蛋白和多肽药物的透粘膜吸收
作者：李 庆 沈子龙
单位：中国药科大学生物技术中心，南京210009
关键词：蛋白和多肽药物；透粘膜吸收；促渗剂；生物利用度
药物生物技术990315
摘 要 随着蛋白和多肽药物的增多，其非注射给药剂型的研究受到了越来越多的重视，本文综述了国外对鼻腔、口腔、口服、直肠和阴道几种主要的透粘膜吸收给药途径的研究。蛋白和多肽药物的透粘膜给药剂型的研究推进了蛋白和多肽药物的临床应用。
Transmucosal Absorption of Protein and Peptide Drugs
Li Qing，Shen Zilong
, http://www.100md.com
(Biotechnology Center, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)
Abstract As protein and peptide drugs are more available for clinical use, th eir non-injection formulations attracted much interest. This article overviewe d the abroad researches on protein and peptide drugs transmucosal absorption, such as nasal, oral cavity, gastroenteric and vaginal mucosa . The researches on p rotein and peptide drug delivery have broadened its clinical use.
, http://www.100md.com
Key Words Protein and peptide drugs, Transmucosal absorption, Absorption enhancer, Bioavailability
随着基因工程药物研究的进展，蛋白和多肽药物作为将来很有潜力的药物近来在临床治疗上显得越来越重要。表1列出了国外一些正在开发的或已经上市的蛋白和多肽药物[1]。
Tab 1 Examples and application of peptides and
proteins in clinical use or undergoing clinical trial Therapeutic peptide or
protein
Application
, http://www.100md.com
Tissue necrosis factor
Carcinoma
Proleukin
Carcinoma
γ-Interferon
Carcinoma
Epidermal growth factor
Wound healing
Transforming growth factor
Wound healing
, 百拇医药
Fibroblast
Wound healing
Insulin-like growth factors
Wound healing
Hirudin
Fibrinolytic
Tissue plasminogen activator
Fibrinolytic
Streptokinase
Fibrinolytic
, 百拇医药
Erythropoietin
Erythropoiesis stimulation
Factor Ⅷ
Haemophilia
Factor Ⅸ
Christmas disease
Triproamylin
Glucose regulation
Insulin
Glucose regulation
Somatostatin
, 百拇医药
Glucose regulation
Proinsulin
Glucose regulation
α-Interferon
Viral disease/hairy cell leukemia
β-Interferon
Multiple sclerosis
