维吾尔族人群抗原处理相关转运体(TAP)基因多态性及与类风湿关节炎的相关性
作者：闵伟琪 施桂英
单位：闵伟琪 解放军第466医院内一科，北京100089；施桂英 北京解放军总医院风湿科，北京100853
关键词：抗原处理相关转运体；多态性；类风湿关节炎
中国免疫学杂志990712 中国图书分类号 R593.22
摘 要 目的：探讨新疆维吾尔族人群抗原处理相关转运体(TAP)基因多态性及与类风湿关节炎(RA)的相关性。方法：采用PCR-ARMS，-RFLP，-SSOP检测RA患者39例及健康献血者41例TAP1-333和637位，TAP2-379、565、651、665、687等位氨基酸等位基因多态性。结果：健康维吾尔族人群TAP1-333位和637位等位基因基因型分别以I和 D为主, 表现型主要为II和DD，有1A～1D 4个亚型，以1A和1B为主；TAP2-379、565、651、665、687等位基因型分别以V-A-R-T-Q 为主，表现型以VV-AT-RR-TT-QQ 为主，有2A～2H共8个亚型，以2A和2B为主。RA患者TAP2 379-I，565-T和687-S频率, 565-TT,687-SS及TAP1B频率显著升高，并且TAP1B可使 DR4 阳性者患RA的相对危险性增加5.33倍。结论：维吾尔族健康人群及RA患者TAP基因多态性有不同于其他民族人群的基本特点。 TAP1B可使 DR4阳性者患RA的相对危险性增加，并可能是维吾尔患者RA的易感基因。
, 百拇医药
The association between transport-associated antigen processing (TAP) gene polymorphisms and rheumatoid arthritis (RA) in Weiwuer nationality
MIN Wei-Qi
PLA No.466 Hospital ,Beijing 100089.
SHI Gui-Ying
PLA General Hospital, Beijing 100853
Abstract Objective：To investigate the association between transport-associated antigen processing (TAP) gene polymorphisms and rheumatoid arthritis (RA) in Weiwuer nationality of Xinjiang. Methods：The frequencies of the alleles at position 333,637 for TAP1 and 379,565,651,665,687 for TAP2 in 39 healthy controls and 41 RA patients of Weiwuer nationality were defined by PCR-ARMS, -RFLP,-SSOP. Results：The genotype I,D are over-presented at position 333, 637 for TAP1 and V, A, R, T, S at 379,565 ,651, 665 and 687 for TAP2 whereas the II , DD are over-presented for TAP1 and VV, AT,RR, AT ,SS for TAP2 in the controls. There are four kinds of haplotypes (1A- 1D), and main genotype 1A,1B are distributed for TAP1. Whereas, Eight kinds of haplotypes ( 2A-2H) exist in TAP2 and main genotype 2A, 2B phenotype are distributed for TAP2. The frequencies of phenotype 565-TT, 687-SS, genotype 379-I and TAP1B are significantly increased in RA patients and TAP1B coupling with DR4 could have a higher relative risk to suffer from RA than positive DR4 individuals (RR= 5.33). Conclusion:TAP polymorphisms in Weiwuer nationality have its own characteristics. TAP1B could make DR4 individuals more susceptible to RA.
