关节炎中B7:CD28/CTLA-4共刺激途径的实验研究
作者：邓安梅 仲人前 陈孙孝 施笑梅 孔宪涛
单位：邓安梅(上海长征医院全军临床免疫中心，上海 200003)；仲人前(上海长征医院全军临床免疫中心，上海 200003)；陈孙孝(上海长征医院全军临床免疫中心，上海 200003)；施笑梅(上海长征医院全军临床免疫中心，上海 200003)；孔宪涛(上海长征医院全军临床免疫中心，上海 200003)
关键词：共刺激信号；B7:CD28/CTLA-4；关节炎
中国免疫学杂志000804 摘 要 目的：探讨B7:CD28/CTLA-4共刺激信号在关节炎发病机制中的作用。方法：经牛II型胶原诱导SD大鼠建立关节炎动物模型；采用CTLA-4Ig作为负性调节因子，分析其对关节炎大鼠中特异性体液反应和组织病理学表现的影响。结果：CTLA-4Ig可阻止SD大鼠发生胶原诱发性关节炎，降低大鼠对BIIC的体液免疫反应。结论：B7:CD28/CTLA-4共刺激信号在诱发T细胞介导的自身免疫病中起作用，CTLA-4Ig具有潜在的治疗作用。
, 百拇医药
中国图书分类号 R392.11
The role of B7:CD28/CTLA-4 costimulation in the cell development in rheumatoid arthritis
DENG An-Mei，ZHONG Ren-Qian，CHEN Sun-Xiao et al.
Clinical Immunology Center，Changzheng Hospital，Shanghai 200003
Abstract Objective:In view to study the role of costimulation in the pathogenesis of Rheumatoid Arthritis(RA).Methods:RA rat model was set by injecting bovine II collegen and anti-BIIC antibody were examined;then the effect of CTLA-4Ig on RA rat was analyzed.Results:CTLA-4Ig prevented the development of RA and inhibited production of anti-BIIC antibody.Conclusion:B7:CD28/CTLA-4 costimulation plays a role in the autoimmune diseases mediated by T cell and CTLA-4Ig may have potential therapy effect.
, 百拇医药
Key words Costimulation signal B7:CD28/CTLA-4 Arthritis
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性系统性炎症疾病,近年来的研究表明，自身免疫过程参与着疾病的发生、发展，被抗原激活的T细胞在RA的激发和维持中起着十分重要的作用[1]。T细胞与特异性抗原递呈细胞(APC)相互作用,导致多种细胞因子的产生，作用于关节中的各种细胞,引起B细胞产生免疫球蛋白和类风湿因子,造成免疫性复合物沉淀和补体介导性损伤。
在特异性T细胞激活过程中，不仅需要T细胞受体(TCR)传导的抗原特异性信号，还需要非特异性的共刺激信号辅助[2]。T细胞表面抗原CD28是重要的共刺激分子，与其配体B7(B7-1或B7-2)结合可刺激T细胞增殖和IL-2转录。在缺乏共刺激信号时，通过TCR的抗原刺激信号可导致抗原特异性低反应性或T细胞克隆失能。体外实验中，抗B7和抗CD28抗体均能特异性地阻断辅助性T细胞(Th)介导的B细胞分泌免疫球蛋白(Ig)过程[3]，提示B7:CD28共刺激信号在辅助Th和B细胞之间相互作用中有重要的功能性意义。此外，研究表明，CTLA-4Ig(即CTLA-4与免疫球蛋白Fc段的融合蛋白)可阻断B7:CD28共刺激途径，从而抑制Th增殖和Ig分泌[4]。
, 百拇医药
本研究经牛Ⅱ型胶原(BIIC)诱导SD大鼠,建立RA动物模型，采用CTLA-4Ig作为负性调节因子，分析其对疾病的影响，探讨B7:CD28/CTLA-4共刺激信号在RA发病机制中的作用,为RA的治疗提供理论依据。
1 材料与方法
