动脉血压及其调节
作者：文允镒
单位：文允镒(中国医学科学院基础医学研究所生理研究室,北京 100005)
关键词：
生理科学进展000121 目录
一、动脉血压的范围及影响因素
(一)动脉血压的范围
(二)影响因素
二、动脉血压的调节
(一)神经调节
(二)反射性调节
(三)体液调节
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学科分类号 R331.3
一、动脉血压的范围及影响因素[1]
(一)动脉血压的范围 动脉血压一般指主动脉压。最近,我国对正常血压和高血压的标准作了修正。按新标准血压可分为两大类,六个等级，且高血压的标准比以前有所降低。有关专家认为,这是为了引起更多血压偏高的人群的注意。
1.正常血压：(1)理想血压：收缩压小于16.0 kPa (120mmHg),舒张压小于11.33 kPa(85 mmHg);(2)标准血压：收缩压小于17.33 kPa(130 mmHg),舒张压小于11.33 kPa(85 mmHg);(3)正常偏高：收缩压17.33～18.53 kPa(130～139 mmHg)或舒张压11.33～11.87 kPa(85～89mmHg)。
2. 高血压：(1)轻度高血压： 收缩压18.67～21.2 kPa(140～159 mmHg)或舒张压12.0～13.2 kPa(90～99 mmHg); (2) 中度高血压：收缩压21.33～22.53 kPa(160～169 mmHg)或舒张压13.33～14.53 kPa(100～109 mmHg);(3)重度高血压：收缩压大于或等于24.0 kPa(180 mmHg)或舒张压大于或等于14.67 kPa(110 mmHg)。
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(二)影响因素 健康成人安静时的动脉压比较稳定,但有许多因素可以影响血压。
1.年龄：血压随年龄而递增。据调查平均收缩压自35岁起,每5岁增加0.5 kPa(4mmHg);平均舒张压自30岁起,每5岁增加约0.2 kPa(1.5mmHg)。但并非所有人的血压都随年龄而上升。有人认为幼年时基础血压水平的高低和以后血压随年龄而上升的幅度成正比,即原来血压偏高者以后上升快,偏低者上升慢,甚至降低。一般收缩压比舒张压升高更显著。
2.昼夜波动： 血压在昼夜出现节奏性波动。处于正常生活节奏者,在上午九、十点钟时的血压最高,以后逐渐下降,于晚间睡眠中降至最低点,最大差值可达到5.33 kPa(40mmHg),醒来时血压可上升2.67 kPa(20 mmHg)左右,起床活动后血压进一步升高。这可能是冠心病猝死多发生在清晨的主要原因。了解血压的昼夜波动对高血压的诊、治具有重要意义。
3.其它因素： 季节影响。冬天,血压往往比夏天同一时间高。其确切原因尚不清楚;环境、情绪、饮酒、抽烟、咖啡因等也可使血压一时性波动。血压与体重及性别也有关,一般肥胖者血压偏高;同龄的成年男女,则男性血压偏高,但女性在更年期时略高于男性。
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兴奋、恐惧、劳动或运动可使动脉血压明显升高,体位改变也可影响血压。由于重力作用使回心血量减少,导致心输出量减少，因此一般人直立或坐位时的血压常比平卧时略低。
二、动脉血压的调节
血压调节十分复杂,包括神经调节,反射性调节,体液调节,自身调节等。本文重点介绍血压的体液调节。
(一)神经调节[2]
1.血管运动神经：
(1)缩血管神经(vasoconstrictor nerve)：人体几乎所有的血管都受交感缩血管神经支配。安静时,该神经持续发放低频率的神经冲动,称此为交感缩血管纤维的紧张性活动。后者使血管平滑肌(VSM)维持一定程度的收缩。当缩血管神经紧张性增高时,VSM进一步收缩;当其紧张性减弱时,VSM的收缩力降低,血管即舒张。由于神经末梢和血管平滑肌细胞(VSMC)之间的间隙较窄,故神经活动可以对阻力血管进行快速和精确的调节。
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(2)舒血管神经(vasodilator nerve)：包括交感和副交感舒血管神经,脊髓背根舒血管纤维,血管活性肠肽神经元和血管内在神经等。
交感舒血管纤维,在安静时并无紧张性活动,只有机体在激动或剧烈运动等情况下才发放冲动,使骨骼肌血管舒张;副交感舒血管神经纤维一般只起调节器官组织局部血流的作用,对外周阻力影响很小;皮肤的伤害性感觉信号一方面沿着传入纤维向中枢传导,另一方面可在末梢分叉处沿其它分支到受剌激部位邻近的微动脉,使其舒张。这种仅通过轴突外周部位完成的反应,称轴突反射。
2.调节血管活动的中枢：调节血管活动的中枢分布在从脊髓、延髓、下丘脑到大脑皮层和小脑的各个水平。大部分与调节心脏活动的中枢重叠。彼此密切联系,使心血管系统的活动协调一致。
(二)反射性调节[2]
1.颈动脉窦和主动脉弓压力感受性反射及颈动脉体和主动脉体化学感受性反射：压力感受器的适宜剌激是对动脉管壁的机械牵张。其生理意义在于保持动脉血压稳定。化学感受器感受血液某些化学成分的变化,适宜剌激为缺氧,CO2分压过高及H+浓度过高等。化学感受器传出冲动对心血管活动的直接效应是心率减慢,心输出量减少,冠状动脉舒张,骨骼肌和内脏血管收缩。平时,化学感受性反射对心血管活动的调节并不明显。只有在低氧、窒息、动脉血压过低和酸中毒等情况下才有作用。
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2.其它心血管反射：包括心肺感受器,躯体感受器,其它内脏感受器和脑缺血反射等。
(三)体液调节 心血管活动的体液调节是指血液和组织液中的某些化学物质,可以调节心肌和VSM的活动。这些体液因素,有些是通过血液携带,广泛作用于心血管;有些是在组织中形成,主要作用局部的VSM,调节局部组织的血流量。这些物质很多,如肾素-血管紧张素,肾上腺素(AE)与去甲肾上腺素(NE),内皮依赖性舒张因子(EDRF),内皮素(ET),血管加压素(AVP),激肽释放酶-激肽系统,阿片肽,心钠素,组胺,P物质等。
近年来陆续从甲状旁腺,肾上腺髓质及红细胞中发现许多新的血压调节物质。例如,甲状旁腺高血压因子(parathyroid hypertensive factor,PHF),甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone related protein,PTHrP)及红细胞降压因子(erythrocyte depressor factor,EDF)。它们由不同的组织产生,通过不同的机制发挥升压(PHF,)及降压(PYHrP,EDF)作用。这些物质不仅参与正常血压的调节,而且与高血压和其它许多心血管疾病也密切相关。因此,对它们的深入研究不仅具有重要理论意义,也有广阔的应用前景。
