治疗高血压新药——血管紧张素受体拮抗剂
作者：叶 蕊 胡世云施卿卿
单位：叶 蕊 福建省人民医院；胡世云施卿卿 广州中医药大学
关键词：
自从第一个血管紧张素转换酶抑制剂 自从第一个血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)卡托普利在临床上应用以来，对高血压的治疗取得显著的疗效。此后又有10多种ACEI相继问世，目前成为抗高血压的一线药物。但ACEI都还存在一定的缺点，促使人们继续寻找新型抗高血压药物。血管紧张素受体拮抗剂(ARA)是一个更新换代的抗高血压药物，它的发现与应用给高血压的治疗药物增添了一个新的门类。
ACEI可抑制血管紧张素转换酶(ACE)，从而减少Ang Ⅱ的生成，但Ang Ⅱ不仅是在ACE作用下由Ang Ⅰ转化而来，还能由血管紧张素原经组织蛋白G，胰蛋白酶、激肽释放酶、胃促胰酶等丝氨酸蛋白酶类的作用产生。非ACE依赖的Ang Ⅰ向Ang Ⅱ转化过程相继被证实。Noda等在研究卡托普利和丝氨酸蛋白酶抑制剂nofamostat对心肌梗死范围和Ang Ⅱ生成的影响时，用切除肾脏排除循环中肾素作用的麻醉狗，闭塞冠状动脉90 min，发现在缺血心脏，释放进入前心室间静脉的Ang Ⅱ增加，该增加不能被卡托普利所抑制，但能被nofamostat所抑制。在对人的离体血管标本的研究中又发现，ACEI仅能抑制由Ang Ⅱ引起的血管收缩反应的30%，其余70%的血管收缩反应则由抑糜蛋白酶来完全抑制。这就为Ang Ⅱ受体拮抗剂应用于临床提供了前提条件。
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图1 血管紧张素受体拮抗剂作用部位示意图
1 血管紧张素受体
Ang Ⅱ收缩血管的作用是由受体介导的，即血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)和血管紧张素Ⅱ受体2(AT2)。在分子水平，AT1受体还存在着AT1A和AT1B两个亚型。AT1受体在血管组织、肾小球等中占优势。肝脏和大鼠脾脏中仅存AT1受体。除肾上腺、脑垂体外，几乎所有组织都以AT1A占优势。在大鼠和小鼠中，AT1A主要存在于血管组织，而AT1B则主要在肾上腺和垂体。对AT1A受体欠缺的小鼠，可见血压偏低及对Ang Ⅱ升压反应消失的现象，而未见肾、心血管系统等发育异常。可见AT1A对正常机体的发育、分化并非必需。AT2受体则在肾小囊等组织中占优势。还有学者指出，AT1为G-蛋白偶联的膜蛋白，它介导了Ang Ⅱ的全部反应。虽然人心脏以AT2为主，但没有一种报道的Ang Ⅱ的心血管作用可归因于AT2受体，Ang Ⅱ的心脏作用主要由AT1介导，包括升压效应， 促平滑肌细胞收缩、醛固酮释放、体液调节以及左心室肌和动脉壁细胞的生长和繁殖[1、2]。
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2 血管紧张素受体拮抗剂
有特异选择性的Ang Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦(Losartan，MK594)由美国杜邦公司和默沙东公司共同开发出，为第一个口服有效的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
2.1 洛沙坦的药物动力学
洛沙坦是联苯四唑类化合物，胃肠道吸收迅速，它和其活性代谢产物E-1374的T1/2分别是2.2 h和6.7 h。洛沙坦的母体化合物血浆浓度在口服1 h后达到峰浓度，降压作用2～4 h达到峰值。E-1374要在3～4 h后才能达到峰值，消除时间比其母体化合物要长得多，24 h后仍可检测出。洛沙坦和E-1374由尿和胆汁排泄，在7 d的给药期后未检出累积情况。有资料显示，对肝、肾功能不全的患者，AT1受体拮抗剂应慎用。
2.2 洛沙坦的动物实验
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Mizuro等研究表明，对自发性高血压大鼠，连续口服洛沙坦2周，可使血压明显下降，同时体Ang Ⅱ水平增高，血浆醛固酮下降。在肾动脉结扎的肾性高血压大鼠中，洛沙坦加低盐饮食治疗那组1周后，血压降至78±8 mmHg，体重减轻15%，心室肥厚程度明显缓解，且肾素活性增高[3]。Simone[4]等用心脏超声来研究Dah1大鼠的左室情况，用盐饮食和洛沙坦1周喂养27只盐敏感的Dah1大鼠和27只盐抵抗的Dah1大鼠8周。结果盐敏感大鼠的洛沙坦组左室重量未增加(1.5±0.1至1.5±0.3 g/kg)，对照组的盐敏感大鼠左室重量则增加明显(1.6±0.6至2.1±0.7 g/kg P<0.04)；而盐抵抗Dah1大鼠的洛沙坦组和对照组对左室重量没有影响(两组都是1.6±0.4 g/kg 0.59)。