1.1 动物 SD大鼠购自第二军医大学动物中心，相等数量的雄性和雌性，年龄45～50 d(约100 g)。大鼠CTLA-4Ig(由美国Dr.Linsley赠送)，对照Ig: 大鼠IgG2a抗体，牛II型胶原(购自Sigma公司)；完全福氏佐剂(FA): 液体石蜡∶羊毛脂(8.5∶1.5)，另加卡介苗75 mg/ml，研磨至匀。
1.2 关节炎大鼠模型的建立 将10 mg牛II型胶原(BIIC)与5 ml FA研磨均匀后，以100 μl/只皮内注入50只大鼠尾部。21 d后以100 μg/只的BIIC再次免疫大鼠，分别于第25天，第30天，第35天，第40天，第45天取10只大鼠进行临床指征、组织病理学和血清免疫学分析。将CTLA-4Ig和对照Ig分别于初次免疫7 d后开始注射入相应大鼠(每4天 1 mg/kg大鼠)。
, 百拇医药
1.3 依据大鼠每只爪的症状临床指征评估 为1～4分，1：红；2：肿；3：趾关节变形；4：关节强直。
1.4 血清抗胶原抗体滴度测定 采用眼眶后取血的方法，在不同时间采取大鼠全血。分离血清并冻存于-20℃。经加热灭活后用ELISA法检测抗体滴度。首先用0.1 ml的0.01 mg/ml的BIIC包被微量滴孔板，4℃过夜；用1%BSA进行封闭；血清经1:500稀释后加入滴孔，室温孵育2 h；加入辣根过氧化物酶(HRP)标记的兔抗大鼠IgG抗体，室温孵育1 h；加入3,3-二氨联苯胺过氧化物酶反应底物；在酶标仪405 nm处读取光密度(OD值)。
1.5 组织病理学检查 取鼠爪浸泡于福尔马林溶液3 d后脱钙，进行石蜡包埋，经过胫骨和跗骨关节中心纵行切片，用苏木素和伊红染色。
1.6 统计学处理 不同组间均值方差分析及t检验。
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2 结果
2.1 CTLA-4Ig可阻止SD大鼠发生胶原诱发性关节炎 本研究以BIIC和CFA混合物免疫SD大鼠，并于3 w后进行再次免疫，之后于不同时间对SD大鼠观察到关节炎的发生，并且发病率随免疫时间的延长而增加，如图1。
为定量评估疾病活动程度，我们对大鼠关节症状程度进行了评分。结果表明，注入CTLA-4Ig的大鼠中未发生关节炎的临床症状，而注入对照Ig的大鼠组在第25天时已出现关节炎症状，病情发展到第45天时出现关节强直。其临床指征评分如图2所示。
图1 BIIC诱发大鼠关节炎
Fig.1 Incidence rate of BIIC induced rat arthritis
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图2 大鼠关节炎临床指征评分
Fig.2 Clinical index of rat arthritis
图3 大鼠模型血清抗BIIC抗体水平
Fig.3 The levels of anti-BIIC antibody in rat models
2.2 CTLA-4Ig可降低大鼠对BIIC的体液免疫反应 本研究对BIIC免疫SD大鼠后不同时段的血清抗BIIC抗体滴度。结果表明，对照组大鼠在经BIIC免疫后，血清中抗BIIC抗体水平迅速上升，与大鼠的关节炎病程相平行，而且在观察期内维持高水平。而经CTLA-4Ig处理的大鼠中的抗BIIC抗体滴度显著低于相应时段的对照组大鼠(P<0.01)，如图3。
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2.3 组织病理学分析 本研究对CTLA-4Ig处理与否的大鼠经BIIC免疫后的爪关节进行组织切片分析。经苏木素和伊红染色，在光镜下可见，经IgG2a处理的对照组大鼠的关节出现了明显的单核细胞浸润，多形核细胞聚集，关节膜增厚，软骨及骨损伤。淋巴结炎和骨损伤。而经CTLA-4Ig处理的大鼠未出现明显的组织改变和炎症反应过程。
3 讨论
抗原提呈细胞(APC)的共刺激分子作用是T细胞激活、细胞因子分泌和阻止免疫耐受中所必需的。有研究表明，B7:CD28/CTLA-4相互作用在诱发T细胞介导的自身免疫病EAE中起作用; 用B7配体CTLA-4Ig可抑制抗原特异性LNC的增殖和IL-2分泌，从而缓解临床症状；调节B7及其配体之间的作用可进行有效的免疫治疗[5-8]。
胶原诱发性关节炎被用作类风湿性关节炎的动物模型，以研究其基础免疫机制和探讨其免疫治疗途径，如抗MHC-II类分子，抗CD4和特异性抗TCRVβ的抗体，目的在于阻断所有Th细胞或至少包括特异性T细胞在内的Th细胞的产生。在RA动物模型中Th1样细胞主要参与疾病机制，由主要分泌IL-2和IFN-γ 的Th1型CD4+、MHC II类限制性T细胞诱发。