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1.甲状旁腺高血压因子(PHF)[3～7]：PHF是1985年由Zidek等首先发现。随后,1989年Pang等有类似报道。由于PHF由甲状旁腺产生，故命名为PHF,并对此进行了一系列研究。
为证明高血压动物或/和高血压病人的血浆中确实存在这种新的升压因子。Pang等用自发性高血压大鼠(SHR)作为供体,将其血浆连续灌注到正常血压的SD大鼠静脉内,约30 min 血压开始缓慢上升,至90 min 时达到峰值,一次性静脉注射也出现类似现象,但峰值提前至45 min 出现。提示在SHR血浆中可能存在一种未知的升压因子，它能使正常动物的血压出现一种迟发性增高。
这种物质与其它已知的缩血管物质不同，如儿茶酚胺(catecholamine,CA)、AVP、AngⅡ等均产生一个迅速的升压作用。为进一步排除小分子量缩血管物质的作用，他们将SHR血浆进行透析，除去分子量小于1kD的物质，发现经透析后的血浆仍保持迟发性升压特征。该物质对热稳定，这也与已知的小分子升压物质明显不同。将SHR血浆与正常大鼠尾动脉VSMC孵育，发现能促进胞外Ca2+内流，后者峰值亦在约45分钟出现。迟发性的升压作用与迟发性促进胞外Ca2+内流被认为是PHF的两个特征，以此能与大多数已知的缩血管物质区分。
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(1)来源及存在：目前,已基本明确PHF由甲状旁腺(parathyroid gland,PTG)产生。其依据是:①切除SHR的PTG其血压显著降低，同时其血浆提取物的迟发性升压作用消失，假手术动物无此作用；②将SHR和正常血压大鼠的PTG分别移植到切除该腺体的SD大鼠体内，前者使被移植鼠的平均血压升高，且在血浆中可检测出PHF，后者无作用。将SD大鼠的PTG移植到切除腺体的SHR体内,也无上述效应；③组织学观察,发现正常大鼠的PTG的主细胞边界清楚，成群或带状排列，核呈球形;而在SHR的PTG，在光镜或电镜下,均发现一种新型细胞，其核形状不规则，有较高的电子致密度，以乙醛、酚红或铁苏木精染色时，其胞质被深染,这类细胞约占整个腺体的近20%。目前尚不能完全证实这类细胞就是产生PHF的场所,但至少可以说明它们与PHF密切相关;④SHR的PTG用Hank's培养液保温24 h 后,其培养基具有PHF的延迟性升压作用，而WKY大鼠的同样培养基则呈阴性反应。从SHR血浆中提取的PHF在高效液相色谱(HPLC)上出现一个活性峰，对SHR的PTG的培养基进行同样处理，在HPLC也得到一个PHF活性的峰。此外,在培养基中产生的PHF的多克隆抗体与纯化的血浆PHF具有交叉反应。上述结果有力地证明PHF是由PTG产生的。
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(2)结构及特性：PHF主要从高血压动物的血浆中提取。由于获得大量的纯品很困难，目前，尚未确证PHF的结构。最近Pang的实验室已得到了足够量的纯品，并提出了一个有一定依据的结构。认为PHF分子量约为3～4kD，大约由7个氨基酸组成，在第四位的氨基酸上有一个磷脂酰多肽，它可能是决定PHF升压作用的关键结构。
PHF耐热、耐酸、但不耐碱，这是含酯化合物的特性。PHF不易烷化,其活性也不易降解,提示其结构中含有二硫键;经胰蛋白酶、糜蛋白酶和羧肽酶等蛋白水解酶水解,可使PHF失活,提示其分子中含有对这几种酶敏感的肽键,其羧基端部分可能是其活性必备部分。紫外分析证明PHF具有短肽特性,但在280 nm 处吸收较弱,提示其分子中可能有少部分芳香族氨基酸。磷脂酶C和D都能降解PHF,但磷脂酶A2无效。说明其分子中可能含有磷脂样组分。血浆中的PHF可被氯仿和甲醇等有机溶剂抽提出来,表明其分子结构中含有脂类成分。
(3)升压机制：PHF的主要作用机制可能是影响胞内Ca2+稳态调节，增加VSMC对其它缩血管物质的敏感性。Pang等发现PHF能明显增加大鼠尾动脉胞外Ca2+内流及显著增强大鼠尾动脉VSMC L-型电压依赖性钙通道(PDC)的开放,此作用也呈时间依赖性。其特点与PHF对血压作用的峰值一致。提示，PHF的升压机制,可能与其对胞质内游离钙离子水平([Ca2+]i)的影响密切相关。应用Fura-2的研究发现，在大鼠尾动脉VSMC,加入高K+除极化，[Ca2+]i迅速增加，细胞预先以PHF处理，再加高K+，其增加[Ca2+]i的作用显著增强，并在约45分钟时达到峰值。从整体到细胞水平的实验,都表明PHF作用的时间相关性与对胞内Ca2+稳态调节的影响有关。
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PHF本身不是一种直接的缩血管物质,只是当其它缩血管物质导致[Ca2+]i迅速升高时,PHF对胞内Ca2+稳态调节的影响与之叠加,将这种缩血管物质的升压作用放大并增强。
PHF的精确作用机制还有待进一步研究。
(4)与高血压病的关系：Pang等认为,原发性高血压病人可能有30%～40%是由于PHF的水平过高所致。其主要依据有:①高血压及高甲状旁腺素病人血浆中PHF较正常血压的高甲状旁腺素病人血浆PHF水平高;②对PHF阳性的高血压及高甲状旁腺素病人在切除甲状旁腺后，多数病例血压下降，并伴随血浆中PHF消失;同样的手术实施于PHF阴性的正常血压者,则对血压无影响;③给PHF阳性的SHR静脉注射抗PHF的多克隆抗体,能明显降低其血压，而同样的抗体与PHF混合后，从静脉给正常血压大鼠时，PHF的升压作用消失。
进一步的研究发现,PHF主要出现在低肾素高血压群体。在低肾素盐敏感脱氧皮质酮乙酸-盐(DOCA)高血压大鼠的血浆中存在PHF，而高肾素二肾一夹(2K-1C)大鼠的血浆中则检测不到PHF。这些结果清楚地表明PHF很可能是低肾素-盐敏感型高血压的病因之一。盐敏感性与异常的细胞内钙稳态调节相关，而PHF的作用机制主要通过影响胞内钙稳态调节,这从另一侧面支持了PHF与低肾素-盐敏感高血压的相关性。
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PHF的细胞效应是通过开放L-型Ca2+通道介导的，其升压作用能被钙阻断剂拮抗，而且病人血浆中的PHF水平与对钙阻断剂的反应呈正相关。高钙饮食能降低血压，但其机制一直不清楚。在临床研究中，发现高钙饮食导致高血压病人血压下降伴随血浆PHF水平降低;动物实验中，对高钙饮食的SHR与低钙饮食的动物相比，前者明显降低血压和降低血浆PHF水平。表明外源性补钙的降压作用与抑制PHF的合成与分泌有关。
基于血浆PHF水平与高血压明显相关,Lewanczuk等拟以PHF水平作为评价抗高血压药物疗效的指标。他们在一个30例的临床实验中,发现在对原发性高血压病人用缓释型verapamil治疗中,血浆PHF水平与平均动脉血压(MAP)的降低呈显著负相关,另一项实验也表明,在诸多因素中,仅有Ca2+与PHF水平与MAP的改变相关。这些结果表明,PHF可能在评价抗高血压药物的疗效与最初治疗药物的选择方面有重要参考价值。