Glucocerebrosidase
Gaucher′s disease
Cerezyme
, 百拇医药
Type 1 Gaucher′s disease
Pulmozyme
Cystic fibrosis
Calcitonins
Bone disease
Oxytocin
Labour induction
Growth hormone
Short stature
α-1 Antitrypsin
α-1 Antitrypsin deficiency
, 百拇医药
Superoxide dismutase
Respiratory disorders
由于胃肠道蛋白酶对蛋白和多肽药物的水解作用，这些药物基本口服无效，常用的给药方式是注射给药。当蛋白和多肽药物用于治疗慢性疾病时，如用降钙素治疗骨质疏松症、胰岛素治疗糖尿病时，长期注射给药很不方便，而令患者十分痛苦。因此，蛋白和多肽类药物的各种非注射给药途径受到更多的重视，鼻腔、口腔、口服、直肠、阴道等透粘膜吸收给药途径得到了广泛的研究，在被调查的国外制药公司中，40%的制药公司进行了蛋白和多肽药物给药剂型的研究[2]。
蛋白和多肽药物的非注射给药途径大都属于透粘膜吸收，相对于注射给药途径其生物利用度很低，主要原因有四个方面[3]：a)高选择性的上皮排斥大分子；b)给药位点与循环系统之间存在的很高的酶活力；c)给药位点上多重酶降解蛋白和多肽的能力；d)上皮清除外原性物质的清除机制。
, 百拇医药
因此提高药物的生物利用度是蛋白和多肽药物的给药的最关键的问题。使用吸收促进剂是目前研究最多和应用最常用的促进粘膜对药物吸收的方法[4]。其作用主要是增加膜的透性和抑制酶的降解作用。
蛋白和多肽药物的透粘膜给药途径主要是通过鼻腔、口腔、直肠、阴道等，由于不同给药位点的生理学上的差别，几种给药方式的剂型具有各自的特点。1 鼻腔给药
鼻腔给药是目前研究最活跃、应用最多的透粘膜给药途径，国外已有降钙素鼻腔给药制剂上市。蛋白和多肽药物在没有吸收促进剂的情况下，鼻腔吸收效果不好[5]，许多研究的方向是寻找效果好且毒性低的吸收促进剂[6]。
1.1 鼻腔解剖学和生理学上的特点
鼻的主要功能是温暖湿润入的空气、嗅觉、清除吸入灰尘和调节空气流量。鼻腔的总容量为15ml，总表面积150cm2,表面被粘膜覆盖[7]。鼻粘膜分嗅觉功能部分和呼吸功能部分，厚2～4cm。单层上皮下面是三层粘膜，粘膜中富含血管和淋巴管。鼻粘膜的单位血流量比肌肉、脑、肝脏的都大，这就使鼻腔成为药物吸收有应用价值的器官。多肽药物透过鼻粘膜后直接进入循环系统，避免了肝脏的首过效应。但鼻粘膜中存在某些细胞色素P-450同工酶，其引起的酶屏障产生了“准首过效应”[8]。此外，鼻粘膜分泌的粘液含有能降解蛋白和多肽的酶。
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1.2 蛋白和多肽药物的鼻粘膜吸收
鼻腔具有较大的表面积，而且鼻粘膜透性较好，因此相对于口腔粘膜对蛋白和多肽药物的吸收更容易进行，从而吸收很快(给药后很快达到峰浓度)，可获得较理想的生物利用度[9]。而在没有吸收促进剂的情况下鼻粘膜对药物的吸收效果不好，但吸收促进剂增加鼻粘膜的透性时不可避免的打乱了膜的完整性。Lecluyse等[10]指出脂肪族类型促吸收剂对膜的絮乱作用可以作为其促吸收作用的指示。
药物鼻腔给药的剂型有滴鼻剂(drops),喷雾剂(sprays),干粉(powder)。吸收效果是干粉剂最好[11]。其剂型均由特殊装置送入鼻腔。由于用药没有口服方便，而且会刺激鼻粘膜，患者服从治疗率并不理想[12]。但由于鼻腔给药有较高的生物利用度和快速吸收长时有效的特点，目前它仍是最常用的蛋白和多肽药物非侵害性给药途径和研究最活跃的新制剂。
, 百拇医药
2 口腔粘膜给药
近年来把口腔当作药物进入体内的入口越来越受到人们的重视[13][14]。表2列出了一些蛋白和多肽药物口腔粘膜给药的研究结果。
Tab 2 Literature on Oral Mucosal Permeation Enhancement Drug
Enhencer
Results
Method
(ref.)
