孤啡肽在痛和痛觉调制方面的研究进展
作者：汪凡 黄文起 冯鉴强
单位：汪凡 黄文起(中山医科大学附属第一医院麻醉科，广州510080)；冯鉴强(中山医科大学生理学教研室，广州 510080)
关键词：孤啡肽；痛；痛觉调制
生理科学进展000419 摘要 孤啡肽是新近发现的一种结构与功能均与已知阿片肽有所不同的全新的神经肽，有关其在痛和痛觉调制方面的研究是当前神经科学研究的一个热点。本文对孤啡肽在脊髓上(脑)区的抗阿片作用，在脊髓的抗伤害或痛觉过敏作用，以及在吗啡和电针耐受形成方面的作用等研究现状作一综述，以期对孤啡肽的进一步深入研究起到促进作用。
学科分类号 R338
有关神经肽在痛及痛觉调制方面的研究一直是神经科学研究的热点。目前已发现有多种神经肽在痛觉信息的传递和调制过程中起重要作用，其中最为人们熟悉的就是阿片肽。经过近三十年的研究，已明确阿片肽可激活三类与G-蛋白偶联的阿片受体：μ、δ和κ，各受体还包含不同亚型。1992至1993年间δ阿片受体及μ和κ受体相继克隆成功。随后几个成功克隆出阿片受体的实验室在研究中又发现一种全新的阿片受体分子克隆，该受体和已知的阿片受体有较高同源性，但它与已知阿片受体的特异性配体的亲和力很低，所以被称为阿片受体样受体(opioid-receptor-like receptor, ORL受体)。当时不知这种受体的真正配体及其功能，故又称为Orphan(孤儿)ORL受体。1995年Meunier等首次从大鼠脑中分离出该受体的内源性配体，发现它为含17个氨基酸的多肽，可抑制Forskolin所致的cAMP升高，命名为痛敏素(nociceptin)。同年Reinscheid等也从猪脑中分离出相同序列的多肽，将其命名为孤啡肽(Orphanin FQ，OFQ)。方园和韩济生曾在1996年生理科学进展(27∶210)上作了介绍。目前的研究发现，OFQ受体广泛分布于外周和中枢神经系统，主要分布在下丘脑、中脑导水管周围灰质(PAG)、蓝斑和脊髓背角等中枢部位，与痛觉的感受和调控有密切关系。我国在孤啡肽的研究方面做了不少工作，北京医科大学神经科学研究所和上海医科大学神经生物学国家重点实验室对其在疼痛及其调制方面的研究已走在国际前列。本文就近年来国内外对孤啡肽在痛及痛觉调制方面的研究进展作一综述，以飨读者。
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一、在脊髓上部位孤啡肽在痛及痛调制方面的作用
(一)孤啡肽对基础痛阈的影响 孤啡肽的结构虽然和阿片肽特别是强啡肽A非常相似，但其功能却与阿片肽有很大差别。Meunier等在小鼠热板实验中观察到脑室注射(i.c.v)OFQ 10～100 ng使痛觉感受增强，故将其命名为“nociceptin”(痛敏素)。Reinscheid等在小鼠甩尾实验中也发现i.c.v OFQ有类似现象。但后来的一些研究又发现脑室注射OFQ不会引起痛敏[1，2]。Mogil等用痛觉测痛分析法在小鼠脑室注射(i.c.v) 0.5～10nmol OFQ未见痛觉过敏现象[1]。田今华等[2]对雄性Wistar大鼠用辐射热甩尾的方法测定潜伏期作为痛阈指标，i.c.v OFQ 4fmol、4pmol、4nmol均未见痛阈升高。而王红等[3]用大鼠甩尾测痛模型，观察到中脑导水管周围灰质(PAG)微量注射0.2μg(0.11nmol)可使雄性SD大鼠痛阈降低。
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导致这种研究结果不一致性的可能因素如下：首先，脑室注射本身可引起“应激镇痛”，而i.c.v注射引起痛阈增高实际上可能表示OFQ对抗了内源性阿片介导的应激镇痛[1]。另外，用脑室注射给药法可能影响到各脑区的多个神经环路，而不同部位的作用可能是完全无关甚至是相拮抗的。还有实验动物的种属、种株和性别的差异可能是原因之一。
(二)孤啡肽对吗啡和电针镇痛的影响 很多研究结果表明孤啡肽是一种新的抗阿片物质, 在脑室和中脑导水管周围灰质(PAG)用药可对抗吗啡或电针镇痛[1～5]。Mogil等在小鼠脑室注射OFQ(2.5～25nmol)不仅可剂量依赖地对抗吗啡镇痛[1]，还可翻转μ-,δ-,κ-受体特异性激动剂DAMGO，DPDPE和U50，488H的镇痛作用[5]。国内田今华等观察到大鼠脑室注射OFQ能翻转吗啡镇痛；用OFQ受体反义寡核苷酸阻断中枢OFQ受体的表达，可加强吗啡的累加镇痛效应[2]。国内两家实验室研究还发现在大鼠中脑导水管周围灰质[3]和脑内注射OFQ可剂量依赖地对抗电针镇痛[6]。已知针刺是通过激活以内阿片肽系统为主的抗痛机制而起作用的，故这些研究结果均提示OFQ在脑内是作为一种抗阿片肽发挥作用。