2.甲状旁腺素基因相关肽[8～12]：甲状旁腺除了分泌PTH和PHF外,还可以产生甲状旁腺基因相关肽(parathyroid hormone gene related peptide,PTHrP)。PTHrP与PTH结合在同一受体，通过旁分泌、自分泌、可能还通过内分泌的方式起着心血管系统调节因子的作用。1987年PTHrP被纯化，并测定了其氨基酸序列。目前已克隆出其基因，并人工合成了PTHrP。其血管效应与PTH相似,而与PHF相反。
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(1)来源：在人类几乎任何组织和细胞均能产生PTHrP，但主要来源于心血管系统。在肾、骨、胃、胰腺、心脏、血管、肺、脑、子宫、胎盘等多种组织中均已发现其表达，其广泛分布,可解释PTH的多种生物学效应。在体内,有生理效应的是局部产生的PTHrP,而非循环中的PTH。
体内许多因素都能影响PTHrP mRNA和PTHrP的水平。使其表达上调的有:血管紧张素、Ca2+、cAMP、表皮生长因子、白介素Ⅱ(IL-2)、催乳素、雌二醇、β-转化生长因子以及机械牵张等;使其下调的因子有:睾酮、糖皮质激素等。1,25-二羟维生素D3则对PTHrP表达具有双向调节作用。多数调节PTHrP表达的因素在转录水平进行，在其他水平的调节尚不清楚。
(2)对心血管系统的作用及其机制：PTHrP对心脏具有负性变时变力作用。前者可能是PTHrP对心脏传导系统的直接作用;变力作用似乎完全通过对冠状动脉的舒张所致。PTHrP对心脏的作用可通过破坏PTHrP基因或其受体而受到抑制，此作用对新生儿是致死性的。至于PTHrP是否在心肌的修复(象在肾脏一样)、心肌肥厚(象在胰腺那样)或心肌张力和顺应性(象在平滑肌那样)中起作用，目前尚不清楚。此外，在胎儿的不同发育时期的心肌细胞中PTHrP均呈阳性免疫反应，提示其在心肌发育中可能起一定作用。
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PTHrP几乎能舒张所有组织的平滑肌。简单的机械牵张便能导致平滑肌PTHrP表达上调。Crass首先应用合成的PTHrP氨基末端片段(1～34)测定了PTHrP对灌流大鼠主动脉的作用，发现PTHrP(1～34)具有强烈的舒血管特性，并可激活VSMC中的腺苷酸环化酶(AC)，推测PTHrP引起的血管舒张与cAMP有关。随后许多人也证实，静脉注射PTHrP的氨基酸片段,可产生显著的降压作用，PTHrP和PTH能舒张所有动脉，其舒血管作用可能是通过激活AC-蛋白激酶A(PKA)和NO合成通路的复合效应所致。
目前对于PTHrP在心血管系统的病理意义尚不清楚，已知机械牵张不仅刺激血管内皮细胞和VSMC产生一些促收缩因子，如表皮生长因子等，而且还释放一些促舒张因子,如EDRF等。关于PTHrP在高血压及血管成型术后再狭窄等心血管疾病时的组织重塑中的作用,从Ozek等的研究表明，兔颈动脉球囊成型术可导致PTHrP基因表达上调，并且与VSMC的肥大相关。也有人发现，在高血压时PTHrP基因表达增加，后者似乎是对VSMC机械牵张的直接结果。在培养的VSMC也观察到了机械牵张可直接促进AngⅡ mRNA的表达。此外，AngⅡ也能诱导VSMC PTHrP基因的表达。提示PTHrP作为一种局部作用的多肽，可拮抗对动脉壁的刺激，增加VSMC对机械牵张的顺应性，并抑制AngⅡ等促细胞增殖的作用。PTHrP的作用减弱或消失，导致促生长因子占主导地位，使血管构建的动态平衡遭破坏，因而PTHrP可能也是一种血管重塑的调节因子。此外，血管内皮细胞(EC)也产生PTHrP。但EC对PTHrP表达的调节作用尚不清楚。
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目前所知，PTHrP很可能是一种心血管调节多肽,但其作用机制尚不清楚，十年前的研究就证明PTHrP与PTH结合于同一受体。PTHrP能激活VSMC的AC，这是一种舒血管肽预期的效应，因cAMP增加导致血管舒张，大多数的研究者也已发现PTHrP并不升高VSMC[Ca2+]i，甚至有降低[Ca2+]i的作用，这也是一种舒血管肽预期的作用，因[Ca2+]i的升高将导致血管收缩。随着1991年克隆出肾/骨PTH/PTHrP受体，发现PTH或PTHrP与受体结合后，既激活AC-PKA通路，又激活胞质钙-PKC通路。早期认为存在两种PTH/PTHrP受体亚型，一种与AC通路偶联,另一种则与胞浆钙PKC通路偶联。现已知，PTH/PTHrP受体是一种二元偶联受体，同时与前述两种通路偶联，而并非存在两种亚型。肾与骨组织的PTH/PTHrP受体是二元偶联受体，又发现在淋巴细胞和角质化的细胞PTH和PTHrP的作用是仅升高[Ca2+]i，而并不激活AC，这就很难解释为何在VSMC PTH和PTHrP并不升高[Ca2+]i,Maeda等确认在VSMC存在正常的PTH/PTHrP受体，而后发现，在VSMC大量表达PTH/PTHrP受体，即使后者达到惊人的数量也不能升高[Ca2+]i。提示VSMC可能缺乏激活该通路必要的G蛋白。当 Gα9 、Gα11、Gα14三种G蛋白中的任何一种与PTH/PTHrP受体在VSMC大量共表达时，即可发现磷脂酶C通路的激活。综合上述结果，Maeda等认为，在VSMC，PTH/PTHrP受体或者通过细胞内隔室化与特定的G蛋白相分离，或者这些G蛋白在VSMC存在的含量极低，从而不能有效地与PTH/PTHrP受体偶联，导致PTHrP在VSMC仅升高cAMP而不升高[Ca2+]i。有关PTHrP抑制有丝分裂的信号转导通路，对内皮细胞的作用及在临床心血管病治疗中的意义，都值得进一步研究。
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3.红细胞降压因子[13～18]：近年来,笔者实验室成功地从多种动物及人的红细胞中提取一种能显著降低动物血压的物质,其分子量小于1kD,与McCumbee等1985年报道的分子量大于6kD的大鼠红细胞抗高血压因子显然不是同种物质,因此命名为红细胞降压因子(erythrocytes depressor factor,EDF)。笔者实验室对其进行了系统和深入的研究。
(1)特性及存在：目前,笔者实验室已建立了提取及纯化EDF的方法,并已得到了关键结构信息,正在进一步确证其精确结构。已有的资料表明,EDF是一种小分子物质，易溶于水,耐酸、碱,对热稳定。
EDF的存在无种属特异性,在高血压病人和高血压动物以及正常人、狗、兔、大鼠等多种动物的红细胞中均含有EDF。但它相对特异地存在红细胞中，在心、脑、肾和肝等组织中含量甚少。EDF在正常人/正常动物红细胞中的含量明显高于原发性高血压病人/高血压动物红细胞中的含量，提示EDF的缺少可能是高血压发病的一个重要原因。
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(2)心血管作用：