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图2 3种上市的血管紧张素受体拮抗剂化学结构式
2.3 洛沙坦治疗高血压病的临床试验
Ruzikka[5]等研究发现洛沙坦在治疗28 d后，能使因容量超负荷引起的心肌肥厚的左室扩大程度明显减轻，并能同时减轻左、右室重量，而ACEI只能降低左室内径，而对容量负荷引起的左、右室重量增加没有影响。Weber等对非住院高血压病人各种剂量的洛沙坦(10、25、50、100或150 mg，每日1次)的研究中，发现剂量<50 mg/d时，就有明显降压作用，但维持时间短；剂量>50 mg/d时，降低作用6 h后最强，可持续24 h，但进一步增大剂量降压效果无进一步增强。Weber等又进一步对122名高血压患者的研究发现，每日100 mg洛沙坦不论口服1次或2次，均比每日1次50 mg更有效。若4周后血压未达到目标舒张压85 mmHg(约53%～81%)，需要接受1剂小剂量氢氯噻嗪(HCT)(12.5 mg/d)，得到相加的降压效果。Soffer[6]等采用多中心，双盲试验也对洛沙坦加氢氯噻嗪对原发性轻至重度高血压的疗效和安全性进行评价，经25个单位304例患者的研究发现，HCT 25 mg加洛沙坦(25 mg、50 mg、100 mg)3组患者坐位舒张压下降最大(0.16 kPa)，12周后平均降压11.8 kPa，心率无明显变化，且洛沙坦能减弱用HCT时所见到的血尿酸过多和低血钾的情况。
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2.4 洛沙坦的副作用
在评价安全性和耐受性的2900例临床试验中发现，洛沙坦治疗中常见不良作用头痛(14.1%)，上呼吸道感染(6.5%)，头昏(4.1%)，无力或疲劳(3.8%)和咳嗽(3.1%)，头晕是唯一认为与药物相关的副作用，其发生率高于安慰剂组(2.4%比1.3%)，但低于服用β-受体阻滞剂和ACEI的病人。Horn等报道肾移植患者应用洛沙坦后引起红细胞计数下降、血红蛋白减少等现象，并认为对无肾植移患者应用洛沙坦也可能有此副作用[7]。与ACE抑制剂比较，AT1受体拮抗剂的另一个突出的优点是降压效应产生平缓，无首剂低血压反应[8]。此外，洛沙坦对血脂血糖或其它代谢无不良反应。
3 血管紧张素受体拮抗剂临床运用展望
1996年7月英国格拉斯哥召开的第10届高血压国际协会的科学会议上，有几位发言人，称Ang Ⅱ拮抗剂“不仅仅是没有咳嗽的ACE抑制剂”。Lennart说洛沙坦的耐受性、安全性要更好。洛沙坦作为第一个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，其抗高血压作用已进行了大规模的临床研究，其疗效和ACEI相似，但无干咳等不良反应，和β-受体阻滞剂、利尿药和钙拮剂等比较，均能有效控制血压，但无乏力、疲倦、尿酸水平升高和踝关节水肿等不良反应。AT1受体拮抗剂对心衰患者可产生有益的血液动力学变化。一项大规模多中心临床试验(ELITE)结果表明：老年心衰患者服用洛沙坦组病死率明显低于服用卡托普利组，可能机制为：洛沙坦阻断Ang Ⅱ比ACE抑制剂更完全或ACE抑制剂因抑制BK降解而升高去甲肾上腺素[9]。
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2种血管紧张素受体拮抗剂Irbesartan和Valsartan也分别上市。Irbesartan由Bristol-Myers Squibb公司开发，它为洛沙坦同类物，4300例患者临床研究显示，每日剂量150 mg疗效可靠，且副作用小。常见不良反应有腹泻(3%)，消化不良(2%)，疲劳(4%)，上呼吸道感染(9%)等，同时又显示对低血容量患者(如给大量利尿药或血液透析)、小儿和中孕患者应慎用或禁用。不同于洛沙坦的是Irbesartan无促尿酸排泄作用，表明这一作用与AT1无关。Valsartan由Dlovan公司开发，它是第一个合成的非杂环AT1拮抗剂，在肾性高血压大鼠，单次口服3或10 mg/kg可产生剂量依赖性降压作用。Holwenda[10]对348名高血压患者研究，1日80mg Valsartan与1日20 mg Enalapril降压疗效相同，但Valsartan没有干咳的副作用。在大鼠、狨的肝和肾上腺等组织中，Valsartan对AT1受体的亲和力比洛沙坦平均大5倍。在大鼠肝脏膜上用3H标记洛沙坦的竞争结合分析显示，Valsartan可结合到“洛沙坦的结合部位”，但比AT1受体的亲和力小10.000倍，证明了Valsartan对AT1受体具有高度亲和力和选择性，可用来研究Ang Ⅱ AT1受体分布和功能。