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本研究用BIIC皮内注射在SD大鼠建立了关节炎模型。在经BIIC免疫后，大鼠关节炎病情呈现进行性加重过程，从关节增生到关节软骨及骨损害。病程进展过程中大鼠关节的组织学变化类似于类风湿性关节炎，因而SD大鼠中的胶原诱发性关节炎可作为动物模型，用以研究RA治疗的潜在途径。
在经BIIC免疫后用IgG2a处理的对照组SD大鼠出现明显的临床症状(红、肿、趾和踝关节变形)，而经CTLA-4Ig处理的SD大鼠未出现关节炎临床表现。在组织学检查中，对照组出现关节结构破坏，软骨及骨损害，而CTLA-4Ig处理组未发现明显的组织学异常。
患关节炎的SD大鼠中含有高滴度的抗BIIC抗体；也有研究表明，关节炎大鼠血清的被动转移可引起关节软骨及骨损害。这提示抗胶原抗体在关节炎发病机制中的作用。可以设想起初存在于外周循环的抗胶原抗体，与关节中的II型胶原发生交叉反应，在局部形成抗原抗体复合物，激活补体成分从而吸引炎症细胞迁徙至关节。在此关节炎动物模型的关节面可观察到炎症细胞。目前尚不能确定人RA的发病机制与抗胶原抗体的关系，只有一小部分RA患者血清中可测到抗胶原抗体。然而从多数RA患者关节组织分离的B细胞，可产生抗胶原抗体，提示抗胶原的自身免疫反应在RA的发病机制中起重要作用[7]。经CTLA-4Ig处理的大鼠组也产生抗胶原抗体，但不发生关节炎症状；其抗体水平显著低于对照组。过去的研究表明，CD28共刺激信号的缺乏，可降低Th介导的抗体反应和T细胞增殖。本实验表明，关节炎的发生中有T细胞增殖和抗BIIC抗体的共同参与，可被CTLA-4Ig抑制。
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除B7外在APC上尚有许多共刺激分子，如ICAM-1、CFA-3和VCAM-1、热稳定抗原等，B7以外的共刺激分子可能形成旁路。有研究表明[8]，增加APC细胞密度可增强旁路共刺激分子的作用，减少CTLA-4Ig的抑制作用；用单抗阻断粘附分子也可诱导免疫耐受。进一步的研究尚需确定阻断多个候选途径是否会增强特异性免疫抑制，导致更强的失能状态。
总之，CTLA-4Ig是淋巴细胞介导的免疫反应的抑制剂，诱导特异性T细胞的低反应性，从而减低了对B细胞产生抗体的辅助性，在自身免疫病动物模型中显示了积极的治疗作用，如SLE、肾小球肾炎、EAE等。本实验结果表明，CTLA-4Ig可阻断CD28/B7共刺激途径，防止SD大鼠中胶原诱发性关节炎的发生；进一步的研究尚需探讨CTLA-4Ig对已发生关节炎的大鼠的作用，为RA治疗提供理论依据。
本课题受国家自然科学基金资助，编号39770702
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作者简介：邓安梅，女，28岁，博士，助理研究员，主要研究临床免疫学；
仲人前，男，37岁，博士，研究员，主要研究临床免疫学
4 参考文献
[1]Park W，Weyand C M，Schmidt D et al.Co-stimulatory pathways controlling activation and peripheral tolerance of human CD4+CD28- T cells. Eur J Immunol，1997；27(5): 1082
[2]Morita Y，Yamamura M，Nishida K et al.Expression of interleukin-12 in synovial tissue from patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum，1998；41(2): 306
, http://www.100md.com
[3]McHugh R S，Ratnoff W D，Gilmartin R et al.Detection of a soluble form of B7-1 (CD80) in synovial fluid from patients with arthritis using monoclonal antibodies against distinct epitopes of human B7-1. Clin Immunol Immunopathol，1998； 87(1): 50
[4]Summers K L，O'Donnell J L，Heiser A et al.Synovial fluid transforming growth factor beta inhibits dendritic cell-T lymphocyte interactions in patients with chronic arthritis. Arthritis Rheum，1999； 42(3): 507
