TNF检测在环磷酰胺治疗狼疮性肾炎中的价值
作者：范兴忠 李新东 潘宝安 李世荣 徐新伟4ti, http://www.100md.com
单位：范兴忠(山东省潍坊市人民医院肾内科，山东 潍坊 261041)；李新东(山东省潍坊市人民医院肾内科，山东 潍坊 261041)；潘宝安(山东省潍坊市人民医院肾内科，山东 潍坊 261041)；李世荣(山东省潍坊市人民医院肾内科，山东 潍坊 261041)；徐新伟(山东省潍坊市人民医院肾内科，山东 潍坊 261041)4ti, http://www.100md.com
关键词：狼疮性肾炎；肿瘤坏死因子；环磷酰胺4ti, http://www.100md.com
免疫学杂志000316 [摘 要]目的 探讨肿瘤坏死因子(TNF)检测在大剂量环磷酰胺静脉冲击治疗狼疮性肾炎(LN)中的价值。方法 用ELISA双抗体夹心法检测51例LN患者环磷酰胺静脉冲击治疗(IV-CTX)前后血清和尿TNF水平。结果 活动期LN患者血清和尿TNF水平显著高于稳定期(P<0.001)。血清TNF水平与血沉呈显著正相关(n＝51，r＝0.386，P<0.05)。轻度肾功不全患者血清TNF水平显著高于肾功正常者(P<0.05)，尿TNF水平与24h尿蛋白呈显著正相关(n＝51，r＝0.421，P<0.01)，IV-CTX加强的松治疗能显著降低LN患者尿TNF水平。结论 TNF产生异常参与了LN的发病过程，血清和尿TNF的检测有助于监测狼疮活动和肾损害程度。IV-CTX可能通过抑制单核/巨噬细胞和T细胞产生TNF而取得疗效，IV-CTX方案应根据病情(包括TNF水平)调整。4ti, http://www.100md.com
[中图分类号]R593.24+2；R392.11 [文献标识码]A4ti, http://www.100md.com
[文章编号]1000-8861(2000)03-0218-034ti, http://www.100md.com
Changes and significance of tumor necrosis factor in lupus nephritis treated with cyclophosphamide pulse4ti, http://www.100md.com
FAN Xing-zhong，LI Xin-dong，PAN Bao-an，LI Shi-rong，XU xin-wei4ti, http://www.100md.com
(Department of Nephrology，Weifang People’s Hospital，Weifang 261041，China)
[Abstract]Objective To investigate changes of tumor necrosis factor(TNF) and effects of cyclophosphamide (CTX) pulse therapy on levels of TNF in lupus nephritis(LN).Methods Serum and urinary levels of TNF were determined by using sandwich ELISA in 51 LN patients.Results Serum and urinary TNF levels in the active LN were significantly higher than those in the inactive LN(P<0.001).There was a positive correlation between serum TNF levels and erythrocyte sedimentation rate in LN(n＝51，r＝0.386，P<0.05).Serum TNF levels in LN patients with mild azotemia were significantly higher than those in LN patients with normal levels of serum creatinine(P<0.05).A significant correlation was found between the urinary TNF level and proteinuria in LN(n＝51，r＝0.421，P<0.01).In LN patients treated with IV-CTX and prednisone，urinary TNF levels of post-treatment were significantly lower than those of pre-treatment.Compared with Group B，urinary TNF levels in LN patients from Group A were obviously lower at 4 weeks after treated with IV-CTX(P<0.01).Conclusion TNF may take part in immune pathogenesis of LN.Serum and urinary levels of TNF may be an useful indicator for monitoring disease activity and degree of renal damage in LN.IV-CTX may have a significant effect on inhibiting the production of TNF in the monocytes/macrophages and T cells.A reasonable IV-CTX should be modulated according to the disease activity(inclu-ding TNF levels).