, 百拇医药
Key words Transport-associated antigen processing Polymorphism Arthritis rheumatoid
1992年Powis在抗原递呈细胞(APC)内发现一种称为抗原处理相关转运体(Transporter-associated antigen processing,TAP)蛋白, 有TAP1 和TAP2两种形式，介导抗原多肽穿过胞浆内质网，编码TAP的基因位于MHCⅡ类区域,有遗传多态性[1]。本文试图分析我国维吾尔族(以下简称维族)正常人及类风湿关节炎(RA)患者TAP 等位基因分布特点，以了解TAP等位基因多态性与RA的关联。
1 材料与方法1.1 实验对象 选择住院或门诊维族RA患者(RA组)39例及健康献血者41例(正常对照组，NC组)。RA诊断依据ARA 1987年标准[2]。所有受试者来自新疆维吾尔自治区人民医院就诊患者及健康献血员，且在三代内未与其他民族通婚。取EDTA抗凝血。
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1.2 实验方法
1.2.1 外周血DNA提取 按常规的方法进行。
1.2.2 编码TAP1-333和637及TAP2-379，565和665位氨基酸等位基因多态性检测 采用PCR-扩增阻碍突变系统(PCR-ARMS)[3]。扩增时每一标本同时作A,B,C三个平行管，A 管加共同引物,B和C管分别加一侧共同引物和一个等位基因特异性引物， 扩增产物于2%琼脂糖凝胶70 V电泳1 h。
1.2.3 编码TAP2-651位氨基酸等位基因多态性检测 采用PCR-RFLP分析法[4]。扩增产物以内切酶Bsaj 37℃水浴2 h,12% 丙烯酰胺凝胶200 V电泳2 h。阳性条带为247 bp,酶切后显示167 bp及 80 bp条带者为 Arg-651，仅显示 247 bp 者为 Cys-651。
, 百拇医药
1.2.4 编码TAP2-687位氨基酸等位基因鉴定 采用PCR-SSOP技术[5]。尼龙膜60℃烤干后点样, 0.1 mol/L NaOH变性6 min，80℃交联1 h。 4×SSPE预杂交2 h。加γ-32P-ATP探针, 56℃杂交3 h。室温和58℃洗膜，0.5×SSPE 室温洗3 min。-75℃ 24 h后显影。
1.2.5 DR4阳性标本的DRB1基因第二外显子扩增 用组特异性引物。
1.2.6 TAP1和TAP2等位基因命名 参见文献[6]。
1.3 统计学分析 分别计算和比较基因型、表现型、单倍型频率、比数比(OR)和95%可信限(95%CI)。
2 结果
2.1 维族RA患者及正常人TAP等位基因基因型见表1，TAP1等位基因基因型在RA及NC组以 333-I 和 637-D为主，频率在两组间的OR相差无显著意义(P均大于0.05)。TAP2 379，565，651，665及687位等位基因在NC组中频率较高者为 V-A-R-T-Q。TAP2 379-I,565-T和 687-S在RA组显著高于NC组(OR为2.75 ,2.02和4.35, P<0.01或0.05,95%CI为1.37～5.47, 1.07～3.78和2.23～8.50)。其余等位基因在两组间均无显著差异。
, 百拇医药
表1 维吾尔族RA患者及正常人TAP等位基因基因型频率
Tab.1 The frequency of genotype for TAP alleles in RA patients and controls of Weiwuer nationality Sites (Numbers of allele)
RA(78)
NC(82)
TAP1
333-I
54
60
V
, 百拇医药 24
22
637-D
42
56
G
36
26
TAP2
379-I
341)
18
V
, http://www.100md.com
44
64
565-A
33
49
T
452)
33
651-R
77
79
C
1
, 百拇医药
3
665-A
13
18
T
65
64
687-Q
29
59
S
491)
23
, 百拇医药
Notes：NC=normal control，1)P<0.01, 2)P<0.05
2.2 维族RA患者及正常人TAP等位基因表现型见表2，TAP1等位基因表现型在RA组及NC组以333-I和637-DD为主。TAP2的379，565，651，665及687位表现型在NC组以VV-AT-RR-TT-QQ为主。TAP2 565-TT和687-SS在RA组显著高于NC组(P<0.01或0.05)，OR分别为5.85和5.00，95%CI为1.17～29.08和1.62～15.49。
表2 维吾尔族RA患者及正常人TAP等位基因表现型频率
Tab.2 The frequency of phenotype for TAP alleles in RA patients and controls of Weiwuer nationality Sites (Numbers of cases)