①降压作用：给正常或高血压大鼠一次静脉注射EDF(半纯品,0.01～0.1g/kg),可明显降低血压，并呈剂量依赖性;腹腔一次注射EDF可以明显降低SHR或肾性高血压大鼠(RHR)的血压,降压作用持续时间长,在SHR注射后5天血压才恢复到原水平。在RHR,于24小时内恢复正常水平。EDF的降压特点不同于已知的一些小分子血管活性物质,如cAMP、cGMP、腺苷等。
②对心功能的影响：EDF能显著降低SHR在体心脏的心率、左室收缩压(LEVsp)、左室内收缩和舒张最大变化速率(LVdp/dt max)。它还能显著降低SHR离体心脏的收缩强度和静息张力，而对心率和冠状动脉血流量无明显影响。
(3)降压机制：
①对VSM舒张功能的影响：EDF能明显抑制由激动剂,如PE、NE、AVP或高K+等引起的大鼠主动脉、尾动脉、肠系膜动脉和脑动脉的收缩,抑制作用呈内皮及剂量依赖性。左旋硝基精氨酸( nitro-arginine,L-NNA)和甲基美蓝(methylene,MB)均能显著阻断EDF的舒血管作用,而铜锌超氧化物岐化酶(SOD)可明显增强EDF的舒血管作用。EDF还可以明显增加大鼠主动脉和肠系膜动脉 cGMP水平,对后者的影响更明显。提示EDF的舒血管作用可能是通过EDRF/NO-cGMP通路实现的。
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②对VSMC Ca2+转运的影响：对胞质Ca2+水平的影响：EDF能显著抑制高血压大鼠和正常大鼠肠系膜动脉和主动脉VSMC Ca2+内流,抑制作用呈明显剂量依赖性，在阻力血管更明显。此作用主要是通过阻断VSMC膜上的L-PDC和R-PDC,可能还通过阻断ROC抑制胞外Ca2+内流。应用Fura-2/AM的方法表明,EDF还明显降低由高K+(KCl 60 mmol/L)及NE(10-4 mol/L)所诱发的SHRsp VSMC和血小板胞质内[Ca2+]i 。EDF对SHRsp红细胞膜Ca2+、Mg2+-ATP酶主动转运无明显影响,但可以激活WKY大鼠红细胞膜该酶的活性。这可能是正常动物能维持胞内低Ca2+水平的一个原因。EDF还可显著抑制三磷酸肌醇(IP3)敏感钙池的释放,对Ryonodine敏感钙池的释放有一过性激动作用,EDF还可增强肌浆网(SR) Ca2+、Mg2+-ATPase 活性,促进胞质Ca2+向SR转运。
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对核内Ca2+水平的影响： 核钙对于细胞内基因的转录、表达、细胞的增殖和凋亡等都具有重要调节作用。笔者实验室最近应用激光扫描共聚焦显微镜的方法，观察EDF(10-5g/L)对培养的人脐静脉VSMC(脐静脉是较易获得的人类血管,其功能和结构体现的都是动脉的特性),钙超载模型大鼠及正常Wistar大鼠的主动脉及肠系膜 VSMC[Ca2+]i 和核内游离钙离子浓度([Ca2+]n)的影响,并对其机制进行了较深入的研究。结果表明：(1)EDF可使上述三种 VSMC 静息[Ca2+]i和[Ca2+]n的水平明显升高。这种升高在含钙液与无钙液中均有显著性。但在无钙液中,可升高70%以上，提示此效应可能主要是由于EDF刺激了胞内钙库的释放;(2) 在含钙液中,EDF可明显抑制高K+所激发的[Ca2+]i 及([Ca2+]n)的升高。这与用Fura-2观察到的结果一致;(3)EDF还可明显抑制Bay K8644所激活的VSMC[Ca2+]i和[Ca2+]n水平的升高。进一步表明EDF可以明显阻断L-型钙通道的开放。也提示EDF可能同时是一种内源性的钙通道阻断剂。我们还发现，EDF对AngⅡ刺激的[Ca2+]i和[Ca2+]n的升高也有抑制作用。
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对胞内钙库释放Ca2+的影响：肝素可明显抑制IP3敏感钙库的释放。但肝素对无钙液中EDF升高[Ca2+]i和[Ca2+]n的作用并无影响；应用过量的Mg2+抑制VSMC的IP3敏感钙库和Ryanodine敏感钙库的释放，发现,在无钙液中EDF的作用几乎完全消失；如在无钙液中加入Ryanodine敏感钙库的激动剂三氯甲烷,可导致[Ca2+]i和[Ca2+]n显著升高,当EDF与三氯甲烷同时作用时，[Ca2+]i和[Ca2+]n的水平均增高。提示EDF本身可能是一种Ryanodine受体激动剂，它能明显促进Ryanodine敏感钙库的释放;在无钙液中，EDF能明显抑制由IP3诱发的胞内钙库释放，但对由三氯甲烷刺激的Ryanodine敏感钙库的释放则似有增强趋势。CPA是一种胞内钙库的特异性Ca2+、Mg2+-ATP酶抑制剂，它能抑制胞内钙库上该酶的活性，抑制Ca2+由胞质向钙库的转运，从而导致[Ca2+]i和[Ca2+]n升高。研究发现，EDF能拮抗CPA的作用，激 活钙库质膜上Ca2+、Mg2+-ATP酶的活性，降低[Ca2+]i和[Ca2+]n。
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③对VSMC增殖及DNA合成的抑制作用：EDF(10-5g/L)可以明显抑制SHR与WKY两种大鼠基础的和由NE(10-5mol/L)所诱发的VSMC增殖，但对SHR的抑制作用更明显。
④对SHR VSMC c-myc基因、钙调素基因及HSP70基因表达的影响：原发性高血压时血管增生肥厚与癌基因被激活密切相关。笔者实验室应用原位杂交技术观察到SHR VSMC c-myc基因表达明显强于WKY大鼠，用EDF处理VSMC 24小时后，与对照组比较，c-myc基因的表达被明显抑制。
热休克蛋白70(HSP70)与细胞增殖与分化也密切相关。笔者发现EDF可抑制由NE激活的Wistar大鼠VSMC HSP70基因的表达。
钙调素(CaM)作为胞内的Ca2+受体,介导Ca2+的许多重要生理功能，其水平的变化直接影响细胞周期的进程。已证明CaM水平对G1期转化为S期起着关键作用，抑制CaM基因表达可阻碍细胞的增殖，如果耗竭胞内CaM，则细胞终止于G1后期。笔者实验室首次证实SHR VSMC CaM基因的表达比WKY大鼠增高243%，NE(10-5mol/L)可明显激活SHR VSMC CaM基因的表达,EDF可以明显抑制。
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上述结果表明，EDF的作用机制是复杂的，它可能通过多种途径实现其降压效应。其中,通过多环节影响胞质及核内Ca2+转运，拮抗体内多种升高[Ca2+]i和[Ca2+]n的因子的作用,可能是其主要途径。
以上介绍了几种新的升压和降压因子，它们在血压调节和高血压的发病中具有重要作用。新的血压调节物质可能还会不断发现，说明血压的调节过程十分复杂。