[Key words]lupus nephritis；tumor necrosis factor；cyclophosphamide\a, 百拇医药
狼疮性肾炎(LN)是肾脏受累的自身免疫病，但其发病机理尚未完全阐明。大剂量环磷酰胺静脉冲击疗法(IV-CTX)能显著降低LN肾衰发生率，改善病人预后[1]，但CTX的用量、用药间期和疗程尚有争议[2]，有必要寻找新指标用于制订合理免疫治疗方案。文献报道，肿瘤坏死因子(TNF α)参与了细胞免疫介导的肾小球损伤[3]，LN的TNF水平的变化国内报道甚少，IV-CTX对TNF的影响国内外未见报道。本研究通过血、尿TNF水平的检测，以研究TNF在LN发病、病情判断及指导治疗中的价值，同时试图在细胞因子水平探讨CTX的作用机理。\a, 百拇医药
1 材料和方法\a, 百拇医药
1.1 病例 全部病例符合1982年美国风湿病学会(ARA)修订的SLE及LN诊断标准。随机将51例病人分为2组(CTX治疗间隔分别为2周和4周)，A组26例(因第1次治疗出现白细胞减少而转入B组3例，第2～4次治疗出现白细胞减少而剔除5例，A组实有18例)，男2例，女16例，年龄29±14岁；B组25例(自A组转入3例，因病情控制不良采用A组方案而剔除3例，B组实有25例)，男2例，女23例，年龄27±12岁。A、B组治疗前尿蛋白量(2.85±0.72g/d vs 2.78±0.80g/d)、血肌酐水平(121.5±34.2μmol/L vs 130.6±39.5μmol/L)和治疗观察时间(82±15d vs 86±17d)差异无显著性，20例稳定期病人作为对照组。\a, 百拇医药
1.2 治疗方法 病情较轻或肌酐清除率(Ccr)<30ml/min者CTX用0.5g/m，Ccr>30ml/min且狼疮活动严重者CTX用0.75g/m2，以后根据病情和外周白细胞数调整CTX用量[4]，将CTX用量分两日加入250ml生理盐水中1～2h静脉滴入，用药日行“水化疗法”(在治疗前12h至治疗后24h内给予等渗液体3～4L)，勤排尿。A组每2周接受1次CTX冲击治疗，B组每4周1次，狼疮活动控制后改为3个月1次维持治疗。\a, 百拇医药
1.3 TNF检测方法 空腹采血分离血清，留取晨尿离心取上清-70°C冻存。血清和尿以TNF试剂盒(军事医学科学院提供)采用ELISA双抗体夹心法检测TNF含量。
1.4 统计方法 数据以
±s表示，采用t检验、χ2检验和直线相关分析进行统计学处理。gd5r, 百拇医药
2 结果gd5r, 百拇医药
2.1 血清和尿TNF水平 活动期LN血清TNF水平显著高于稳定期(P<0.001)(见表1)，血清TNF与血沉呈显著正相关(n＝51，r＝0.386，P<0.05)，以血肌酐水平将LN患者分为轻度肾功能不全组(血肌酐>133μmol/L，最高血肌酐280μmol/L，n＝15)和肾功能正常组(n＝36)，两组血清TNF水平为176.2±32.8ng/L vs 147.9±32.1ng/L，差异显著(P<0.05)。活动期LN患者尿TNF水平显著高于稳定期(P<0.001)(见表1)，尿TNF水平与24h尿蛋白呈显著正相关(n＝51，r＝0.421，P<0.01)。gd5r, 百拇医药
表1 血清和尿TNF水平±s(ng/L)gd5r, 百拇医药
Tab1 Serum and urine levels of TNF Groupsgd5r, 百拇医药
ngd5r, 百拇医药
Serum TNFgd5r, 百拇医药
Urine TNFgd5r, 百拇医药
Active LNgd5r, 百拇医药
51gd5r, 百拇医药
156.5±35.2gd5r, 百拇医药
128.2±30.1gd5r, 百拇医药
Inactive LNgd5r, 百拇医药
20gd5r, 百拇医药
40.8±21.5gd5r, 百拇医药
38.6±26.8gd5r, 百拇医药
P valuegd5r, 百拇医药
<0.001*\, 百拇医药
<0.001*\, 百拇医药
2.2 CTX冲击治疗对尿TNF水平的影响 接受CTX冲击治疗的两组患者尿TNF水平治疗前无显著差异，治疗后2周显著下降(P<0.01)。A组患者尿TNF水平在治疗后4周较2周时显著下降(P<0.01)，以后稳定在低水平。B组患者尿TNF水平在治疗后4周较2周时显著回升(P<0.05)，显著高于A组同期水平(P<0.01)，至8周时尿TNF水平显著低于4周(P<0.01)，并与A组同期水平无显著差异(见表2)。表2 两组患者CTX冲击治疗后尿TNF水平的动态变化*\, 百拇医药
Tab2 Changes of urine TNF levels in patients with two different regimens of CTX Groups*\, 百拇医药
n*\, 百拇医药
Pre-treatment*\, 百拇医药
Post-treatment*\, 百拇医药
Second week*\, 百拇医药
Fourth week*\, 百拇医药
Eighth week*\, 百拇医药
Group A*\, 百拇医药
18*\, 百拇医药
132.2±34.1*\, 百拇医药
62.2±23.1**\, 百拇医药