, 百拇医药
[5]Thomas R.Antigen-presenting cells in rheumatoid arthritis. Springer Semin Immunopathol， 1998；20(1-2): 53
[6]Webb L M，Walmsley M J，Feldmann M. Prevention and amelioration of collagen-induced arthritis by blockade of the CD28 co-stimulatory pathway: requirement for both B7-1 and B7-2. Eur J Immunol，1996；26(10): 2320
[7]Summers K L，O'Donnell J L，Williams L A. Expression and function of CD80 and CD86 costimulator molecules on synovial dendritic cells in chronic arthritis. Arthritis Rheum，1996；39(8): 1287
[8]Sfikakis P P，Via-C S. Expression of CD28，CTLA4，CD80，and CD86 molecules in patients with autoimmune rheumatic diseases: implications for immunotherapy. Clin Immunol Immunopathol，1997； 83(3): 195
[收稿：1999-08-02 修回：1999-11-15], http://www.100md.com
单位：邓安梅(上海长征医院全军临床免疫中心，上海 200003)；仲人前(上海长征医院全军临床免疫中心，上海 200003)；陈孙孝(上海长征医院全军临床免疫中心，上海 200003)；施笑梅(上海长征医院全军临床免疫中心，上海 200003)；孔宪涛(上海长征医院全军临床免疫中心，上海 200003)
关键词：共刺激信号；B7:CD28/CTLA-4；关节炎
中国免疫学杂志000804 摘 要 目的：探讨B7:CD28/CTLA-4共刺激信号在关节炎发病机制中的作用。方法：经牛II型胶原诱导SD大鼠建立关节炎动物模型；采用CTLA-4Ig作为负性调节因子，分析其对关节炎大鼠中特异性体液反应和组织病理学表现的影响。结果：CTLA-4Ig可阻止SD大鼠发生胶原诱发性关节炎，降低大鼠对BIIC的体液免疫反应。结论：B7:CD28/CTLA-4共刺激信号在诱发T细胞介导的自身免疫病中起作用，CTLA-4Ig具有潜在的治疗作用。
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中国图书分类号 R392.11
The role of B7:CD28/CTLA-4 costimulation in the cell development in rheumatoid arthritis
DENG An-Mei，ZHONG Ren-Qian，CHEN Sun-Xiao et al.
Clinical Immunology Center，Changzheng Hospital，Shanghai 200003
Abstract Objective:In view to study the role of costimulation in the pathogenesis of Rheumatoid Arthritis(RA).Methods:RA rat model was set by injecting bovine II collegen and anti-BIIC antibody were examined;then the effect of CTLA-4Ig on RA rat was analyzed.Results:CTLA-4Ig prevented the development of RA and inhibited production of anti-BIIC antibody.Conclusion:B7:CD28/CTLA-4 costimulation plays a role in the autoimmune diseases mediated by T cell and CTLA-4Ig may have potential therapy effect.