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随着分子生物学、实验及临床研究进展，肾素-血管紧张素-醛固酮系统对心血管功能的影响日益清楚。血管紧张素受体拮抗剂代表了高血压治疗的一个重要进展。正如在1996年新加坡亚太地区血管预防会议上，Chia教授所说：“洛沙坦代表了抗高血压的一个里程碑”。
指导：郭云庚
参考文献
1 Goodfriend TL，et al：Drug therapy：angiotensin receptors and their antagonists.New Engl J Med 1996；334：1649～1654
2 Messerli FH，et al：Angiotension Ⅱ receptor inhibitior.Arch Intern Med 1996；156：1957～1965
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3 Garica R et al：Chronic angiotension Ⅱ antagonism with losartan in one-kidney one clip hypertensive rats：Effect on cardiae hypertrophyurinary sodium and water excretion and the natriuretic system.J Hypertens 1996；14(1)：81
4 De Simone G et al：Reduction of development of left ventricular hypertrophy in salt-loaded Dah1 salt-sensitive rats by angiotensin Ⅱ receptor inhibition.Am J Hypertens 1996；9(3)：216
5 Ruzicke M et al：The renin-angiotensin system and volume overloadinduced cardiac hypertrophy in rats：Effects of angitensin converting enzyme inhibitor versus angiotensin Ⅱ receptor blocker.Circulation 1993；87(3)：921
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6 Soffer BA et al：Effects of Losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension.Hypertension 1995；26(1)：112
7 Horn S et al：Losartan and renal transplantation，Lancet 1998；351：111
8 陈鲁原等：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床研究进展 中华心血管病杂志 1998；26(2)：155～157
9 Rump L.C et al：Experimental evidence to support ELITE，Lancet 1998；351：644～645
10 Nicholas JH et al：Valsartan，a new angiotensin Ⅱ antagonist for the treatment of essential hypertension，efficacy and safety compared with place 60 and enalapril，J Hypertension 1996；14：1147, http://www.100md.com