30.9±20.3***\, 百拇医药
31.5±23.6*\, 百拇医药
Group B*\, 百拇医药
25*\, 百拇医药
125.3±31.3*\, 百拇医药
56.3±25.5*
77.5±29.1Δk, 百拇医药
45.6±26.8ΔΔk, 百拇医药
P valuek, 百拇医药
>0.05k, 百拇医药
>0.05k, 百拇医药
<0.01k, 百拇医药
>0.05k, 百拇医药
*P<0.01，compared with pre-treatment；**P<0.01，compared with second week of post-treatment；ΔP<0.05，compared with second week of post-treatment；ΔΔP<0.01，compared with fourth week of post-treatmentk, 百拇医药
2.3 疗效观察 CTX静脉冲击加强的松治疗后，在尿蛋白、血尿、血沉、补体C3、抗dsDNA抗体的好转及狼疮活动控制方面，A组优于B组，差异显著(见表3)。k, 百拇医药
表3 两种CTX冲击治疗方案的疗效比较k, 百拇医药
Tab3 Comparison of curative effects between the two different regimens of CTXk, 百拇医药
Group A(n＝18)k, 百拇医药
Group B(n＝25)k, 百拇医药
P vlauek, 百拇医药
Reduction of proteinuria to 50%k, 百拇医药
83%(15/18)k, 百拇医药
52%(13/25)k, 百拇医药
P<0.05k, 百拇医药
Haematuria disappearance
88%(15/17)82!.g$1, 百拇医药
57%(13/23)82!.g$1, 百拇医药
P<0.0582!.g$1, 百拇医药
ESR：the rate returned to normal82!.g$1, 百拇医药
94%(17/18)82!.g$1, 百拇医药
56%(14/25)82!.g$1, 百拇医药
P<0.0182!.g$1, 百拇医药
Complement C3：the rate returned to normal82!.g$1, 百拇医药
92%(11/12)82!.g$1, 百拇医药
41%(7/17)82!.g$1, 百拇医药
P<0.0582!.g$1, 百拇医药
ANA：the rate turned into negative82!.g$1, 百拇医药
82%(14/17)82!.g$1, 百拇医药
43%(10/23)82!.g$1, 百拇医药
P<0.0582!.g$1, 百拇医药
Anti-dsDNA antibody：the rate turned into negative82!.g$1, 百拇医药
83%(10/12)82!.g$1, 百拇医药
31%(5/16)82!.g$1, 百拇医药
P<0.0582!.g$1, 百拇医药
Remission rate82!.g$1, 百拇医药
78%(14/18)82!.g$1, 百拇医药
48%(12/25)82!.g$1, 百拇医药
P<0.0582!.g$1, 百拇医药
2.4 CTX冲击的副作用 恶心、上腹部不适发生率58%，少数出现呕吐，3～7d消失，多能耐受。外周血白细胞低于4×109/L发生率A组(38%)显著高于B组(8%)(P<0.05)，其中A组白细胞低于2×109/L 1例(1.1×109/L)，并诱发严重肺部感染，经有效抗生素治疗后感染消退，狼疮活动控制。观察期间呼吸道感染平均次数A、B组分别为0.83和0.72人次，无显著差异。一过性谷丙转氨酶增高A组3例，B组2例，带状疱疹两组各1例，两组均有不同程度脱发，月经减少、闭经两组各2例，未发生出血性膀胱炎。
3 讨论uus, 百拇医药
本研究结果显示，活动期LN患者血清和尿TNF水平显著高于稳定期，血清TNF水平与血沉呈显著正相关，肾功能恶化患者血清TNF水平显著高于肾功能正常患者，尿TNF水平与24小时尿蛋白呈显著正相关，提示TNF参与了LN的自身免疫炎症过程，血清和尿TNF水平的变化有助于监测狼疮活动和判断肾损害程度。TNF可能通过下列作用参与LN的发病过程：介导白细胞粘附于血管内皮细胞，导致白细胞在炎症部位积聚，刺激白细胞(如单核细胞)产生蛋白分解酶、氧自由基等损害介质；刺激系膜细胞收缩、增殖及释放炎性细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF、IL-8)，还可激活T细胞和刺激B细胞产生抗体。TNF主要的产生细胞是单核/巨噬细胞和T细胞，受LPS和免疫复合物刺激的系膜细胞也可产生[3]。研究表明，狼疮鼠肾组织内肾小球及巨噬细胞的TNFα mRNA表达增加[5]，故尿TNF可能主要来源于浸润的单核/巨噬细胞、T细胞和系膜细胞。uus, 百拇医药