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Key words Costimulation signal B7:CD28/CTLA-4 Arthritis
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性系统性炎症疾病,近年来的研究表明，自身免疫过程参与着疾病的发生、发展，被抗原激活的T细胞在RA的激发和维持中起着十分重要的作用[1]。T细胞与特异性抗原递呈细胞(APC)相互作用,导致多种细胞因子的产生，作用于关节中的各种细胞,引起B细胞产生免疫球蛋白和类风湿因子,造成免疫性复合物沉淀和补体介导性损伤。
在特异性T细胞激活过程中，不仅需要T细胞受体(TCR)传导的抗原特异性信号，还需要非特异性的共刺激信号辅助[2]。T细胞表面抗原CD28是重要的共刺激分子，与其配体B7(B7-1或B7-2)结合可刺激T细胞增殖和IL-2转录。在缺乏共刺激信号时，通过TCR的抗原刺激信号可导致抗原特异性低反应性或T细胞克隆失能。体外实验中，抗B7和抗CD28抗体均能特异性地阻断辅助性T细胞(Th)介导的B细胞分泌免疫球蛋白(Ig)过程[3]，提示B7:CD28共刺激信号在辅助Th和B细胞之间相互作用中有重要的功能性意义。此外，研究表明，CTLA-4Ig(即CTLA-4与免疫球蛋白Fc段的融合蛋白)可阻断B7:CD28共刺激途径，从而抑制Th增殖和Ig分泌[4]。
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本研究经牛Ⅱ型胶原(BIIC)诱导SD大鼠,建立RA动物模型，采用CTLA-4Ig作为负性调节因子，分析其对疾病的影响，探讨B7:CD28/CTLA-4共刺激信号在RA发病机制中的作用,为RA的治疗提供理论依据。
1 材料与方法
1.1 动物 SD大鼠购自第二军医大学动物中心，相等数量的雄性和雌性，年龄45～50 d(约100 g)。大鼠CTLA-4Ig(由美国Dr.Linsley赠送)，对照Ig: 大鼠IgG2a抗体，牛II型胶原(购自Sigma公司)；完全福氏佐剂(FA): 液体石蜡∶羊毛脂(8.5∶1.5)，另加卡介苗75 mg/ml，研磨至匀。
1.2 关节炎大鼠模型的建立 将10 mg牛II型胶原(BIIC)与5 ml FA研磨均匀后，以100 μl/只皮内注入50只大鼠尾部。21 d后以100 μg/只的BIIC再次免疫大鼠，分别于第25天，第30天，第35天，第40天，第45天取10只大鼠进行临床指征、组织病理学和血清免疫学分析。将CTLA-4Ig和对照Ig分别于初次免疫7 d后开始注射入相应大鼠(每4天 1 mg/kg大鼠)。
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1.3 依据大鼠每只爪的症状临床指征评估 为1～4分，1：红；2：肿；3：趾关节变形；4：关节强直。
1.4 血清抗胶原抗体滴度测定 采用眼眶后取血的方法，在不同时间采取大鼠全血。分离血清并冻存于-20℃。经加热灭活后用ELISA法检测抗体滴度。首先用0.1 ml的0.01 mg/ml的BIIC包被微量滴孔板，4℃过夜；用1%BSA进行封闭；血清经1:500稀释后加入滴孔，室温孵育2 h；加入辣根过氧化物酶(HRP)标记的兔抗大鼠IgG抗体，室温孵育1 h；加入3,3-二氨联苯胺过氧化物酶反应底物；在酶标仪405 nm处读取光密度(OD值)。
1.5 组织病理学检查 取鼠爪浸泡于福尔马林溶液3 d后脱钙，进行石蜡包埋，经过胫骨和跗骨关节中心纵行切片，用苏木素和伊红染色。
1.6 统计学处理 不同组间均值方差分析及t检验。
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2 结果
2.1 CTLA-4Ig可阻止SD大鼠发生胶原诱发性关节炎 本研究以BIIC和CFA混合物免疫SD大鼠，并于3 w后进行再次免疫，之后于不同时间对SD大鼠观察到关节炎的发生，并且发病率随免疫时间的延长而增加，如图1。
为定量评估疾病活动程度，我们对大鼠关节症状程度进行了评分。结果表明，注入CTLA-4Ig的大鼠中未发生关节炎的临床症状，而注入对照Ig的大鼠组在第25天时已出现关节炎症状，病情发展到第45天时出现关节强直。其临床指征评分如图2所示。
图1 BIIC诱发大鼠关节炎
Fig.1 Incidence rate of BIIC induced rat arthritis