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单位：文允镒(中国医学科学院基础医学研究所生理研究室,北京 100005)
关键词：
生理科学进展000121 目录
一、动脉血压的范围及影响因素
(一)动脉血压的范围
(二)影响因素
二、动脉血压的调节
(一)神经调节
(二)反射性调节
(三)体液调节
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学科分类号 R331.3
一、动脉血压的范围及影响因素[1]
(一)动脉血压的范围 动脉血压一般指主动脉压。最近,我国对正常血压和高血压的标准作了修正。按新标准血压可分为两大类,六个等级，且高血压的标准比以前有所降低。有关专家认为,这是为了引起更多血压偏高的人群的注意。
1.正常血压：(1)理想血压：收缩压小于16.0 kPa (120mmHg),舒张压小于11.33 kPa(85 mmHg);(2)标准血压：收缩压小于17.33 kPa(130 mmHg),舒张压小于11.33 kPa(85 mmHg);(3)正常偏高：收缩压17.33～18.53 kPa(130～139 mmHg)或舒张压11.33～11.87 kPa(85～89mmHg)。
2. 高血压：(1)轻度高血压： 收缩压18.67～21.2 kPa(140～159 mmHg)或舒张压12.0～13.2 kPa(90～99 mmHg); (2) 中度高血压：收缩压21.33～22.53 kPa(160～169 mmHg)或舒张压13.33～14.53 kPa(100～109 mmHg);(3)重度高血压：收缩压大于或等于24.0 kPa(180 mmHg)或舒张压大于或等于14.67 kPa(110 mmHg)。
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(二)影响因素 健康成人安静时的动脉压比较稳定,但有许多因素可以影响血压。
1.年龄：血压随年龄而递增。据调查平均收缩压自35岁起,每5岁增加0.5 kPa(4mmHg);平均舒张压自30岁起,每5岁增加约0.2 kPa(1.5mmHg)。但并非所有人的血压都随年龄而上升。有人认为幼年时基础血压水平的高低和以后血压随年龄而上升的幅度成正比,即原来血压偏高者以后上升快,偏低者上升慢,甚至降低。一般收缩压比舒张压升高更显著。
2.昼夜波动： 血压在昼夜出现节奏性波动。处于正常生活节奏者,在上午九、十点钟时的血压最高,以后逐渐下降,于晚间睡眠中降至最低点,最大差值可达到5.33 kPa(40mmHg),醒来时血压可上升2.67 kPa(20 mmHg)左右,起床活动后血压进一步升高。这可能是冠心病猝死多发生在清晨的主要原因。了解血压的昼夜波动对高血压的诊、治具有重要意义。
3.其它因素： 季节影响。冬天,血压往往比夏天同一时间高。其确切原因尚不清楚;环境、情绪、饮酒、抽烟、咖啡因等也可使血压一时性波动。血压与体重及性别也有关,一般肥胖者血压偏高;同龄的成年男女,则男性血压偏高,但女性在更年期时略高于男性。
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兴奋、恐惧、劳动或运动可使动脉血压明显升高,体位改变也可影响血压。由于重力作用使回心血量减少,导致心输出量减少，因此一般人直立或坐位时的血压常比平卧时略低。
二、动脉血压的调节
血压调节十分复杂,包括神经调节,反射性调节,体液调节,自身调节等。本文重点介绍血压的体液调节。
(一)神经调节[2]
1.血管运动神经：
(1)缩血管神经(vasoconstrictor nerve)：人体几乎所有的血管都受交感缩血管神经支配。安静时,该神经持续发放低频率的神经冲动,称此为交感缩血管纤维的紧张性活动。后者使血管平滑肌(VSM)维持一定程度的收缩。当缩血管神经紧张性增高时,VSM进一步收缩;当其紧张性减弱时,VSM的收缩力降低,血管即舒张。由于神经末梢和血管平滑肌细胞(VSMC)之间的间隙较窄,故神经活动可以对阻力血管进行快速和精确的调节。
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(2)舒血管神经(vasodilator nerve)：包括交感和副交感舒血管神经,脊髓背根舒血管纤维,血管活性肠肽神经元和血管内在神经等。
交感舒血管纤维,在安静时并无紧张性活动,只有机体在激动或剧烈运动等情况下才发放冲动,使骨骼肌血管舒张;副交感舒血管神经纤维一般只起调节器官组织局部血流的作用,对外周阻力影响很小;皮肤的伤害性感觉信号一方面沿着传入纤维向中枢传导,另一方面可在末梢分叉处沿其它分支到受剌激部位邻近的微动脉,使其舒张。这种仅通过轴突外周部位完成的反应,称轴突反射。
2.调节血管活动的中枢：调节血管活动的中枢分布在从脊髓、延髓、下丘脑到大脑皮层和小脑的各个水平。大部分与调节心脏活动的中枢重叠。彼此密切联系,使心血管系统的活动协调一致。
(二)反射性调节[2]
1.颈动脉窦和主动脉弓压力感受性反射及颈动脉体和主动脉体化学感受性反射：压力感受器的适宜剌激是对动脉管壁的机械牵张。其生理意义在于保持动脉血压稳定。化学感受器感受血液某些化学成分的变化,适宜剌激为缺氧,CO2分压过高及H+浓度过高等。化学感受器传出冲动对心血管活动的直接效应是心率减慢,心输出量减少,冠状动脉舒张,骨骼肌和内脏血管收缩。平时,化学感受性反射对心血管活动的调节并不明显。只有在低氧、窒息、动脉血压过低和酸中毒等情况下才有作用。
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2.其它心血管反射：包括心肺感受器,躯体感受器,其它内脏感受器和脑缺血反射等。
(三)体液调节 心血管活动的体液调节是指血液和组织液中的某些化学物质,可以调节心肌和VSM的活动。这些体液因素,有些是通过血液携带,广泛作用于心血管;有些是在组织中形成,主要作用局部的VSM,调节局部组织的血流量。这些物质很多,如肾素-血管紧张素,肾上腺素(AE)与去甲肾上腺素(NE),内皮依赖性舒张因子(EDRF),内皮素(ET),血管加压素(AVP),激肽释放酶-激肽系统,阿片肽,心钠素,组胺,P物质等。
近年来陆续从甲状旁腺,肾上腺髓质及红细胞中发现许多新的血压调节物质。例如,甲状旁腺高血压因子(parathyroid hypertensive factor,PHF),甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone related protein,PTHrP)及红细胞降压因子(erythrocyte depressor factor,EDF)。它们由不同的组织产生,通过不同的机制发挥升压(PHF,)及降压(PYHrP,EDF)作用。这些物质不仅参与正常血压的调节,而且与高血压和其它许多心血管疾病也密切相关。因此,对它们的深入研究不仅具有重要理论意义,也有广阔的应用前景。