预测CTX冲击治疗效果不佳的指标是高水平的血肌酐和慢性间质损害的程度[6]，而人狼疮性肾炎的临床病理分析证实，间质T细胞、单核/巨噬细胞与光镜下慢性损害程度密切相关，与活检时肾小球功能相关，而随后肾功能下降仅与间质巨噬细胞浸润相关，提示间质单核/巨噬细胞是慢性肾损害的主要因素[7]，本研究结果显示，CTX冲击治疗后随着狼疮活动的控制尿TNF水平显著下降，说明CTX冲击治疗可能通过抑制肾组织中浸润的单核/巨噬细胞、T细胞产生TNF而减轻慢性肾脏损害，达到降低慢性肾衰发生率的良好疗效。本研究结果还显示了CTX 2周方案与4周方案相比LN患者有更低、更稳定的尿TNF水平，说明CTX 2周方案单核巨噬细胞、T细胞释放TNF等损伤介质受到更有效抑制，这可能是2周方案疗效优于4周方案的原因之一。4周方案组LN患者尿TNF在4周时有显著回升，这可能是适当强化治疗的时机，故血、尿TNF检测为调整CTX用量、用药间期提供了实验依据。uus, 百拇医药
肾功能恶化的肾性原因有两种：肾脏免疫炎症加重和肾组织硬化。前者需强化免疫抑制剂治疗，后者应用免疫抑制剂无效且易出现副作用。本研究发现，早期肾功能不全患者(血肌酐133～280μmol/L)血清TNF水平显著高于肾功能正常者，说明早期肾功能不全多由自身免疫炎症加重所致，故TNF水平检测对肾功不全的LN患者CTX的应用有重要指导价值。由此得知，伴肾功不全的LN患者CTX治疗方案的制定需将狼疮活动(包括肾脏病变活动程度)和肾脏药物排泄能力综合考虑。
本研究结果显示CTX冲击疗法每2周一次的疗效优于每4周一次，但2周方案外周血白细胞减少发生率(38%)显著高于4周方案(8%)，其他副作用无明显差别，故用药方案可根据肾功能、血白细胞数及免疫指标(包括TNF水平)调整。h;, http://www.100md.com
综上所述，通过血和尿TNF检测证实TNF可能参与了LN的发病过程，TNF水平的变化有助于监测狼疮活动、判断病情和指导治疗。采用CTX每2周冲击一次对控制狼疮活动和抑制TNF产生有良好的效果，但白细胞减少发生率高，故需综合考虑以达到效果与安全兼顾的原则。h;, http://www.100md.com
[作者简介]范兴忠(1962-)，男，山东寿光市人，副主任医师，硕士，主要从事肾病临床免疫学研究。h;, http://www.100md.com
[参考文献]h;, http://www.100md.com
[1]AUSTIN HA，KLIPPEL JH，BELOW JE，et al.Therapy of lupus nephritis.Controlled trial of prednison and cytotoxic drugs[J].N Engl J Med，1986，1：614～619.h;, http://www.100md.com
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[4]BALOW JE，BOUMPAS DT，FESSLER BJ，et al.Management of lupus nephritis[J].Kidney Int，1996，49(Suppl 53)：S88～S92.h;, http://www.100md.com
[5]BOSWELL JM，YUI MA，BURT DW，et al.Increased tumor necrosis factor and IL-1 gene expression in the kidney of mice with lupus nephritis[J].J Immunol，1988，141：3050～3054.h;, http://www.100md.com
[6]CONLON PJ，FISCHER CA，LEVESGUE MC，et al.Clinical，biochemical and pathological predictors of poor response to intravenous cyclophosphamide in patients with proliferative lupus nephritis[J].Clin Nephrol，1996，43(3)：170～176.h;, http://www.100md.com
[7]ALEXOPOULOS E，SERON D，HARTLEY RB，et al.Lupus nephritis：Correlation of interstitial cells with glomerular function[J].Kidney Int，1991，37：100～109.h;, http://www.100md.com
[收稿日期]1999-11-09；[修回日期]2000-01-04(范兴忠 李新东 潘宝安 李世荣 徐新伟)
单位：范兴忠(山东省潍坊市人民医院肾内科，山东 潍坊 261041)；李新东(山东省潍坊市人民医院肾内科，山东 潍坊 261041)；潘宝安(山东省潍坊市人民医院肾内科，山东 潍坊 261041)；李世荣(山东省潍坊市人民医院肾内科，山东 潍坊 261041)；徐新伟(山东省潍坊市人民医院肾内科，山东 潍坊 261041)4ti, http://www.100md.com
关键词：狼疮性肾炎；肿瘤坏死因子；环磷酰胺4ti, http://www.100md.com