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图2 大鼠关节炎临床指征评分
Fig.2 Clinical index of rat arthritis
图3 大鼠模型血清抗BIIC抗体水平
Fig.3 The levels of anti-BIIC antibody in rat models
2.2 CTLA-4Ig可降低大鼠对BIIC的体液免疫反应 本研究对BIIC免疫SD大鼠后不同时段的血清抗BIIC抗体滴度。结果表明，对照组大鼠在经BIIC免疫后，血清中抗BIIC抗体水平迅速上升，与大鼠的关节炎病程相平行，而且在观察期内维持高水平。而经CTLA-4Ig处理的大鼠中的抗BIIC抗体滴度显著低于相应时段的对照组大鼠(P<0.01)，如图3。
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2.3 组织病理学分析 本研究对CTLA-4Ig处理与否的大鼠经BIIC免疫后的爪关节进行组织切片分析。经苏木素和伊红染色，在光镜下可见，经IgG2a处理的对照组大鼠的关节出现了明显的单核细胞浸润，多形核细胞聚集，关节膜增厚，软骨及骨损伤。淋巴结炎和骨损伤。而经CTLA-4Ig处理的大鼠未出现明显的组织改变和炎症反应过程。
3 讨论
抗原提呈细胞(APC)的共刺激分子作用是T细胞激活、细胞因子分泌和阻止免疫耐受中所必需的。有研究表明，B7:CD28/CTLA-4相互作用在诱发T细胞介导的自身免疫病EAE中起作用; 用B7配体CTLA-4Ig可抑制抗原特异性LNC的增殖和IL-2分泌，从而缓解临床症状；调节B7及其配体之间的作用可进行有效的免疫治疗[5-8]。
胶原诱发性关节炎被用作类风湿性关节炎的动物模型，以研究其基础免疫机制和探讨其免疫治疗途径，如抗MHC-II类分子，抗CD4和特异性抗TCRVβ的抗体，目的在于阻断所有Th细胞或至少包括特异性T细胞在内的Th细胞的产生。在RA动物模型中Th1样细胞主要参与疾病机制，由主要分泌IL-2和IFN-γ 的Th1型CD4+、MHC II类限制性T细胞诱发。
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本研究用BIIC皮内注射在SD大鼠建立了关节炎模型。在经BIIC免疫后，大鼠关节炎病情呈现进行性加重过程，从关节增生到关节软骨及骨损害。病程进展过程中大鼠关节的组织学变化类似于类风湿性关节炎，因而SD大鼠中的胶原诱发性关节炎可作为动物模型，用以研究RA治疗的潜在途径。
在经BIIC免疫后用IgG2a处理的对照组SD大鼠出现明显的临床症状(红、肿、趾和踝关节变形)，而经CTLA-4Ig处理的SD大鼠未出现关节炎临床表现。在组织学检查中，对照组出现关节结构破坏，软骨及骨损害，而CTLA-4Ig处理组未发现明显的组织学异常。
患关节炎的SD大鼠中含有高滴度的抗BIIC抗体；也有研究表明，关节炎大鼠血清的被动转移可引起关节软骨及骨损害。这提示抗胶原抗体在关节炎发病机制中的作用。可以设想起初存在于外周循环的抗胶原抗体，与关节中的II型胶原发生交叉反应，在局部形成抗原抗体复合物，激活补体成分从而吸引炎症细胞迁徙至关节。在此关节炎动物模型的关节面可观察到炎症细胞。目前尚不能确定人RA的发病机制与抗胶原抗体的关系，只有一小部分RA患者血清中可测到抗胶原抗体。然而从多数RA患者关节组织分离的B细胞，可产生抗胶原抗体，提示抗胶原的自身免疫反应在RA的发病机制中起重要作用[7]。经CTLA-4Ig处理的大鼠组也产生抗胶原抗体，但不发生关节炎症状；其抗体水平显著低于对照组。过去的研究表明，CD28共刺激信号的缺乏，可降低Th介导的抗体反应和T细胞增殖。本实验表明，关节炎的发生中有T细胞增殖和抗BIIC抗体的共同参与，可被CTLA-4Ig抑制。
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除B7外在APC上尚有许多共刺激分子，如ICAM-1、CFA-3和VCAM-1、热稳定抗原等，B7以外的共刺激分子可能形成旁路。有研究表明[8]，增加APC细胞密度可增强旁路共刺激分子的作用，减少CTLA-4Ig的抑制作用；用单抗阻断粘附分子也可诱导免疫耐受。进一步的研究尚需确定阻断多个候选途径是否会增强特异性免疫抑制，导致更强的失能状态。