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1.甲状旁腺高血压因子(PHF)[3～7]：PHF是1985年由Zidek等首先发现。随后,1989年Pang等有类似报道。由于PHF由甲状旁腺产生，故命名为PHF,并对此进行了一系列研究。
为证明高血压动物或/和高血压病人的血浆中确实存在这种新的升压因子。Pang等用自发性高血压大鼠(SHR)作为供体,将其血浆连续灌注到正常血压的SD大鼠静脉内,约30 min 血压开始缓慢上升,至90 min 时达到峰值,一次性静脉注射也出现类似现象,但峰值提前至45 min 出现。提示在SHR血浆中可能存在一种未知的升压因子，它能使正常动物的血压出现一种迟发性增高。
这种物质与其它已知的缩血管物质不同，如儿茶酚胺(catecholamine,CA)、AVP、AngⅡ等均产生一个迅速的升压作用。为进一步排除小分子量缩血管物质的作用，他们将SHR血浆进行透析，除去分子量小于1kD的物质，发现经透析后的血浆仍保持迟发性升压特征。该物质对热稳定，这也与已知的小分子升压物质明显不同。将SHR血浆与正常大鼠尾动脉VSMC孵育，发现能促进胞外Ca2+内流，后者峰值亦在约45分钟出现。迟发性的升压作用与迟发性促进胞外Ca2+内流被认为是PHF的两个特征，以此能与大多数已知的缩血管物质区分。
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(1)来源及存在：目前,已基本明确PHF由甲状旁腺(parathyroid gland,PTG)产生。其依据是:①切除SHR的PTG其血压显著降低，同时其血浆提取物的迟发性升压作用消失，假手术动物无此作用；②将SHR和正常血压大鼠的PTG分别移植到切除该腺体的SD大鼠体内，前者使被移植鼠的平均血压升高，且在血浆中可检测出PHF，后者无作用。将SD大鼠的PTG移植到切除腺体的SHR体内,也无上述效应；③组织学观察,发现正常大鼠的PTG的主细胞边界清楚，成群或带状排列，核呈球形;而在SHR的PTG，在光镜或电镜下,均发现一种新型细胞，其核形状不规则，有较高的电子致密度，以乙醛、酚红或铁苏木精染色时，其胞质被深染,这类细胞约占整个腺体的近20%。目前尚不能完全证实这类细胞就是产生PHF的场所,但至少可以说明它们与PHF密切相关;④SHR的PTG用Hank's培养液保温24 h 后,其培养基具有PHF的延迟性升压作用，而WKY大鼠的同样培养基则呈阴性反应。从SHR血浆中提取的PHF在高效液相色谱(HPLC)上出现一个活性峰，对SHR的PTG的培养基进行同样处理，在HPLC也得到一个PHF活性的峰。此外,在培养基中产生的PHF的多克隆抗体与纯化的血浆PHF具有交叉反应。上述结果有力地证明PHF是由PTG产生的。
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(2)结构及特性：PHF主要从高血压动物的血浆中提取。由于获得大量的纯品很困难，目前，尚未确证PHF的结构。最近Pang的实验室已得到了足够量的纯品，并提出了一个有一定依据的结构。认为PHF分子量约为3～4kD，大约由7个氨基酸组成，在第四位的氨基酸上有一个磷脂酰多肽，它可能是决定PHF升压作用的关键结构。
PHF耐热、耐酸、但不耐碱，这是含酯化合物的特性。PHF不易烷化,其活性也不易降解,提示其结构中含有二硫键;经胰蛋白酶、糜蛋白酶和羧肽酶等蛋白水解酶水解,可使PHF失活,提示其分子中含有对这几种酶敏感的肽键,其羧基端部分可能是其活性必备部分。紫外分析证明PHF具有短肽特性,但在280 nm 处吸收较弱,提示其分子中可能有少部分芳香族氨基酸。磷脂酶C和D都能降解PHF,但磷脂酶A2无效。说明其分子中可能含有磷脂样组分。血浆中的PHF可被氯仿和甲醇等有机溶剂抽提出来,表明其分子结构中含有脂类成分。
(3)升压机制：PHF的主要作用机制可能是影响胞内Ca2+稳态调节，增加VSMC对其它缩血管物质的敏感性。Pang等发现PHF能明显增加大鼠尾动脉胞外Ca2+内流及显著增强大鼠尾动脉VSMC L-型电压依赖性钙通道(PDC)的开放,此作用也呈时间依赖性。其特点与PHF对血压作用的峰值一致。提示，PHF的升压机制,可能与其对胞质内游离钙离子水平([Ca2+]i)的影响密切相关。应用Fura-2的研究发现，在大鼠尾动脉VSMC,加入高K+除极化，[Ca2+]i迅速增加，细胞预先以PHF处理，再加高K+，其增加[Ca2+]i的作用显著增强，并在约45分钟时达到峰值。从整体到细胞水平的实验,都表明PHF作用的时间相关性与对胞内Ca2+稳态调节的影响有关。
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PHF本身不是一种直接的缩血管物质,只是当其它缩血管物质导致[Ca2+]i迅速升高时,PHF对胞内Ca2+稳态调节的影响与之叠加,将这种缩血管物质的升压作用放大并增强。
PHF的精确作用机制还有待进一步研究。
(4)与高血压病的关系：Pang等认为,原发性高血压病人可能有30%～40%是由于PHF的水平过高所致。其主要依据有:①高血压及高甲状旁腺素病人血浆中PHF较正常血压的高甲状旁腺素病人血浆PHF水平高;②对PHF阳性的高血压及高甲状旁腺素病人在切除甲状旁腺后，多数病例血压下降，并伴随血浆中PHF消失;同样的手术实施于PHF阴性的正常血压者,则对血压无影响;③给PHF阳性的SHR静脉注射抗PHF的多克隆抗体,能明显降低其血压，而同样的抗体与PHF混合后，从静脉给正常血压大鼠时，PHF的升压作用消失。
进一步的研究发现,PHF主要出现在低肾素高血压群体。在低肾素盐敏感脱氧皮质酮乙酸-盐(DOCA)高血压大鼠的血浆中存在PHF，而高肾素二肾一夹(2K-1C)大鼠的血浆中则检测不到PHF。这些结果清楚地表明PHF很可能是低肾素-盐敏感型高血压的病因之一。盐敏感性与异常的细胞内钙稳态调节相关，而PHF的作用机制主要通过影响胞内钙稳态调节,这从另一侧面支持了PHF与低肾素-盐敏感高血压的相关性。
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PHF的细胞效应是通过开放L-型Ca2+通道介导的，其升压作用能被钙阻断剂拮抗，而且病人血浆中的PHF水平与对钙阻断剂的反应呈正相关。高钙饮食能降低血压，但其机制一直不清楚。在临床研究中，发现高钙饮食导致高血压病人血压下降伴随血浆PHF水平降低;动物实验中，对高钙饮食的SHR与低钙饮食的动物相比，前者明显降低血压和降低血浆PHF水平。表明外源性补钙的降压作用与抑制PHF的合成与分泌有关。
基于血浆PHF水平与高血压明显相关,Lewanczuk等拟以PHF水平作为评价抗高血压药物疗效的指标。他们在一个30例的临床实验中,发现在对原发性高血压病人用缓释型verapamil治疗中,血浆PHF水平与平均动脉血压(MAP)的降低呈显著负相关,另一项实验也表明,在诸多因素中,仅有Ca2+与PHF水平与MAP的改变相关。这些结果表明,PHF可能在评价抗高血压药物的疗效与最初治疗药物的选择方面有重要参考价值。