免疫学杂志000316 [摘 要]目的 探讨肿瘤坏死因子(TNF)检测在大剂量环磷酰胺静脉冲击治疗狼疮性肾炎(LN)中的价值。方法 用ELISA双抗体夹心法检测51例LN患者环磷酰胺静脉冲击治疗(IV-CTX)前后血清和尿TNF水平。结果 活动期LN患者血清和尿TNF水平显著高于稳定期(P<0.001)。血清TNF水平与血沉呈显著正相关(n＝51，r＝0.386，P<0.05)。轻度肾功不全患者血清TNF水平显著高于肾功正常者(P<0.05)，尿TNF水平与24h尿蛋白呈显著正相关(n＝51，r＝0.421，P<0.01)，IV-CTX加强的松治疗能显著降低LN患者尿TNF水平。结论 TNF产生异常参与了LN的发病过程，血清和尿TNF的检测有助于监测狼疮活动和肾损害程度。IV-CTX可能通过抑制单核/巨噬细胞和T细胞产生TNF而取得疗效，IV-CTX方案应根据病情(包括TNF水平)调整。4ti, http://www.100md.com
[中图分类号]R593.24+2；R392.11 [文献标识码]A4ti, http://www.100md.com
[文章编号]1000-8861(2000)03-0218-034ti, http://www.100md.com
Changes and significance of tumor necrosis factor in lupus nephritis treated with cyclophosphamide pulse4ti, http://www.100md.com
FAN Xing-zhong，LI Xin-dong，PAN Bao-an，LI Shi-rong，XU xin-wei4ti, http://www.100md.com
(Department of Nephrology，Weifang People’s Hospital，Weifang 261041，China)
[Abstract]Objective To investigate changes of tumor necrosis factor(TNF) and effects of cyclophosphamide (CTX) pulse therapy on levels of TNF in lupus nephritis(LN).Methods Serum and urinary levels of TNF were determined by using sandwich ELISA in 51 LN patients.Results Serum and urinary TNF levels in the active LN were significantly higher than those in the inactive LN(P<0.001).There was a positive correlation between serum TNF levels and erythrocyte sedimentation rate in LN(n＝51，r＝0.386，P<0.05).Serum TNF levels in LN patients with mild azotemia were significantly higher than those in LN patients with normal levels of serum creatinine(P<0.05).A significant correlation was found between the urinary TNF level and proteinuria in LN(n＝51，r＝0.421，P<0.01).In LN patients treated with IV-CTX and prednisone，urinary TNF levels of post-treatment were significantly lower than those of pre-treatment.Compared with Group B，urinary TNF levels in LN patients from Group A were obviously lower at 4 weeks after treated with IV-CTX(P<0.01).Conclusion TNF may take part in immune pathogenesis of LN.Serum and urinary levels of TNF may be an useful indicator for monitoring disease activity and degree of renal damage in LN.IV-CTX may have a significant effect on inhibiting the production of TNF in the monocytes/macrophages and T cells.A reasonable IV-CTX should be modulated according to the disease activity(inclu-ding TNF levels).