单位：叶 蕊 福建省人民医院；胡世云施卿卿 广州中医药大学
关键词：
自从第一个血管紧张素转换酶抑制剂 自从第一个血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)卡托普利在临床上应用以来，对高血压的治疗取得显著的疗效。此后又有10多种ACEI相继问世，目前成为抗高血压的一线药物。但ACEI都还存在一定的缺点，促使人们继续寻找新型抗高血压药物。血管紧张素受体拮抗剂(ARA)是一个更新换代的抗高血压药物，它的发现与应用给高血压的治疗药物增添了一个新的门类。
ACEI可抑制血管紧张素转换酶(ACE)，从而减少Ang Ⅱ的生成，但Ang Ⅱ不仅是在ACE作用下由Ang Ⅰ转化而来，还能由血管紧张素原经组织蛋白G，胰蛋白酶、激肽释放酶、胃促胰酶等丝氨酸蛋白酶类的作用产生。非ACE依赖的Ang Ⅰ向Ang Ⅱ转化过程相继被证实。Noda等在研究卡托普利和丝氨酸蛋白酶抑制剂nofamostat对心肌梗死范围和Ang Ⅱ生成的影响时，用切除肾脏排除循环中肾素作用的麻醉狗，闭塞冠状动脉90 min，发现在缺血心脏，释放进入前心室间静脉的Ang Ⅱ增加，该增加不能被卡托普利所抑制，但能被nofamostat所抑制。在对人的离体血管标本的研究中又发现，ACEI仅能抑制由Ang Ⅱ引起的血管收缩反应的30%，其余70%的血管收缩反应则由抑糜蛋白酶来完全抑制。这就为Ang Ⅱ受体拮抗剂应用于临床提供了前提条件。
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图1 血管紧张素受体拮抗剂作用部位示意图
1 血管紧张素受体
Ang Ⅱ收缩血管的作用是由受体介导的，即血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)和血管紧张素Ⅱ受体2(AT2)。在分子水平，AT1受体还存在着AT1A和AT1B两个亚型。AT1受体在血管组织、肾小球等中占优势。肝脏和大鼠脾脏中仅存AT1受体。除肾上腺、脑垂体外，几乎所有组织都以AT1A占优势。在大鼠和小鼠中，AT1A主要存在于血管组织，而AT1B则主要在肾上腺和垂体。对AT1A受体欠缺的小鼠，可见血压偏低及对Ang Ⅱ升压反应消失的现象，而未见肾、心血管系统等发育异常。可见AT1A对正常机体的发育、分化并非必需。AT2受体则在肾小囊等组织中占优势。还有学者指出，AT1为G-蛋白偶联的膜蛋白，它介导了Ang Ⅱ的全部反应。虽然人心脏以AT2为主，但没有一种报道的Ang Ⅱ的心血管作用可归因于AT2受体，Ang Ⅱ的心脏作用主要由AT1介导，包括升压效应， 促平滑肌细胞收缩、醛固酮释放、体液调节以及左心室肌和动脉壁细胞的生长和繁殖[1、2]。
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2 血管紧张素受体拮抗剂
有特异选择性的Ang Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦(Losartan，MK594)由美国杜邦公司和默沙东公司共同开发出，为第一个口服有效的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
2.1 洛沙坦的药物动力学
洛沙坦是联苯四唑类化合物，胃肠道吸收迅速，它和其活性代谢产物E-1374的T1/2分别是2.2 h和6.7 h。洛沙坦的母体化合物血浆浓度在口服1 h后达到峰浓度，降压作用2～4 h达到峰值。E-1374要在3～4 h后才能达到峰值，消除时间比其母体化合物要长得多，24 h后仍可检测出。洛沙坦和E-1374由尿和胆汁排泄，在7 d的给药期后未检出累积情况。有资料显示，对肝、肾功能不全的患者，AT1受体拮抗剂应慎用。
2.2 洛沙坦的动物实验
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Mizuro等研究表明，对自发性高血压大鼠，连续口服洛沙坦2周，可使血压明显下降，同时体Ang Ⅱ水平增高，血浆醛固酮下降。在肾动脉结扎的肾性高血压大鼠中，洛沙坦加低盐饮食治疗那组1周后，血压降至78±8 mmHg，体重减轻15%，心室肥厚程度明显缓解，且肾素活性增高[3]。Simone[4]等用心脏超声来研究Dah1大鼠的左室情况，用盐饮食和洛沙坦1周喂养27只盐敏感的Dah1大鼠和27只盐抵抗的Dah1大鼠8周。结果盐敏感大鼠的洛沙坦组左室重量未增加(1.5±0.1至1.5±0.3 g/kg)，对照组的盐敏感大鼠左室重量则增加明显(1.6±0.6至2.1±0.7 g/kg P<0.04)；而盐抵抗Dah1大鼠的洛沙坦组和对照组对左室重量没有影响(两组都是1.6±0.4 g/kg 0.59)。