2.甲状旁腺素基因相关肽[8～12]：甲状旁腺除了分泌PTH和PHF外,还可以产生甲状旁腺基因相关肽(parathyroid hormone gene related peptide,PTHrP)。PTHrP与PTH结合在同一受体，通过旁分泌、自分泌、可能还通过内分泌的方式起着心血管系统调节因子的作用。1987年PTHrP被纯化，并测定了其氨基酸序列。目前已克隆出其基因，并人工合成了PTHrP。其血管效应与PTH相似,而与PHF相反。
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(1)来源：在人类几乎任何组织和细胞均能产生PTHrP，但主要来源于心血管系统。在肾、骨、胃、胰腺、心脏、血管、肺、脑、子宫、胎盘等多种组织中均已发现其表达，其广泛分布,可解释PTH的多种生物学效应。在体内,有生理效应的是局部产生的PTHrP,而非循环中的PTH。
体内许多因素都能影响PTHrP mRNA和PTHrP的水平。使其表达上调的有:血管紧张素、Ca2+、cAMP、表皮生长因子、白介素Ⅱ(IL-2)、催乳素、雌二醇、β-转化生长因子以及机械牵张等;使其下调的因子有:睾酮、糖皮质激素等。1,25-二羟维生素D3则对PTHrP表达具有双向调节作用。多数调节PTHrP表达的因素在转录水平进行，在其他水平的调节尚不清楚。
(2)对心血管系统的作用及其机制：PTHrP对心脏具有负性变时变力作用。前者可能是PTHrP对心脏传导系统的直接作用;变力作用似乎完全通过对冠状动脉的舒张所致。PTHrP对心脏的作用可通过破坏PTHrP基因或其受体而受到抑制，此作用对新生儿是致死性的。至于PTHrP是否在心肌的修复(象在肾脏一样)、心肌肥厚(象在胰腺那样)或心肌张力和顺应性(象在平滑肌那样)中起作用，目前尚不清楚。此外，在胎儿的不同发育时期的心肌细胞中PTHrP均呈阳性免疫反应，提示其在心肌发育中可能起一定作用。
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PTHrP几乎能舒张所有组织的平滑肌。简单的机械牵张便能导致平滑肌PTHrP表达上调。Crass首先应用合成的PTHrP氨基末端片段(1～34)测定了PTHrP对灌流大鼠主动脉的作用，发现PTHrP(1～34)具有强烈的舒血管特性，并可激活VSMC中的腺苷酸环化酶(AC)，推测PTHrP引起的血管舒张与cAMP有关。随后许多人也证实，静脉注射PTHrP的氨基酸片段,可产生显著的降压作用，PTHrP和PTH能舒张所有动脉，其舒血管作用可能是通过激活AC-蛋白激酶A(PKA)和NO合成通路的复合效应所致。
目前对于PTHrP在心血管系统的病理意义尚不清楚，已知机械牵张不仅刺激血管内皮细胞和VSMC产生一些促收缩因子，如表皮生长因子等，而且还释放一些促舒张因子,如EDRF等。关于PTHrP在高血压及血管成型术后再狭窄等心血管疾病时的组织重塑中的作用,从Ozek等的研究表明，兔颈动脉球囊成型术可导致PTHrP基因表达上调，并且与VSMC的肥大相关。也有人发现，在高血压时PTHrP基因表达增加，后者似乎是对VSMC机械牵张的直接结果。在培养的VSMC也观察到了机械牵张可直接促进AngⅡ mRNA的表达。此外，AngⅡ也能诱导VSMC PTHrP基因的表达。提示PTHrP作为一种局部作用的多肽，可拮抗对动脉壁的刺激，增加VSMC对机械牵张的顺应性，并抑制AngⅡ等促细胞增殖的作用。PTHrP的作用减弱或消失，导致促生长因子占主导地位，使血管构建的动态平衡遭破坏，因而PTHrP可能也是一种血管重塑的调节因子。此外，血管内皮细胞(EC)也产生PTHrP。但EC对PTHrP表达的调节作用尚不清楚。
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目前所知，PTHrP很可能是一种心血管调节多肽,但其作用机制尚不清楚，十年前的研究就证明PTHrP与PTH结合于同一受体。PTHrP能激活VSMC的AC，这是一种舒血管肽预期的效应，因cAMP增加导致血管舒张，大多数的研究者也已发现PTHrP并不升高VSMC[Ca2+]i，甚至有降低[Ca2+]i的作用，这也是一种舒血管肽预期的作用，因[Ca2+]i的升高将导致血管收缩。随着1991年克隆出肾/骨PTH/PTHrP受体，发现PTH或PTHrP与受体结合后，既激活AC-PKA通路，又激活胞质钙-PKC通路。早期认为存在两种PTH/PTHrP受体亚型，一种与AC通路偶联,另一种则与胞浆钙PKC通路偶联。现已知，PTH/PTHrP受体是一种二元偶联受体，同时与前述两种通路偶联，而并非存在两种亚型。肾与骨组织的PTH/PTHrP受体是二元偶联受体，又发现在淋巴细胞和角质化的细胞PTH和PTHrP的作用是仅升高[Ca2+]i，而并不激活AC，这就很难解释为何在VSMC PTH和PTHrP并不升高[Ca2+]i,Maeda等确认在VSMC存在正常的PTH/PTHrP受体，而后发现，在VSMC大量表达PTH/PTHrP受体，即使后者达到惊人的数量也不能升高[Ca2+]i。提示VSMC可能缺乏激活该通路必要的G蛋白。当 Gα9 、Gα11、Gα14三种G蛋白中的任何一种与PTH/PTHrP受体在VSMC大量共表达时，即可发现磷脂酶C通路的激活。综合上述结果，Maeda等认为，在VSMC，PTH/PTHrP受体或者通过细胞内隔室化与特定的G蛋白相分离，或者这些G蛋白在VSMC存在的含量极低，从而不能有效地与PTH/PTHrP受体偶联，导致PTHrP在VSMC仅升高cAMP而不升高[Ca2+]i。有关PTHrP抑制有丝分裂的信号转导通路，对内皮细胞的作用及在临床心血管病治疗中的意义，都值得进一步研究。
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3.红细胞降压因子[13～18]：近年来,笔者实验室成功地从多种动物及人的红细胞中提取一种能显著降低动物血压的物质,其分子量小于1kD,与McCumbee等1985年报道的分子量大于6kD的大鼠红细胞抗高血压因子显然不是同种物质,因此命名为红细胞降压因子(erythrocytes depressor factor,EDF)。笔者实验室对其进行了系统和深入的研究。
(1)特性及存在：目前,笔者实验室已建立了提取及纯化EDF的方法,并已得到了关键结构信息,正在进一步确证其精确结构。已有的资料表明,EDF是一种小分子物质，易溶于水,耐酸、碱,对热稳定。
EDF的存在无种属特异性,在高血压病人和高血压动物以及正常人、狗、兔、大鼠等多种动物的红细胞中均含有EDF。但它相对特异地存在红细胞中，在心、脑、肾和肝等组织中含量甚少。EDF在正常人/正常动物红细胞中的含量明显高于原发性高血压病人/高血压动物红细胞中的含量，提示EDF的缺少可能是高血压发病的一个重要原因。
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(2)心血管作用：