Insulin
5% laureth-9, 5% sodium salicylate,5% sodium with laureth-9 EDTA, apro tinin
, http://www.100md.com
F from 0.7%-3.6% to 27% Others had no effect
Rat in vivo[15]
Calcitonin
Various bile salts
↑Pharmacologic effects,↑Stability in mucosal homogenate
Rat in vivo[16]
Insulin
Various bile salts and derivatives, nonionic surfactants, sulfoxides lau ric acid/PG,↑F from<1%-4% to≈30% maximum
, 百拇医药
Rat in vivo[17]
Interferon
1%-4%sodium taurocholate, 5%polysorbate 80,1% sodium lauryl sulfate, 5% cyclodextrin
↑F from 0.014% to 0.25% with sodium taurocholate.Others less effecti ve
Rat in vivo[18]
F=Bioavailability ↑=Promote
口腔作为给药位点药物直接进入循环系统，避免了肝脏的首过效应而且易于给药和终止给药。此外口腔粘膜不易受到伤害且受到伤害从伤害状态恢复的速度快。因此药物口腔粘膜给药途径是很有潜力的。但是口腔粘膜的低渗透性使药物的吸收较为困难,此外，口腔中唾液的不断分泌和吞咽也是用药的考虑因素。
, 百拇医药
2.1 口腔粘膜解剖学和生理学特点
人口腔粘膜被多层上皮细胞覆盖，而胃肠道上皮细胞和鼻腔上皮细胞为单层，这是由不同的生理功能决定的。其中颊粘膜上皮细胞厚580nm，舌下粘膜厚190nm。Squier[19]测定大鼠100g组织血流量颊：粘膜为20.3ml/min,舌下为12.2ml/min。
口腔粘膜具有保护功能，因而它具有同皮肤一样的多层上皮细胞，但人口腔粘膜没有角质层而且保持湿润，比皮肤更易于渗透。比起单层上皮细胞的胃肠道粘膜和鼻腔粘膜，口腔粘膜的渗透性要差一些。
2.2 药物口腔粘膜吸收及促吸收机制
口腔粘膜是由多层上皮细胞构成，上皮细胞膜表现为亲脂性，细胞间隙充满脂和糖脂，然而相对于膜表现为亲水性[20]。这些脂构成不同使口腔粘膜比皮肤更易于渗透。药物透过口腔粘膜的方式有两种：穿过细胞和通过细胞间隙的方式。
, 百拇医药
促渗剂被证明可改变颊上皮细胞间脂类的排列[14]。这说明其口腔粘膜促吸收机制是增加细胞间脂的流动性。其它吸收促进剂促吸收作用是改变细胞膜蛋白和抽提细胞间隙的脂类。各种非离子表面活性剂同膜的蛋白质、胆固醇、磷脂的释放有关。此外，吸收促进剂还可抑制口腔粘膜中酶的活性[21]。
2.3 口腔粘膜给药的特点
口腔粘膜血管丰富，颊或舌下给药时药物直接进入循环系统，避免了肝脏的首过效应，避开了胃肠道消化液的降解，而且药物的吸收不受食物和胃排空作用的影响。
口腔粘膜比皮肤更易渗透，虽然可用药部位的面积比皮肤少，但相对于给药系统已经足够了。长期给药可在同一侧面的颊粘膜不同位点或不同侧颊面，从而避免了长期给药对颊粘膜的伤害。口腔给药方便且无不适现象，因此口腔给药比直肠和阴道给药更易于被患者接受。
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Merkle[22]推测：由于口腔日常接触外来物质和物理伤害，因此它进化成坚固的膜，不易于受到药物及其添加物的永久伤害。这样就使药物的吸收促进剂的使用放宽。其它优点是其制药过程不需要严格的灭菌条件，口腔中酶的降解作用相对低。
2.4 口腔给药需要解决的问题
蛋白和多肽经口腔粘膜吸收的生物利用度较低是由于其膜的低渗透性造成的，此外，连续的唾液流动和说话、咀嚼和饮水等可引起大量的药物被吞下。国外工作者研究了多种吸收促进剂对胰岛素和降钙素等药物透过口腔粘膜的促进作用并设计了片剂[23]、多聚物膜剂[24]、水溶胶[25]和特殊的给药系统等。
3 口服吸收
口服给药是最方便的给药方式，据报道，27%的被调查的国外制药公司出进行了蛋白和多肽药物口服给药的研究[1]。由于胃肠道酶的降解作用及肝脏的首过作用，蛋白和多肽药物口服给药的生物利用度很低(一般小于10%)。随着现代生物技术的发展，蛋白和多肽药物的大量生产使口服给药途径成为可能。1998年Cortecs公司的降钙素口服剂(商品名Macritonin)Ⅱ/Ⅲ期临床证明对骨质疏松症有效。
, 百拇医药
结肠腔内存在的消化酶很少，常作为蛋白和多肽药物吸收的部位。酶抑制剂通常与给药载体结合来提高蛋白和多肽药物的吸收。Bai等[26]测定了卡巴普多聚物体外抑制结肠内酶对降钙素、胰岛素等多肽的水解作用。Serres等[27]用对温度和PH敏感的多聚物载体携带人降钙素，避免胃蛋白酶的降解作用，对药物起到控释作用。其设计的微球(beads)为蛋白和多肽药物的口服吸收提供了一条新途径。
蛋白和多肽口服吸收的主要问题是要克服胃肠道酶的降解。Bernkop-Schnurch[28]指出了蛋白和多肽口服剂研制的首要步骤：研制含对粘膜具有粘性的多聚物的给药系统，对粘膜保持紧密接触；通过给药系统的控释作用使酶抑制剂和药物同时释放；酶抑制剂在给药系统的固定化。