, http://www.100md.com
RA(39)
NC(41)
TAP1
333-IV
4
4
II
25
28
VV
10
9
637-DG
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4
8
DD
19
24
GG
16
9
TAP2
379-IV
12
8
II
11
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5
VV
16
28
565-AT
27
29
AA
3
10
TT
91)
2
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651-RC
1
3
RR
38
38
CC
0
0
665-AT
1
4
AA
6
, 百拇医药
7
TT
32
30
687-QS
17
13
QQ
6
23
SS
162)
5
, 百拇医药
Notes：NC=normal control，1)P<0.01, 2)P<0.05
2.3 研究维族RA患者及正常人TAP等位基因单倍型分布及与DR4的关系时，在全部DNA样品中，共检出4种TAP1及8种TAP2亚型。表3显示，TAP1B在RA组显著高于NC组(P<0.05)及在DR4阳性RA与DR4阳性NC组间无显著差异。
表3 维吾尔族RA患者及正常人TAP基因单倍型分布及与DR4的关系
Tab.3 The distribution of TAP haplotype and its relationship with DR4 in RA patients and controls of Weiwuer nationality TAP
RA
, 百拇医药 NC
DR4+RA
DR4+NC
n
72
76
44
24
1A
46
50
26
15
1B
, 百拇医药
181)
7
162)
4
1C
5
11
3
3
1D
3
8
2
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2
n
56
76
34
22
2A
34
44
19
9
2B
6
9
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3
4
2C
5
6
2
3
2D
142)
7
122)
7
2E
, 百拇医药
3
3
3
1
2F
3
3
1
1
2G
2
3
1
1
, 百拇医药
2H
5
3
3
1
Note:NC=normal control，n=numbers of chromsome; compared with normal controls, 1)P<0.05, 2)P>0.05
2.4 由于对TAP等位基因遗传分离规律缺乏了解，部分标本不能定型。在可分型的36例RA患者和38名正常人中，DR4阳性者各有18例和12例，DR4和1B同时阳性各有14例和2例, TAP1B可使RA的危险度增加 5.33倍，P<0.05。
3 讨论
, 百拇医药
本研究的初步结果揭示了维族人群 TAP基因多态性规律。与已有报道的上海地区汉族正常人、白人和日本人均以1A，1B和2A，2B亚型为主的结果相似[7-9]。从等位基因的基因型和表现型来看，上海地区TAP1主要为 II和DD，TAP2 379，665位以VV和AT为主；而白人379，565，665及687位以V,A,T,S为主[10]，表现型以VV,AA,TT及SS占优势，提示人种间TAP2基因型和表现型形式有一定差异，而TAP1则十分稳定，可能与TAP1进化较早有关。
Singal等发现TAP2D在白人RA患者中显著升高，即使在 DR4阳性RA和DR4阳性正常人中也有一定差异，提示2D可能是RA的危险因子[9]。与国内报道上海地区汉族RA患者中2B显著降低和2F升高的结果不一致,与本文发现TAP1B在RA患者中显著升高也不一致，提示在不同人种间可能存在不同的RA易感基因[7]。出现上述差异还可能与研究人数、所采用基因分型技术及TAP命名方法不同有关。本研究检测位点较多，能较全面反映 TAP基因变异情况，有必要扩大研究人数，相信会进一步明确维族人群RA的易感基因。
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作者简介：闵伟琪，男，34岁，医学博士，主治医师，主要研究风湿病免疫；
施桂英，女，62岁，博士生导师，教授，主要从事风湿病基础和临床研究
4 参考文献
1 Powis S H, Mockridge I, Kelly A et al. Polymorphism in a second ABC transporter gene located within the class region of the human major histocompatibility complex. Proc Natl Acad Sci USA, 1992;98:1463