[Key words]lupus nephritis；tumor necrosis factor；cyclophosphamide\a, 百拇医药
狼疮性肾炎(LN)是肾脏受累的自身免疫病，但其发病机理尚未完全阐明。大剂量环磷酰胺静脉冲击疗法(IV-CTX)能显著降低LN肾衰发生率，改善病人预后[1]，但CTX的用量、用药间期和疗程尚有争议[2]，有必要寻找新指标用于制订合理免疫治疗方案。文献报道，肿瘤坏死因子(TNF α)参与了细胞免疫介导的肾小球损伤[3]，LN的TNF水平的变化国内报道甚少，IV-CTX对TNF的影响国内外未见报道。本研究通过血、尿TNF水平的检测，以研究TNF在LN发病、病情判断及指导治疗中的价值，同时试图在细胞因子水平探讨CTX的作用机理。\a, 百拇医药
1 材料和方法\a, 百拇医药
1.1 病例 全部病例符合1982年美国风湿病学会(ARA)修订的SLE及LN诊断标准。随机将51例病人分为2组(CTX治疗间隔分别为2周和4周)，A组26例(因第1次治疗出现白细胞减少而转入B组3例，第2～4次治疗出现白细胞减少而剔除5例，A组实有18例)，男2例，女16例，年龄29±14岁；B组25例(自A组转入3例，因病情控制不良采用A组方案而剔除3例，B组实有25例)，男2例，女23例，年龄27±12岁。A、B组治疗前尿蛋白量(2.85±0.72g/d vs 2.78±0.80g/d)、血肌酐水平(121.5±34.2μmol/L vs 130.6±39.5μmol/L)和治疗观察时间(82±15d vs 86±17d)差异无显著性，20例稳定期病人作为对照组。\a, 百拇医药
1.2 治疗方法 病情较轻或肌酐清除率(Ccr)<30ml/min者CTX用0.5g/m，Ccr>30ml/min且狼疮活动严重者CTX用0.75g/m2，以后根据病情和外周白细胞数调整CTX用量[4]，将CTX用量分两日加入250ml生理盐水中1～2h静脉滴入，用药日行“水化疗法”(在治疗前12h至治疗后24h内给予等渗液体3～4L)，勤排尿。A组每2周接受1次CTX冲击治疗，B组每4周1次，狼疮活动控制后改为3个月1次维持治疗。\a, 百拇医药
1.3 TNF检测方法 空腹采血分离血清，留取晨尿离心取上清-70°C冻存。血清和尿以TNF试剂盒(军事医学科学院提供)采用ELISA双抗体夹心法检测TNF含量。
1.4 统计方法 数据以
±s表示，采用t检验、χ2检验和直线相关分析进行统计学处理。gd5r, 百拇医药2 结果gd5r, 百拇医药
2.1 血清和尿TNF水平 活动期LN血清TNF水平显著高于稳定期(P<0.001)(见表1)，血清TNF与血沉呈显著正相关(n＝51，r＝0.386，P<0.05)，以血肌酐水平将LN患者分为轻度肾功能不全组(血肌酐>133μmol/L，最高血肌酐280μmol/L，n＝15)和肾功能正常组(n＝36)，两组血清TNF水平为176.2±32.8ng/L vs 147.9±32.1ng/L，差异显著(P<0.05)。活动期LN患者尿TNF水平显著高于稳定期(P<0.001)(见表1)，尿TNF水平与24h尿蛋白呈显著正相关(n＝51，r＝0.421，P<0.01)。gd5r, 百拇医药
表1 血清和尿TNF水平
±s(ng/L)gd5r, 百拇医药Tab1 Serum and urine levels of TNF Groupsgd5r, 百拇医药
ngd5r, 百拇医药
Serum TNFgd5r, 百拇医药
Urine TNFgd5r, 百拇医药
Active LNgd5r, 百拇医药
51gd5r, 百拇医药
156.5±35.2gd5r, 百拇医药
128.2±30.1gd5r, 百拇医药
Inactive LNgd5r, 百拇医药
20gd5r, 百拇医药
40.8±21.5gd5r, 百拇医药
38.6±26.8gd5r, 百拇医药
P valuegd5r, 百拇医药
<0.001*\, 百拇医药
<0.001*\, 百拇医药