4 直肠和阴道给药途径
直肠和阴道给药途径同样可以避开胃肠道消化液的破坏作用和工作的首过效应。加入吸收促进剂直肠和阴道给药途径对药物吸收很快，血液药物浓度很快达到峰值但不持久[9]。因为患者用药不方便，而且阴道给药有性别的影响，这两种给药途径没有同鼻腔和口腔给药途径那样被重视和广泛研究。
, 百拇医药
蛋白和多肽药物的各种非注射给药途径的研究是寻求生物利用度高而且安全、方便的给药途径。表3为Rathbone等[29]比较了一些非注射给药途径的特点：
Tab 3 Comparison of some routes for systemic drug delivery
Gastro-intestinal
Dermal
Nasal
Oral mucosal
Vaginal
Accessibility
+
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+++
++
++
+
Surface Area
+++
+++
+
++
+++
Surface Environment
+
++
, 百拇医药
++
+++
+
Permeability
+++
+
+++
++
+++
Reactivity
++
++
+
, http://www.100md.com
+++
++
Vascular drainage
+++
+
+++
++
+++
First-pass Clearance
+
+++
+++
+++
, 百拇医药
+
Patient Acceptability
++
+++
++
+++
++
+ Poor +++Excellent
表3说明口腔是一个良好的给药位点，比其它几种给药途径优点更多，但膜的渗透性没有鼻腔、胃肠道、阴道好。鼻腔给药和直肠、阴道给药虽然不方便且有刺激性，但可以得到较好的吸收效果。口服药具有用药方便不良反应少的特点，将会是今后发展的方向。
参考文献
, http://www.100md.com
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15 Aungst BJ , Rogers NJ, Site Dependence of Absorption-promoting Actions of La ureth-9,Na Salicylate,Na2EDTA, and Aprotinin on Rectal, Nasal, and Insulin Deli very. Pharmaceutical Research,1988,5∶305
16 Nakada Y, Awata N, Ikuta Y，et al.The Effect of Bile Salts on the Oral Mucosal Absorption of Human Calcitonin in Rats.J Pharmacobio-Dyn,1989,12∶736
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17 Wolany GJM., Munzer J, Rummelt A，et al. Buccal Absorptio n of Sandostatin (Oct reotide) in Conscious Beagle Dogs.Proceed Int Symp Control Rel Bioact Mater ,1990,17∶224
18 Steward A, Bayley DL，Howes C. The Effect of Enhencers on the B uccal Absorption of Hybrid(BDBB) α-interferon.Int J Pharm,1994,10 4∶145
19 Sequier CA , Nanny D. Measurements of Blood Flow in the Rhesus Mon key Using Radiolabeled Macrosheres. Arch Oral Biol，1985,30 ∶313
, 百拇医药
20 Squier CA. Membrance Coating Granules in Nonberating Oral Epitheli um, J Ultra Straet Res, 1977, 60∶212
21 Hoogstrate AJ，Boddle H E.Methods for Assessing the Buccal Mus oca as a Route for Drug Delivery. Advanced Drug Delivery Reviews,1993,12∶99
22 Merble HPA. Mucoadhensive Buccal Patches for Peptide Deliery. In Lenaerts V and Gurney R, Drug Delivery System.Boca Raton. USA, CRC Pres s Inc, 1990.105