2 Powis S H, Tonks S, Mockridge I et al. Alleles and haplotypes of the MHC encoded ABC transporters TAP1 and TAP2. Immunogenetices, 1993;37:373
, 百拇医药
3 Ishihara M, Ohno S, Ishida T et al. Analysis of allelic variation of the TAP2 gene in sarcoidosis. Tissue Antigens, 1997;49:107
4 Moins-Teisserenc H, Semana G, Alizzaden M et al. TAP2 gene polymorphism contributes to genetic susceptibility to multiple sclerosis. Hum Immunol, 1995;42:195
5 Rau H, Nicolay A, Usadel K H et al. Polymorphisms of TAP1 and TAP2 genes in Graves's disease. Tissue Antigens, 1997;49:16
, 百拇医药
6 朱乃硕,黄萧宇,王福庆 et al. 中国汉族人群抗原肽运载体(TAP) 基因结构的多态性及其在类风湿关节炎易感性中的意义.中华微生物学和免疫学杂志，1996;16(5):309
7 Takeuchi F, Nakano K, Matsuta K et al. Polymorphism of TAP1 and TAP2 in Japanese patients with rheumatoid arthritis. Tissue Antigens， 1997;49:280
8 Hohler T,Gerken G, Schneider P et al. Antigen-processing polymorphisms in chronic hepatitis C infection. Exp Clin Immunogenet,1996;13:7
9 Singal D P, Ye M, Qiu X et al. Polymorphisms in the TAP2 gene and their association with rheumatoid arthritis. Chin Exp Rheumatol, 1994;12:29
10 Bijlmakers M J J E, Benaroch P, Ploegh H L. Assembly of HLA DR1 molecules translated in vitro binding of peptide in the endoplasmic reticulum precludes association with invariant chain. EMBO J, 1994;13:2699
收稿1998-11-27 修回1999-01-28, 百拇医药
单位：闵伟琪 解放军第466医院内一科，北京100089；施桂英 北京解放军总医院风湿科，北京100853
关键词：抗原处理相关转运体；多态性；类风湿关节炎
中国免疫学杂志990712 中国图书分类号 R593.22
摘 要 目的：探讨新疆维吾尔族人群抗原处理相关转运体(TAP)基因多态性及与类风湿关节炎(RA)的相关性。方法：采用PCR-ARMS，-RFLP，-SSOP检测RA患者39例及健康献血者41例TAP1-333和637位，TAP2-379、565、651、665、687等位氨基酸等位基因多态性。结果：健康维吾尔族人群TAP1-333位和637位等位基因基因型分别以I和 D为主, 表现型主要为II和DD，有1A～1D 4个亚型，以1A和1B为主；TAP2-379、565、651、665、687等位基因型分别以V-A-R-T-Q 为主，表现型以VV-AT-RR-TT-QQ 为主，有2A～2H共8个亚型，以2A和2B为主。RA患者TAP2 379-I，565-T和687-S频率, 565-TT,687-SS及TAP1B频率显著升高，并且TAP1B可使 DR4 阳性者患RA的相对危险性增加5.33倍。结论：维吾尔族健康人群及RA患者TAP基因多态性有不同于其他民族人群的基本特点。 TAP1B可使 DR4阳性者患RA的相对危险性增加，并可能是维吾尔患者RA的易感基因。
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The association between transport-associated antigen processing (TAP) gene polymorphisms and rheumatoid arthritis (RA) in Weiwuer nationality
MIN Wei-Qi
PLA No.466 Hospital ,Beijing 100089.