2.2 CTX冲击治疗对尿TNF水平的影响 接受CTX冲击治疗的两组患者尿TNF水平治疗前无显著差异，治疗后2周显著下降(P<0.01)。A组患者尿TNF水平在治疗后4周较2周时显著下降(P<0.01)，以后稳定在低水平。B组患者尿TNF水平在治疗后4周较2周时显著回升(P<0.05)，显著高于A组同期水平(P<0.01)，至8周时尿TNF水平显著低于4周(P<0.01)，并与A组同期水平无显著差异(见表2)。表2 两组患者CTX冲击治疗后尿TNF水平的动态变化*\, 百拇医药
Tab2 Changes of urine TNF levels in patients with two different regimens of CTX Groups*\, 百拇医药
n*\, 百拇医药
Pre-treatment*\, 百拇医药
Post-treatment*\, 百拇医药
Second week*\, 百拇医药
Fourth week*\, 百拇医药
Eighth week*\, 百拇医药
Group A*\, 百拇医药
18*\, 百拇医药
132.2±34.1*\, 百拇医药
62.2±23.1**\, 百拇医药
30.9±20.3***\, 百拇医药
31.5±23.6*\, 百拇医药
Group B*\, 百拇医药
25*\, 百拇医药
125.3±31.3*\, 百拇医药
56.3±25.5*
77.5±29.1Δk, 百拇医药
45.6±26.8ΔΔk, 百拇医药
P valuek, 百拇医药
>0.05k, 百拇医药
>0.05k, 百拇医药
<0.01k, 百拇医药
>0.05k, 百拇医药
*P<0.01，compared with pre-treatment；**P<0.01，compared with second week of post-treatment；ΔP<0.05，compared with second week of post-treatment；ΔΔP<0.01，compared with fourth week of post-treatmentk, 百拇医药
2.3 疗效观察 CTX静脉冲击加强的松治疗后，在尿蛋白、血尿、血沉、补体C3、抗dsDNA抗体的好转及狼疮活动控制方面，A组优于B组，差异显著(见表3)。k, 百拇医药
表3 两种CTX冲击治疗方案的疗效比较k, 百拇医药
Tab3 Comparison of curative effects between the two different regimens of CTXk, 百拇医药
Group A(n＝18)k, 百拇医药
Group B(n＝25)k, 百拇医药
P vlauek, 百拇医药
Reduction of proteinuria to 50%k, 百拇医药
83%(15/18)k, 百拇医药
52%(13/25)k, 百拇医药
P<0.05k, 百拇医药
Haematuria disappearance
88%(15/17)82!.g$1, 百拇医药
57%(13/23)82!.g$1, 百拇医药
P<0.0582!.g$1, 百拇医药
ESR：the rate returned to normal82!.g$1, 百拇医药
94%(17/18)82!.g$1, 百拇医药
56%(14/25)82!.g$1, 百拇医药
P<0.0182!.g$1, 百拇医药
Complement C3：the rate returned to normal82!.g$1, 百拇医药
92%(11/12)82!.g$1, 百拇医药
41%(7/17)82!.g$1, 百拇医药
P<0.0582!.g$1, 百拇医药
ANA：the rate turned into negative82!.g$1, 百拇医药
82%(14/17)82!.g$1, 百拇医药
43%(10/23)82!.g$1, 百拇医药
P<0.0582!.g$1, 百拇医药
Anti-dsDNA antibody：the rate turned into negative82!.g$1, 百拇医药
83%(10/12)82!.g$1, 百拇医药
31%(5/16)82!.g$1, 百拇医药
P<0.0582!.g$1, 百拇医药
Remission rate82!.g$1, 百拇医药
78%(14/18)82!.g$1, 百拇医药
48%(12/25)82!.g$1, 百拇医药
P<0.0582!.g$1, 百拇医药