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图2 3种上市的血管紧张素受体拮抗剂化学结构式
2.3 洛沙坦治疗高血压病的临床试验
Ruzikka[5]等研究发现洛沙坦在治疗28 d后，能使因容量超负荷引起的心肌肥厚的左室扩大程度明显减轻，并能同时减轻左、右室重量，而ACEI只能降低左室内径，而对容量负荷引起的左、右室重量增加没有影响。Weber等对非住院高血压病人各种剂量的洛沙坦(10、25、50、100或150 mg，每日1次)的研究中，发现剂量<50 mg/d时，就有明显降压作用，但维持时间短；剂量>50 mg/d时，降低作用6 h后最强，可持续24 h，但进一步增大剂量降压效果无进一步增强。Weber等又进一步对122名高血压患者的研究发现，每日100 mg洛沙坦不论口服1次或2次，均比每日1次50 mg更有效。若4周后血压未达到目标舒张压85 mmHg(约53%～81%)，需要接受1剂小剂量氢氯噻嗪(HCT)(12.5 mg/d)，得到相加的降压效果。Soffer[6]等采用多中心，双盲试验也对洛沙坦加氢氯噻嗪对原发性轻至重度高血压的疗效和安全性进行评价，经25个单位304例患者的研究发现，HCT 25 mg加洛沙坦(25 mg、50 mg、100 mg)3组患者坐位舒张压下降最大(0.16 kPa)，12周后平均降压11.8 kPa，心率无明显变化，且洛沙坦能减弱用HCT时所见到的血尿酸过多和低血钾的情况。
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2.4 洛沙坦的副作用
在评价安全性和耐受性的2900例临床试验中发现，洛沙坦治疗中常见不良作用头痛(14.1%)，上呼吸道感染(6.5%)，头昏(4.1%)，无力或疲劳(3.8%)和咳嗽(3.1%)，头晕是唯一认为与药物相关的副作用，其发生率高于安慰剂组(2.4%比1.3%)，但低于服用β-受体阻滞剂和ACEI的病人。Horn等报道肾移植患者应用洛沙坦后引起红细胞计数下降、血红蛋白减少等现象，并认为对无肾植移患者应用洛沙坦也可能有此副作用[7]。与ACE抑制剂比较，AT1受体拮抗剂的另一个突出的优点是降压效应产生平缓，无首剂低血压反应[8]。此外，洛沙坦对血脂血糖或其它代谢无不良反应。
3 血管紧张素受体拮抗剂临床运用展望
1996年7月英国格拉斯哥召开的第10届高血压国际协会的科学会议上，有几位发言人，称Ang Ⅱ拮抗剂“不仅仅是没有咳嗽的ACE抑制剂”。Lennart说洛沙坦的耐受性、安全性要更好。洛沙坦作为第一个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，其抗高血压作用已进行了大规模的临床研究，其疗效和ACEI相似，但无干咳等不良反应，和β-受体阻滞剂、利尿药和钙拮剂等比较，均能有效控制血压，但无乏力、疲倦、尿酸水平升高和踝关节水肿等不良反应。AT1受体拮抗剂对心衰患者可产生有益的血液动力学变化。一项大规模多中心临床试验(ELITE)结果表明：老年心衰患者服用洛沙坦组病死率明显低于服用卡托普利组，可能机制为：洛沙坦阻断Ang Ⅱ比ACE抑制剂更完全或ACE抑制剂因抑制BK降解而升高去甲肾上腺素[9]。
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2种血管紧张素受体拮抗剂Irbesartan和Valsartan也分别上市。Irbesartan由Bristol-Myers Squibb公司开发，它为洛沙坦同类物，4300例患者临床研究显示，每日剂量150 mg疗效可靠，且副作用小。常见不良反应有腹泻(3%)，消化不良(2%)，疲劳(4%)，上呼吸道感染(9%)等，同时又显示对低血容量患者(如给大量利尿药或血液透析)、小儿和中孕患者应慎用或禁用。不同于洛沙坦的是Irbesartan无促尿酸排泄作用，表明这一作用与AT1无关。Valsartan由Dlovan公司开发，它是第一个合成的非杂环AT1拮抗剂，在肾性高血压大鼠，单次口服3或10 mg/kg可产生剂量依赖性降压作用。Holwenda[10]对348名高血压患者研究，1日80mg Valsartan与1日20 mg Enalapril降压疗效相同，但Valsartan没有干咳的副作用。在大鼠、狨的肝和肾上腺等组织中，Valsartan对AT1受体的亲和力比洛沙坦平均大5倍。在大鼠肝脏膜上用3H标记洛沙坦的竞争结合分析显示，Valsartan可结合到“洛沙坦的结合部位”，但比AT1受体的亲和力小10.000倍，证明了Valsartan对AT1受体具有高度亲和力和选择性，可用来研究Ang Ⅱ AT1受体分布和功能。