SHI Gui-Ying
PLA General Hospital, Beijing 100853
Abstract Objective：To investigate the association between transport-associated antigen processing (TAP) gene polymorphisms and rheumatoid arthritis (RA) in Weiwuer nationality of Xinjiang. Methods：The frequencies of the alleles at position 333,637 for TAP1 and 379,565,651,665,687 for TAP2 in 39 healthy controls and 41 RA patients of Weiwuer nationality were defined by PCR-ARMS, -RFLP,-SSOP. Results：The genotype I,D are over-presented at position 333, 637 for TAP1 and V, A, R, T, S at 379,565 ,651, 665 and 687 for TAP2 whereas the II , DD are over-presented for TAP1 and VV, AT,RR, AT ,SS for TAP2 in the controls. There are four kinds of haplotypes (1A- 1D), and main genotype 1A,1B are distributed for TAP1. Whereas, Eight kinds of haplotypes ( 2A-2H) exist in TAP2 and main genotype 2A, 2B phenotype are distributed for TAP2. The frequencies of phenotype 565-TT, 687-SS, genotype 379-I and TAP1B are significantly increased in RA patients and TAP1B coupling with DR4 could have a higher relative risk to suffer from RA than positive DR4 individuals (RR= 5.33). Conclusion:TAP polymorphisms in Weiwuer nationality have its own characteristics. TAP1B could make DR4 individuals more susceptible to RA.
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Key words Transport-associated antigen processing Polymorphism Arthritis rheumatoid
1992年Powis在抗原递呈细胞(APC)内发现一种称为抗原处理相关转运体(Transporter-associated antigen processing,TAP)蛋白, 有TAP1 和TAP2两种形式，介导抗原多肽穿过胞浆内质网，编码TAP的基因位于MHCⅡ类区域,有遗传多态性[1]。本文试图分析我国维吾尔族(以下简称维族)正常人及类风湿关节炎(RA)患者TAP 等位基因分布特点，以了解TAP等位基因多态性与RA的关联。
1 材料与方法1.1 实验对象 选择住院或门诊维族RA患者(RA组)39例及健康献血者41例(正常对照组，NC组)。RA诊断依据ARA 1987年标准[2]。所有受试者来自新疆维吾尔自治区人民医院就诊患者及健康献血员，且在三代内未与其他民族通婚。取EDTA抗凝血。
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1.2 实验方法
1.2.1 外周血DNA提取 按常规的方法进行。
1.2.2 编码TAP1-333和637及TAP2-379，565和665位氨基酸等位基因多态性检测 采用PCR-扩增阻碍突变系统(PCR-ARMS)[3]。扩增时每一标本同时作A,B,C三个平行管，A 管加共同引物,B和C管分别加一侧共同引物和一个等位基因特异性引物， 扩增产物于2%琼脂糖凝胶70 V电泳1 h。
1.2.3 编码TAP2-651位氨基酸等位基因多态性检测 采用PCR-RFLP分析法[4]。扩增产物以内切酶Bsaj 37℃水浴2 h,12% 丙烯酰胺凝胶200 V电泳2 h。阳性条带为247 bp,酶切后显示167 bp及 80 bp条带者为 Arg-651，仅显示 247 bp 者为 Cys-651。
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1.2.4 编码TAP2-687位氨基酸等位基因鉴定 采用PCR-SSOP技术[5]。尼龙膜60℃烤干后点样, 0.1 mol/L NaOH变性6 min，80℃交联1 h。 4×SSPE预杂交2 h。加γ-32P-ATP探针, 56℃杂交3 h。室温和58℃洗膜，0.5×SSPE 室温洗3 min。-75℃ 24 h后显影。
1.2.5 DR4阳性标本的DRB1基因第二外显子扩增 用组特异性引物。
1.2.6 TAP1和TAP2等位基因命名 参见文献[6]。
1.3 统计学分析 分别计算和比较基因型、表现型、单倍型频率、比数比(OR)和95%可信限(95%CI)。
2 结果