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23 Ishida M, Machida Y, Namba N，et al. New Musoca Dosage Form of In sulin.Chemical & Pharmaceutical Bullintin, 1981,29∶8 10
24 Nagai T , Konishi R. Buccal/Gingival Drug Delivery Systems.J Contr olled Release,1987,6∶353
25 Cassidy J, Berne BR, Chan K，et al.Human Transbuccal Absorpt ion of Diclofena c Sodium from a Prototype Hydrogel Delevery Device. Pharmaceutical Research , 1 993,10(1)∶126
, http://www.100md.com 26 Bai J P F , Chang L L，Guo J H.Effects of Polyacrylic Polymers on L u menal Proteolysis of Peptide Drugs In the Colon.J Pharm Sci,1995,84 (11)∶1291
27 Serres A, Baudgs M, Kim SW. Temperature and PH Sensitive Polymers for Human Calcitonin Delivery .Pharmaceutical Research, 1996,13(2)∶196
28 Bernkop-Schnurch A.The Use of Inhibitory Agents to Overcome the Enzy matic Ba rrier to Peroally Administered Therapeutic Peptides and Proteins. J Controlle d Release,1998,52∶1
29 Rathbone MJ, Ponchel G ,Ghazalil A. Oral Mucosal Drug Delivery, edited by Rathbone M J. New York, USA, Marcel Dekker INC , 1996.242
收稿日期：199-03-06, 百拇医药
单位：中国药科大学生物技术中心，南京210009
关键词：蛋白和多肽药物；透粘膜吸收；促渗剂；生物利用度
药物生物技术990315
摘 要 随着蛋白和多肽药物的增多，其非注射给药剂型的研究受到了越来越多的重视，本文综述了国外对鼻腔、口腔、口服、直肠和阴道几种主要的透粘膜吸收给药途径的研究。蛋白和多肽药物的透粘膜给药剂型的研究推进了蛋白和多肽药物的临床应用。
Transmucosal Absorption of Protein and Peptide Drugs
Li Qing，Shen Zilong
, http://www.100md.com
(Biotechnology Center, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)
Abstract As protein and peptide drugs are more available for clinical use, th eir non-injection formulations attracted much interest. This article overviewe d the abroad researches on protein and peptide drugs transmucosal absorption, such as nasal, oral cavity, gastroenteric and vaginal mucosa . The researches on p rotein and peptide drug delivery have broadened its clinical use.
, http://www.100md.com
Key Words Protein and peptide drugs, Transmucosal absorption, Absorption enhancer, Bioavailability
随着基因工程药物研究的进展，蛋白和多肽药物作为将来很有潜力的药物近来在临床治疗上显得越来越重要。表1列出了国外一些正在开发的或已经上市的蛋白和多肽药物[1]。
Tab 1 Examples and application of peptides and
proteins in clinical use or undergoing clinical trial Therapeutic peptide or
protein
Application
, http://www.100md.com
Tissue necrosis factor
Carcinoma
Proleukin
Carcinoma
γ-Interferon
Carcinoma
Epidermal growth factor
Wound healing
Transforming growth factor
Wound healing