总之，CTLA-4Ig是淋巴细胞介导的免疫反应的抑制剂，诱导特异性T细胞的低反应性，从而减低了对B细胞产生抗体的辅助性，在自身免疫病动物模型中显示了积极的治疗作用，如SLE、肾小球肾炎、EAE等。本实验结果表明，CTLA-4Ig可阻断CD28/B7共刺激途径，防止SD大鼠中胶原诱发性关节炎的发生；进一步的研究尚需探讨CTLA-4Ig对已发生关节炎的大鼠的作用，为RA治疗提供理论依据。
本课题受国家自然科学基金资助，编号39770702
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作者简介：邓安梅，女，28岁，博士，助理研究员，主要研究临床免疫学；
仲人前，男，37岁，博士，研究员，主要研究临床免疫学
4 参考文献
[1]Park W，Weyand C M，Schmidt D et al.Co-stimulatory pathways controlling activation and peripheral tolerance of human CD4+CD28- T cells. Eur J Immunol，1997；27(5): 1082
[2]Morita Y，Yamamura M，Nishida K et al.Expression of interleukin-12 in synovial tissue from patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum，1998；41(2): 306
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[3]McHugh R S，Ratnoff W D，Gilmartin R et al.Detection of a soluble form of B7-1 (CD80) in synovial fluid from patients with arthritis using monoclonal antibodies against distinct epitopes of human B7-1. Clin Immunol Immunopathol，1998； 87(1): 50
[4]Summers K L，O'Donnell J L，Heiser A et al.Synovial fluid transforming growth factor beta inhibits dendritic cell-T lymphocyte interactions in patients with chronic arthritis. Arthritis Rheum，1999； 42(3): 507
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[5]Thomas R.Antigen-presenting cells in rheumatoid arthritis. Springer Semin Immunopathol， 1998；20(1-2): 53
[6]Webb L M，Walmsley M J，Feldmann M. Prevention and amelioration of collagen-induced arthritis by blockade of the CD28 co-stimulatory pathway: requirement for both B7-1 and B7-2. Eur J Immunol，1996；26(10): 2320
[7]Summers K L，O'Donnell J L，Williams L A. Expression and function of CD80 and CD86 costimulator molecules on synovial dendritic cells in chronic arthritis. Arthritis Rheum，1996；39(8): 1287
[8]Sfikakis P P，Via-C S. Expression of CD28，CTLA4，CD80，and CD86 molecules in patients with autoimmune rheumatic diseases: implications for immunotherapy. Clin Immunol Immunopathol，1997； 83(3): 195
[收稿：1999-08-02 修回：1999-11-15], http://www.100md.com