2.1 维族RA患者及正常人TAP等位基因基因型见表1，TAP1等位基因基因型在RA及NC组以 333-I 和 637-D为主，频率在两组间的OR相差无显著意义(P均大于0.05)。TAP2 379，565，651，665及687位等位基因在NC组中频率较高者为 V-A-R-T-Q。TAP2 379-I,565-T和 687-S在RA组显著高于NC组(OR为2.75 ,2.02和4.35, P<0.01或0.05,95%CI为1.37～5.47, 1.07～3.78和2.23～8.50)。其余等位基因在两组间均无显著差异。
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表1 维吾尔族RA患者及正常人TAP等位基因基因型频率
Tab.1 The frequency of genotype for TAP alleles in RA patients and controls of Weiwuer nationality Sites (Numbers of allele)
RA(78)
NC(82)
TAP1
333-I
54
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Notes：NC=normal control，1)P<0.01, 2)P<0.05
2.2 维族RA患者及正常人TAP等位基因表现型见表2，TAP1等位基因表现型在RA组及NC组以333-I和637-DD为主。TAP2的379，565，651，665及687位表现型在NC组以VV-AT-RR-TT-QQ为主。TAP2 565-TT和687-SS在RA组显著高于NC组(P<0.01或0.05)，OR分别为5.85和5.00，95%CI为1.17～29.08和1.62～15.49。
表2 维吾尔族RA患者及正常人TAP等位基因表现型频率
Tab.2 The frequency of phenotype for TAP alleles in RA patients and controls of Weiwuer nationality Sites (Numbers of cases)
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RA(39)
NC(41)
TAP1
333-IV
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Notes：NC=normal control，1)P<0.01, 2)P<0.05
2.3 研究维族RA患者及正常人TAP等位基因单倍型分布及与DR4的关系时，在全部DNA样品中，共检出4种TAP1及8种TAP2亚型。表3显示，TAP1B在RA组显著高于NC组(P<0.05)及在DR4阳性RA与DR4阳性NC组间无显著差异。
表3 维吾尔族RA患者及正常人TAP基因单倍型分布及与DR4的关系
Tab.3 The distribution of TAP haplotype and its relationship with DR4 in RA patients and controls of Weiwuer nationality TAP
RA
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DR4+RA
DR4+NC
n
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2H
5
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Note:NC=normal control，n=numbers of chromsome; compared with normal controls, 1)P<0.05, 2)P>0.05
2.4 由于对TAP等位基因遗传分离规律缺乏了解，部分标本不能定型。在可分型的36例RA患者和38名正常人中，DR4阳性者各有18例和12例，DR4和1B同时阳性各有14例和2例, TAP1B可使RA的危险度增加 5.33倍，P<0.05。
3 讨论
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本研究的初步结果揭示了维族人群 TAP基因多态性规律。与已有报道的上海地区汉族正常人、白人和日本人均以1A，1B和2A，2B亚型为主的结果相似[7-9]。从等位基因的基因型和表现型来看，上海地区TAP1主要为 II和DD，TAP2 379，665位以VV和AT为主；而白人379，565，665及687位以V,A,T,S为主[10]，表现型以VV,AA,TT及SS占优势，提示人种间TAP2基因型和表现型形式有一定差异，而TAP1则十分稳定，可能与TAP1进化较早有关。
Singal等发现TAP2D在白人RA患者中显著升高，即使在 DR4阳性RA和DR4阳性正常人中也有一定差异，提示2D可能是RA的危险因子[9]。与国内报道上海地区汉族RA患者中2B显著降低和2F升高的结果不一致,与本文发现TAP1B在RA患者中显著升高也不一致，提示在不同人种间可能存在不同的RA易感基因[7]。出现上述差异还可能与研究人数、所采用基因分型技术及TAP命名方法不同有关。本研究检测位点较多，能较全面反映 TAP基因变异情况，有必要扩大研究人数，相信会进一步明确维族人群RA的易感基因。
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作者简介：闵伟琪，男，34岁，医学博士，主治医师，主要研究风湿病免疫；
施桂英，女，62岁，博士生导师，教授，主要从事风湿病基础和临床研究
4 参考文献
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收稿1998-11-27 修回1999-01-28, 百拇医药