, 百拇医药
Fibroblast
Wound healing
Insulin-like growth factors
Wound healing
Hirudin
Fibrinolytic
Tissue plasminogen activator
Fibrinolytic
Streptokinase
Fibrinolytic
, 百拇医药
Erythropoietin
Erythropoiesis stimulation
Factor Ⅷ
Haemophilia
Factor Ⅸ
Christmas disease
Triproamylin
Glucose regulation
Insulin
Glucose regulation
Somatostatin
, 百拇医药
Glucose regulation
Proinsulin
Glucose regulation
α-Interferon
Viral disease/hairy cell leukemia
β-Interferon
Multiple sclerosis
Glucocerebrosidase
Gaucher′s disease
Cerezyme
, 百拇医药
Type 1 Gaucher′s disease
Pulmozyme
Cystic fibrosis
Calcitonins
Bone disease
Oxytocin
Labour induction
Growth hormone
Short stature
α-1 Antitrypsin
α-1 Antitrypsin deficiency
, 百拇医药
Superoxide dismutase
Respiratory disorders
由于胃肠道蛋白酶对蛋白和多肽药物的水解作用，这些药物基本口服无效，常用的给药方式是注射给药。当蛋白和多肽药物用于治疗慢性疾病时，如用降钙素治疗骨质疏松症、胰岛素治疗糖尿病时，长期注射给药很不方便，而令患者十分痛苦。因此，蛋白和多肽类药物的各种非注射给药途径受到更多的重视，鼻腔、口腔、口服、直肠、阴道等透粘膜吸收给药途径得到了广泛的研究，在被调查的国外制药公司中，40%的制药公司进行了蛋白和多肽药物给药剂型的研究[2]。
蛋白和多肽药物的非注射给药途径大都属于透粘膜吸收，相对于注射给药途径其生物利用度很低，主要原因有四个方面[3]：a)高选择性的上皮排斥大分子；b)给药位点与循环系统之间存在的很高的酶活力；c)给药位点上多重酶降解蛋白和多肽的能力；d)上皮清除外原性物质的清除机制。
, 百拇医药
因此提高药物的生物利用度是蛋白和多肽药物的给药的最关键的问题。使用吸收促进剂是目前研究最多和应用最常用的促进粘膜对药物吸收的方法[4]。其作用主要是增加膜的透性和抑制酶的降解作用。
蛋白和多肽药物的透粘膜给药途径主要是通过鼻腔、口腔、直肠、阴道等，由于不同给药位点的生理学上的差别，几种给药方式的剂型具有各自的特点。1 鼻腔给药
鼻腔给药是目前研究最活跃、应用最多的透粘膜给药途径，国外已有降钙素鼻腔给药制剂上市。蛋白和多肽药物在没有吸收促进剂的情况下，鼻腔吸收效果不好[5]，许多研究的方向是寻找效果好且毒性低的吸收促进剂[6]。
1.1 鼻腔解剖学和生理学上的特点
鼻的主要功能是温暖湿润入的空气、嗅觉、清除吸入灰尘和调节空气流量。鼻腔的总容量为15ml，总表面积150cm2,表面被粘膜覆盖[7]。鼻粘膜分嗅觉功能部分和呼吸功能部分，厚2～4cm。单层上皮下面是三层粘膜，粘膜中富含血管和淋巴管。鼻粘膜的单位血流量比肌肉、脑、肝脏的都大，这就使鼻腔成为药物吸收有应用价值的器官。多肽药物透过鼻粘膜后直接进入循环系统，避免了肝脏的首过效应。但鼻粘膜中存在某些细胞色素P-450同工酶，其引起的酶屏障产生了“准首过效应”[8]。此外，鼻粘膜分泌的粘液含有能降解蛋白和多肽的酶。
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1.2 蛋白和多肽药物的鼻粘膜吸收
鼻腔具有较大的表面积，而且鼻粘膜透性较好，因此相对于口腔粘膜对蛋白和多肽药物的吸收更容易进行，从而吸收很快(给药后很快达到峰浓度)，可获得较理想的生物利用度[9]。而在没有吸收促进剂的情况下鼻粘膜对药物的吸收效果不好，但吸收促进剂增加鼻粘膜的透性时不可避免的打乱了膜的完整性。Lecluyse等[10]指出脂肪族类型促吸收剂对膜的絮乱作用可以作为其促吸收作用的指示。
药物鼻腔给药的剂型有滴鼻剂(drops),喷雾剂(sprays),干粉(powder)。吸收效果是干粉剂最好[11]。其剂型均由特殊装置送入鼻腔。由于用药没有口服方便，而且会刺激鼻粘膜，患者服从治疗率并不理想[12]。但由于鼻腔给药有较高的生物利用度和快速吸收长时有效的特点，目前它仍是最常用的蛋白和多肽药物非侵害性给药途径和研究最活跃的新制剂。
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2 口腔粘膜给药
近年来把口腔当作药物进入体内的入口越来越受到人们的重视[13][14]。表2列出了一些蛋白和多肽药物口腔粘膜给药的研究结果。
Tab 2 Literature on Oral Mucosal Permeation Enhancement Drug
Enhencer
Results
Method
(ref.)