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随着分子生物学、实验及临床研究进展，肾素-血管紧张素-醛固酮系统对心血管功能的影响日益清楚。血管紧张素受体拮抗剂代表了高血压治疗的一个重要进展。正如在1996年新加坡亚太地区血管预防会议上，Chia教授所说：“洛沙坦代表了抗高血压的一个里程碑”。
指导：郭云庚
参考文献
1 Goodfriend TL，et al：Drug therapy：angiotensin receptors and their antagonists.New Engl J Med 1996；334：1649～1654
2 Messerli FH，et al：Angiotension Ⅱ receptor inhibitior.Arch Intern Med 1996；156：1957～1965
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3 Garica R et al：Chronic angiotension Ⅱ antagonism with losartan in one-kidney one clip hypertensive rats：Effect on cardiae hypertrophyurinary sodium and water excretion and the natriuretic system.J Hypertens 1996；14(1)：81
4 De Simone G et al：Reduction of development of left ventricular hypertrophy in salt-loaded Dah1 salt-sensitive rats by angiotensin Ⅱ receptor inhibition.Am J Hypertens 1996；9(3)：216
5 Ruzicke M et al：The renin-angiotensin system and volume overloadinduced cardiac hypertrophy in rats：Effects of angitensin converting enzyme inhibitor versus angiotensin Ⅱ receptor blocker.Circulation 1993；87(3)：921
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6 Soffer BA et al：Effects of Losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension.Hypertension 1995；26(1)：112
7 Horn S et al：Losartan and renal transplantation，Lancet 1998；351：111
8 陈鲁原等：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床研究进展 中华心血管病杂志 1998；26(2)：155～157
9 Rump L.C et al：Experimental evidence to support ELITE，Lancet 1998；351：644～645
10 Nicholas JH et al：Valsartan，a new angiotensin Ⅱ antagonist for the treatment of essential hypertension，efficacy and safety compared with place 60 and enalapril，J Hypertension 1996；14：1147, http://www.100md.com