性15例，女性12例，年龄34 a±s 8 a。肝素使用指征为：原发性肾小球肾炎，无活动性出血(肾小球性血尿除外)，血常规检查出凝血时间及血小板计数正常，无肝素过敏史。按临床类型分成以下组别：I型肾病综合征组(Ia组)6例，II型肾病综合征组(Ib组)7例，慢性肾炎普通型组(II组)7例，肾病综合征缓解组(III组，蛋白尿减少至0.3 g.d-1×1 mo)7例。
, 百拇医药
用药方法 肝素12500 IU加于10%葡萄糖注射液500 mL中，以2 mL.min-1的速度iv gtt×2 wk。除糖皮质激素以外，停止使用其他对凝血机能有影响的药物。
观察方法与指标 用药前用自动生化仪测定血清清蛋白(Alb)、总蛋白(TPro)、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)及24 h尿蛋白排泄量(尿蛋白量)。用药d 1于静脉滴注肝素前及结束后1 h内前臂静脉取血，试管法测定用药前凝血时间(BCT)及用药后凝血时间(PCT)。在使用肝素期间每周查粪便隐血试验1次，疗程结束时检查眼底，密切观察有无皮下、消化道、呼吸道及泌尿系统出血临床表现。
统计学方法 多组间比较先方差齐性检验，然后q检验(Newman-keuls法)，数值表示
±s。, 百拇医药 结果
1 使用肝素之前各组血清主要生化指标及用药前凝血时间与用药后凝血时间比较 在使用肝素之前，Ia及Ib 2组血清清蛋白及总蛋白浓度都较低，用药前凝血时间在正常范围内4组间比较见表1。
表1 各组主要血清生化指标、BCT及
PCT测定结果比较(
±s) 项目Ia组
Ib组
II组
III组
Alb/g.L-1
, http://www.100md.com
23±8afi
23±7lo
45±5p
47±4
TPro/g.L-1
54±13aeh
61±8km
68±4p
68±6
SCr/μmol.L-1
, 百拇医药
87±33
90±34
90±27
84±22
BUN/mmol.L-1
5±2
5±2
6±1
5±1
尿蛋白量/g.24 h-1
7±2
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2±1
0.2±0.1
BCT/min
6±1
6±2
8±2
7±2
PCT/min
10±2aeh
8±3lo
16±4p
, 百拇医药
15±5
△CT%*
46±18afi
39±17lo
96±30p
115±41
*△CT=[(PCT-BCT)÷BCT]×100%
Scr, BUN, BCT经方差分析，4组间差别无显著意义。其他各项经方差分析差别有显著意义，再经Newman-keuls检验：Ia组与Ib组比较，aP>0.05。Ia组与II组比较，eP<0.05,fP<0.01。Ia组与III组比较，nP<0.05,iP<0.01。Ib组与 II 组比较，k P < 0.05,l P < 0.01。Ib组与 III 组比较 ，m P > 0.05 ,o P < 0.01。II组与III组比较，pP>0.05。
, 百拇医药
2 各指标之间的相关性分析 (1)△CT与尿蛋白量间有显著负相关性(n=27, r=-0.7, t=4.9, P=0.0001)，回归方程为y=-7.1 x+107.4。(2)△CT与Alb间有显著正相关性(n=27, r=
0.64, t=4.2, P=0.003), 回归方程为y=2.1 x+1.7。(3)△CT与TPro间有显著正相关性(n=27, r=0.45, t=2.5, P=0.02), 回归方程为y=2.0 x-49.7。(4)△CT与BUN及SCr间无显著相关性。
不良反应 4组共27例病人均安全经过2 wk疗程，粪便隐血试验及眼底检查均未见异常，临床上亦无出血表现。
讨论 大剂量使用肝素对肾病综合征凝血机能的影响较小，安全性较好，使用肝素12500 IU.d-1, 在Ia组和Ib组虽然PCT显著延长，但其延长的程度(△CT)显著低于II组和III组，在Ia组和Ib组间无显著差异。提示对于I型或者II型肾病综合征病人，血液凝血机能对肝素的耐受性都比普通肾炎及缓解期肾病综合征病人强；临床密切观察未发现出血倾向，亦提示在大量蛋白尿期间使用较大剂量肝素安全性较好。
, 百拇医药
应用肝素治疗肾病综合征时要动态观察Alb、尿蛋白量、TPro，△CT与尿蛋白有显著负相关性，与Alb及TPro之间有显著正相关性，II组与III组△CT显著高于Ia组及Ib组，而II组与III组之间则无显著差异。这提示肾病综合征病人，有效治疗后，随着尿蛋白量的下降，血液凝血机能对肝素的耐受性也下降，在使用肝素治疗肾病综合征的过程中，要密切动态观察Alb、尿蛋白量、TPro，并根据BCT与PCT的变化适当调整肝素使用剂量，维持PCT≤2BCT。
对于慢性肾炎普通型病人使用肝素应小心谨慎，本研究中II组及III组病人的Alb都显著高于Ia组和Ib组；TPro也显著高于Ia组，与Ib组比较虽有升高的趋势，但无统计学差异。本研究结果又显示△CT又与Alb及TPro呈显著正相关。这提示对于尿蛋白量较少，无显著Alb和TPro下降的慢性肾炎普通型病人，使用肝素时应小心谨慎。■
参考文献：
[1] Gorski A, Lagodzinski Z. Oral heparin prolongs survival of skin allografts[J]. Arch Immunol Ther Exp 1991; 39: 557-62.
, http://www.100md.com
[2] Lider O, Mekori YA, Miller T, et al. Inhibition of T lymphocyte heparanase by heparin prevents T cell migration and T cell mediated immunity[J]. Eur J Immunol 1990; 20: 493-9.
[3] Tina Au YP, Kenagy RD, Clowes MM, Clowes AW. Mechanisms of inhibition by heparin of vascular smooth muscle cell proliferation and migration[J]. Hemostasis 1993; 23 Suppl 1: 177-82.
[4] Wardle EN. Altering the course of proliferative nephritides: The challenge of the 1990s[J]. J Int Med Res 1992; 20: 361-70.
, 百拇医药
[5] Gambaro G, Venturini AP, Noonan DM, et al. Treatment with a glycosaminoglycan formulation ameliorates experimental diabetic nephropathy[J]. Kidney Int 1994; 46: 797-806.
[6] 蒋金根(Jiang JG), 刘厚钰(Liu HY), 诸骏仁(Zhu JR). 微量肝素治疗播散性血管内凝血方案设计及临床初步应用[J]. 新药与临床(New Drugs Clin Remedies) 1988; 7: 220-4.
[7] 马利军(Ma LJ), 马厚志(Ma HZ), 王 凯(Wang K), 等(et al). 雾化吸入肝素治疗肺心病与血浆肝素水平监测[J]. 新药与临床(New Drugs Clin Remedies) 1990; 9: 129-31.
收稿日期：1997-10-19
接受日期：1998-06-29, 百拇医药
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