Insulin
5% laureth-9, 5% sodium salicylate,5% sodium with laureth-9 EDTA, apro tinin
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F from 0.7%-3.6% to 27% Others had no effect
Rat in vivo[15]
Calcitonin
Various bile salts
↑Pharmacologic effects,↑Stability in mucosal homogenate
Rat in vivo[16]
Insulin
Various bile salts and derivatives, nonionic surfactants, sulfoxides lau ric acid/PG,↑F from<1%-4% to≈30% maximum
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Rat in vivo[17]
Interferon
1%-4%sodium taurocholate, 5%polysorbate 80,1% sodium lauryl sulfate, 5% cyclodextrin
↑F from 0.014% to 0.25% with sodium taurocholate.Others less effecti ve
Rat in vivo[18]
F=Bioavailability ↑=Promote
口腔作为给药位点药物直接进入循环系统，避免了肝脏的首过效应而且易于给药和终止给药。此外口腔粘膜不易受到伤害且受到伤害从伤害状态恢复的速度快。因此药物口腔粘膜给药途径是很有潜力的。但是口腔粘膜的低渗透性使药物的吸收较为困难,此外，口腔中唾液的不断分泌和吞咽也是用药的考虑因素。
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2.1 口腔粘膜解剖学和生理学特点
人口腔粘膜被多层上皮细胞覆盖，而胃肠道上皮细胞和鼻腔上皮细胞为单层，这是由不同的生理功能决定的。其中颊粘膜上皮细胞厚580nm，舌下粘膜厚190nm。Squier[19]测定大鼠100g组织血流量颊：粘膜为20.3ml/min,舌下为12.2ml/min。
口腔粘膜具有保护功能，因而它具有同皮肤一样的多层上皮细胞，但人口腔粘膜没有角质层而且保持湿润，比皮肤更易于渗透。比起单层上皮细胞的胃肠道粘膜和鼻腔粘膜，口腔粘膜的渗透性要差一些。
2.2 药物口腔粘膜吸收及促吸收机制
口腔粘膜是由多层上皮细胞构成，上皮细胞膜表现为亲脂性，细胞间隙充满脂和糖脂，然而相对于膜表现为亲水性[20]。这些脂构成不同使口腔粘膜比皮肤更易于渗透。药物透过口腔粘膜的方式有两种：穿过细胞和通过细胞间隙的方式。
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促渗剂被证明可改变颊上皮细胞间脂类的排列[14]。这说明其口腔粘膜促吸收机制是增加细胞间脂的流动性。其它吸收促进剂促吸收作用是改变细胞膜蛋白和抽提细胞间隙的脂类。各种非离子表面活性剂同膜的蛋白质、胆固醇、磷脂的释放有关。此外，吸收促进剂还可抑制口腔粘膜中酶的活性[21]。
2.3 口腔粘膜给药的特点
口腔粘膜血管丰富，颊或舌下给药时药物直接进入循环系统，避免了肝脏的首过效应，避开了胃肠道消化液的降解，而且药物的吸收不受食物和胃排空作用的影响。
口腔粘膜比皮肤更易渗透，虽然可用药部位的面积比皮肤少，但相对于给药系统已经足够了。长期给药可在同一侧面的颊粘膜不同位点或不同侧颊面，从而避免了长期给药对颊粘膜的伤害。口腔给药方便且无不适现象，因此口腔给药比直肠和阴道给药更易于被患者接受。
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Merkle[22]推测：由于口腔日常接触外来物质和物理伤害，因此它进化成坚固的膜，不易于受到药物及其添加物的永久伤害。这样就使药物的吸收促进剂的使用放宽。其它优点是其制药过程不需要严格的灭菌条件，口腔中酶的降解作用相对低。