①降压作用：给正常或高血压大鼠一次静脉注射EDF(半纯品,0.01～0.1g/kg),可明显降低血压，并呈剂量依赖性;腹腔一次注射EDF可以明显降低SHR或肾性高血压大鼠(RHR)的血压,降压作用持续时间长,在SHR注射后5天血压才恢复到原水平。在RHR,于24小时内恢复正常水平。EDF的降压特点不同于已知的一些小分子血管活性物质,如cAMP、cGMP、腺苷等。
②对心功能的影响：EDF能显著降低SHR在体心脏的心率、左室收缩压(LEVsp)、左室内收缩和舒张最大变化速率(LVdp/dt max)。它还能显著降低SHR离体心脏的收缩强度和静息张力，而对心率和冠状动脉血流量无明显影响。
(3)降压机制：
①对VSM舒张功能的影响：EDF能明显抑制由激动剂,如PE、NE、AVP或高K+等引起的大鼠主动脉、尾动脉、肠系膜动脉和脑动脉的收缩,抑制作用呈内皮及剂量依赖性。左旋硝基精氨酸( nitro-arginine,L-NNA)和甲基美蓝(methylene,MB)均能显著阻断EDF的舒血管作用,而铜锌超氧化物岐化酶(SOD)可明显增强EDF的舒血管作用。EDF还可以明显增加大鼠主动脉和肠系膜动脉 cGMP水平,对后者的影响更明显。提示EDF的舒血管作用可能是通过EDRF/NO-cGMP通路实现的。
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②对VSMC Ca2+转运的影响：对胞质Ca2+水平的影响：EDF能显著抑制高血压大鼠和正常大鼠肠系膜动脉和主动脉VSMC Ca2+内流,抑制作用呈明显剂量依赖性，在阻力血管更明显。此作用主要是通过阻断VSMC膜上的L-PDC和R-PDC,可能还通过阻断ROC抑制胞外Ca2+内流。应用Fura-2/AM的方法表明,EDF还明显降低由高K+(KCl 60 mmol/L)及NE(10-4 mol/L)所诱发的SHRsp VSMC和血小板胞质内[Ca2+]i 。EDF对SHRsp红细胞膜Ca2+、Mg2+-ATP酶主动转运无明显影响,但可以激活WKY大鼠红细胞膜该酶的活性。这可能是正常动物能维持胞内低Ca2+水平的一个原因。EDF还可显著抑制三磷酸肌醇(IP3)敏感钙池的释放,对Ryonodine敏感钙池的释放有一过性激动作用,EDF还可增强肌浆网(SR) Ca2+、Mg2+-ATPase 活性,促进胞质Ca2+向SR转运。
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对核内Ca2+水平的影响： 核钙对于细胞内基因的转录、表达、细胞的增殖和凋亡等都具有重要调节作用。笔者实验室最近应用激光扫描共聚焦显微镜的方法，观察EDF(10-5g/L)对培养的人脐静脉VSMC(脐静脉是较易获得的人类血管,其功能和结构体现的都是动脉的特性),钙超载模型大鼠及正常Wistar大鼠的主动脉及肠系膜 VSMC[Ca2+]i 和核内游离钙离子浓度([Ca2+]n)的影响,并对其机制进行了较深入的研究。结果表明：(1)EDF可使上述三种 VSMC 静息[Ca2+]i和[Ca2+]n的水平明显升高。这种升高在含钙液与无钙液中均有显著性。但在无钙液中,可升高70%以上，提示此效应可能主要是由于EDF刺激了胞内钙库的释放;(2) 在含钙液中,EDF可明显抑制高K+所激发的[Ca2+]i 及([Ca2+]n)的升高。这与用Fura-2观察到的结果一致;(3)EDF还可明显抑制Bay K8644所激活的VSMC[Ca2+]i和[Ca2+]n水平的升高。进一步表明EDF可以明显阻断L-型钙通道的开放。也提示EDF可能同时是一种内源性的钙通道阻断剂。我们还发现，EDF对AngⅡ刺激的[Ca2+]i和[Ca2+]n的升高也有抑制作用。
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对胞内钙库释放Ca2+的影响：肝素可明显抑制IP3敏感钙库的释放。但肝素对无钙液中EDF升高[Ca2+]i和[Ca2+]n的作用并无影响；应用过量的Mg2+抑制VSMC的IP3敏感钙库和Ryanodine敏感钙库的释放，发现,在无钙液中EDF的作用几乎完全消失；如在无钙液中加入Ryanodine敏感钙库的激动剂三氯甲烷,可导致[Ca2+]i和[Ca2+]n显著升高,当EDF与三氯甲烷同时作用时，[Ca2+]i和[Ca2+]n的水平均增高。提示EDF本身可能是一种Ryanodine受体激动剂，它能明显促进Ryanodine敏感钙库的释放;在无钙液中，EDF能明显抑制由IP3诱发的胞内钙库释放，但对由三氯甲烷刺激的Ryanodine敏感钙库的释放则似有增强趋势。CPA是一种胞内钙库的特异性Ca2+、Mg2+-ATP酶抑制剂，它能抑制胞内钙库上该酶的活性，抑制Ca2+由胞质向钙库的转运，从而导致[Ca2+]i和[Ca2+]n升高。研究发现，EDF能拮抗CPA的作用，激 活钙库质膜上Ca2+、Mg2+-ATP酶的活性，降低[Ca2+]i和[Ca2+]n。
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③对VSMC增殖及DNA合成的抑制作用：EDF(10-5g/L)可以明显抑制SHR与WKY两种大鼠基础的和由NE(10-5mol/L)所诱发的VSMC增殖，但对SHR的抑制作用更明显。
④对SHR VSMC c-myc基因、钙调素基因及HSP70基因表达的影响：原发性高血压时血管增生肥厚与癌基因被激活密切相关。笔者实验室应用原位杂交技术观察到SHR VSMC c-myc基因表达明显强于WKY大鼠，用EDF处理VSMC 24小时后，与对照组比较，c-myc基因的表达被明显抑制。
热休克蛋白70(HSP70)与细胞增殖与分化也密切相关。笔者发现EDF可抑制由NE激活的Wistar大鼠VSMC HSP70基因的表达。
钙调素(CaM)作为胞内的Ca2+受体,介导Ca2+的许多重要生理功能，其水平的变化直接影响细胞周期的进程。已证明CaM水平对G1期转化为S期起着关键作用，抑制CaM基因表达可阻碍细胞的增殖，如果耗竭胞内CaM，则细胞终止于G1后期。笔者实验室首次证实SHR VSMC CaM基因的表达比WKY大鼠增高243%，NE(10-5mol/L)可明显激活SHR VSMC CaM基因的表达,EDF可以明显抑制。
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上述结果表明，EDF的作用机制是复杂的，它可能通过多种途径实现其降压效应。其中,通过多环节影响胞质及核内Ca2+转运，拮抗体内多种升高[Ca2+]i和[Ca2+]n的因子的作用,可能是其主要途径。
以上介绍了几种新的升压和降压因子，它们在血压调节和高血压的发病中具有重要作用。新的血压调节物质可能还会不断发现，说明血压的调节过程十分复杂。
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