2.4 CTX冲击的副作用 恶心、上腹部不适发生率58%，少数出现呕吐，3～7d消失，多能耐受。外周血白细胞低于4×109/L发生率A组(38%)显著高于B组(8%)(P<0.05)，其中A组白细胞低于2×109/L 1例(1.1×109/L)，并诱发严重肺部感染，经有效抗生素治疗后感染消退，狼疮活动控制。观察期间呼吸道感染平均次数A、B组分别为0.83和0.72人次，无显著差异。一过性谷丙转氨酶增高A组3例，B组2例，带状疱疹两组各1例，两组均有不同程度脱发，月经减少、闭经两组各2例，未发生出血性膀胱炎。
3 讨论uus, 百拇医药
本研究结果显示，活动期LN患者血清和尿TNF水平显著高于稳定期，血清TNF水平与血沉呈显著正相关，肾功能恶化患者血清TNF水平显著高于肾功能正常患者，尿TNF水平与24小时尿蛋白呈显著正相关，提示TNF参与了LN的自身免疫炎症过程，血清和尿TNF水平的变化有助于监测狼疮活动和判断肾损害程度。TNF可能通过下列作用参与LN的发病过程：介导白细胞粘附于血管内皮细胞，导致白细胞在炎症部位积聚，刺激白细胞(如单核细胞)产生蛋白分解酶、氧自由基等损害介质；刺激系膜细胞收缩、增殖及释放炎性细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF、IL-8)，还可激活T细胞和刺激B细胞产生抗体。TNF主要的产生细胞是单核/巨噬细胞和T细胞，受LPS和免疫复合物刺激的系膜细胞也可产生[3]。研究表明，狼疮鼠肾组织内肾小球及巨噬细胞的TNFα mRNA表达增加[5]，故尿TNF可能主要来源于浸润的单核/巨噬细胞、T细胞和系膜细胞。uus, 百拇医药
预测CTX冲击治疗效果不佳的指标是高水平的血肌酐和慢性间质损害的程度[6]，而人狼疮性肾炎的临床病理分析证实，间质T细胞、单核/巨噬细胞与光镜下慢性损害程度密切相关，与活检时肾小球功能相关，而随后肾功能下降仅与间质巨噬细胞浸润相关，提示间质单核/巨噬细胞是慢性肾损害的主要因素[7]，本研究结果显示，CTX冲击治疗后随着狼疮活动的控制尿TNF水平显著下降，说明CTX冲击治疗可能通过抑制肾组织中浸润的单核/巨噬细胞、T细胞产生TNF而减轻慢性肾脏损害，达到降低慢性肾衰发生率的良好疗效。本研究结果还显示了CTX 2周方案与4周方案相比LN患者有更低、更稳定的尿TNF水平，说明CTX 2周方案单核巨噬细胞、T细胞释放TNF等损伤介质受到更有效抑制，这可能是2周方案疗效优于4周方案的原因之一。4周方案组LN患者尿TNF在4周时有显著回升，这可能是适当强化治疗的时机，故血、尿TNF检测为调整CTX用量、用药间期提供了实验依据。uus, 百拇医药
肾功能恶化的肾性原因有两种：肾脏免疫炎症加重和肾组织硬化。前者需强化免疫抑制剂治疗，后者应用免疫抑制剂无效且易出现副作用。本研究发现，早期肾功能不全患者(血肌酐133～280μmol/L)血清TNF水平显著高于肾功能正常者，说明早期肾功能不全多由自身免疫炎症加重所致，故TNF水平检测对肾功不全的LN患者CTX的应用有重要指导价值。由此得知，伴肾功不全的LN患者CTX治疗方案的制定需将狼疮活动(包括肾脏病变活动程度)和肾脏药物排泄能力综合考虑。
本研究结果显示CTX冲击疗法每2周一次的疗效优于每4周一次，但2周方案外周血白细胞减少发生率(38%)显著高于4周方案(8%)，其他副作用无明显差别，故用药方案可根据肾功能、血白细胞数及免疫指标(包括TNF水平)调整。h;, http://www.100md.com
综上所述，通过血和尿TNF检测证实TNF可能参与了LN的发病过程，TNF水平的变化有助于监测狼疮活动、判断病情和指导治疗。采用CTX每2周冲击一次对控制狼疮活动和抑制TNF产生有良好的效果，但白细胞减少发生率高，故需综合考虑以达到效果与安全兼顾的原则。h;, http://www.100md.com
[作者简介]范兴忠(1962-)，男，山东寿光市人，副主任医师，硕士，主要从事肾病临床免疫学研究。h;, http://www.100md.com
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[收稿日期]1999-11-09；[修回日期]2000-01-04(范兴忠 李新东 潘宝安 李世荣 徐新伟)