2.4 口腔给药需要解决的问题
蛋白和多肽经口腔粘膜吸收的生物利用度较低是由于其膜的低渗透性造成的，此外，连续的唾液流动和说话、咀嚼和饮水等可引起大量的药物被吞下。国外工作者研究了多种吸收促进剂对胰岛素和降钙素等药物透过口腔粘膜的促进作用并设计了片剂[23]、多聚物膜剂[24]、水溶胶[25]和特殊的给药系统等。
3 口服吸收
口服给药是最方便的给药方式，据报道，27%的被调查的国外制药公司出进行了蛋白和多肽药物口服给药的研究[1]。由于胃肠道酶的降解作用及肝脏的首过作用，蛋白和多肽药物口服给药的生物利用度很低(一般小于10%)。随着现代生物技术的发展，蛋白和多肽药物的大量生产使口服给药途径成为可能。1998年Cortecs公司的降钙素口服剂(商品名Macritonin)Ⅱ/Ⅲ期临床证明对骨质疏松症有效。
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结肠腔内存在的消化酶很少，常作为蛋白和多肽药物吸收的部位。酶抑制剂通常与给药载体结合来提高蛋白和多肽药物的吸收。Bai等[26]测定了卡巴普多聚物体外抑制结肠内酶对降钙素、胰岛素等多肽的水解作用。Serres等[27]用对温度和PH敏感的多聚物载体携带人降钙素，避免胃蛋白酶的降解作用，对药物起到控释作用。其设计的微球(beads)为蛋白和多肽药物的口服吸收提供了一条新途径。
蛋白和多肽口服吸收的主要问题是要克服胃肠道酶的降解。Bernkop-Schnurch[28]指出了蛋白和多肽口服剂研制的首要步骤：研制含对粘膜具有粘性的多聚物的给药系统，对粘膜保持紧密接触；通过给药系统的控释作用使酶抑制剂和药物同时释放；酶抑制剂在给药系统的固定化。
4 直肠和阴道给药途径
直肠和阴道给药途径同样可以避开胃肠道消化液的破坏作用和工作的首过效应。加入吸收促进剂直肠和阴道给药途径对药物吸收很快，血液药物浓度很快达到峰值但不持久[9]。因为患者用药不方便，而且阴道给药有性别的影响，这两种给药途径没有同鼻腔和口腔给药途径那样被重视和广泛研究。
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蛋白和多肽药物的各种非注射给药途径的研究是寻求生物利用度高而且安全、方便的给药途径。表3为Rathbone等[29]比较了一些非注射给药途径的特点：
Tab 3 Comparison of some routes for systemic drug delivery
Gastro-intestinal
Dermal
Nasal
Oral mucosal
Vaginal
Accessibility
+
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+++
++
++
+
Surface Area
+++
+++
+
++
+++
Surface Environment
+
++
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++
+++
+
Permeability
+++
+
+++
++
+++
Reactivity
++
++
+
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+++
++
Vascular drainage
+++
+
+++
++
+++
First-pass Clearance
+
+++
+++
+++
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+
Patient Acceptability
++
+++
++
+++
++
+ Poor +++Excellent
表3说明口腔是一个良好的给药位点，比其它几种给药途径优点更多，但膜的渗透性没有鼻腔、胃肠道、阴道好。鼻腔给药和直肠、阴道给药虽然不方便且有刺激性，但可以得到较好的吸收效果。口服药具有用药方便不良反应少的特点，将会是今后发展的方向。
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收稿日期：199-03-06, 百拇医药