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Heinricher[7]等用电生理和药理学技术相结合的方法研究OFQ在大鼠延脑头端腹内侧区(RVM)的作用，证实了OFQ的抗阿片作用。RVM中存在着二类痛觉调制神经元，通过它们的激活对背角痛觉信息进行传递。一类是“停止”神经元(off-cell)，阻抑伤害性信息传递，痛反应停止前几百ms该神经元发放骤然停止，阿片类可激活这类神经元，对“停止”神经元的激活是阿片类产生抗伤害作用的关键步骤；另一类被称为“启动”神经元(on-cell)，增强伤害性信息传递，在动物痛反应出现前该神经元发放突然增加，阿片类抑制这类神经元。在RVM中还有一类中性神经元，对痛觉调制的作用不清，对阿片类无反应。Heinricher等发现灌注入RVM的OFQ可抑制这三类神经元的放电，并阻断阿片类 对“停止”神经元的激活。在同一部位灌注的μ-阿片受体激动剂(DAMGO)的抗伤害作用也被OFQ明显减弱。这些结果表明，至少在延髓，OFQ是通过抑制“停止”神经元的放电产生功能性抗阿片作用的。该研究还发现经全身用药的吗啡的抗伤害效应不能被注射到RVM的 OFQ阻断，提示全身用药的吗啡是通过作用于中枢神经系统的多个部位产生抗伤害作用的。
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二、孤啡肽在脊髓部位对痛和痛调制过程的影响
(一)对基础痛阈的影响 张秀琳等发现在SD大鼠鞘内注射小剂量OFQ 0.1μg(0.055 nmol)对基础痛阈无影响,大剂量1.0μg(0.55nmol)则可引起痛觉过敏[4]。Jhamandas用10～100nmol的OFQ在大鼠鞘内注射使痛阈增高，10nmol以下则无影响。
(二)对吗啡和电针镇痛的影响 和脑室注射不同的是，Grisel等首次报道OFQ鞘内注射并不减轻同一途径给药的吗啡的镇痛作用。许伟等[6]对雌性Wistar大鼠的实验研究发现蛛网膜下腔注射1nmol和10nmol OFQ可加强吗啡镇痛(此剂量下并不抑制运动功能)，并可剂量依赖地加强100Hz电针镇痛和加强全身使用吗啡引起的镇痛作用。张秀琳等[4]对SD大鼠的实验研究则发现脊髓蛛网膜下腔注射0.1μg(0.055nmol)或1.0μg(0.55nmol)的OFQ均减弱“疏密波”电针引起的镇痛效应,但其作用弱于脑室注射 。Dawson-Bsoa和Gintzler发现妊娠后期的痛觉减退可剂量依赖地被蛛网膜下腔注射的OFQ减轻而引起痛觉过敏。妊娠后期的痛觉减退主要是由于内啡肽释放增加使痛阈增加所致[8]。
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三、孤啡肽在吗啡和电针耐受形成中的作用
孤啡肽参与吗啡和电针耐受的形成[9，10]。田今华[9]等用抗OFQ抗体微注射入大鼠神经系统的方法研究内源性OFQ在吗啡和电针耐受过程中的作用。脑室注射1∶1稀释度的OFQ抗体对急性吗啡耐受形成无影响。慢性吗啡耐受可被脑室注射1∶1稀释度的OFQ抗体逆转50%。急性电针耐受(100Hz)可被脑室注射1∶1稀释度的OFQ抗体几乎完全逆转，慢性电针耐受能被脑室注射1∶1稀释度的OFQ抗体逆转50%。结果表明OFQ在电针耐受的形成中起重要作用。急性吗啡耐受和慢性吗啡耐受可能有不同机制，OFQ主要在慢性吗啡耐受的形成中起重要作用。袁立等[10]采用放射免疫分析法测定了急性吗啡耐受大鼠脑室灌流液和PAG与杏仁核中OFQ释放量和含量的动态变化，结果多次注射吗啡能引起大鼠脑内OFQ含量和释放量增多，结合OFQ在脑内对抗吗啡镇痛的结果表明OFQ可能也参与急性吗啡耐受的形成，但其作用比中枢多肽胆囊收缩素(CCK)弱。侧脑室注射OFQ抗体不能翻转急性吗啡耐受，这可能是抗阿片作用较强的CCK-8在急性吗啡耐受中的大量释放遮掩了OFQ的抗阿片作用，故CCK主要介导急性吗啡耐受，OFQ则在慢性吗啡耐受的形成中起主要作用。
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综上所述，孤啡肽作为一种新的阿片肽和以往发现的阿片肽在痛和痛调制过程中的作用大不相同。在脑内孤啡肽表现为抗阿片作用，能剂量依赖地对抗吗啡和电针镇痛。在脊髓孤啡肽不减轻吗啡产生的镇痛，在不同的条件下产生抗伤害或痛觉过敏作用。孤啡肽参与吗啡和电针耐受的形成，而且在慢性吗啡耐受的形成中可能起主要作用。
要阐明一种神经肽的生理功能，其拮抗剂和拟似剂的研究是一重要环节。孤啡肽的发现只有短短的三四年时间，已引起了人们极大的研究兴趣，但其拮抗剂和拟似剂的研究还没有取得重要进展。由于孤啡肽在脑内起抗阿片作用并参与吗啡和电针耐受的形成，其拮抗剂可能有望成为新的镇痛剂及阻止吗啡和电针耐受形成。
参考文献
1，Mogil JS，Grisel JE, Reienschceid RK, et al. Orphanin FQ blocks opioid actions and precipitates opiate withdrawal. Neuroscience, 1996，75∶333～337.
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2，田今华，许伟，方园，等.孤啡肽在大鼠脑内对抗吗啡镇痛.生理学报，1997，49∶333～338.
3，王红，朱崇斌，曹小定，等.大鼠中脑导水管周围灰质微量注射孤啡肽对痛和针刺镇痛的影响.生理学报，1998，50∶263～267.
4，张秀琳，朱祟斌，许绍芬，等.大鼠侧脑室及鞘内注射孤啡肽对痛反应及电针镇痛的影响.生理学报，1997，49∶575～580.
5，Mogil JS, Grisel JE, Zhang GE,et al.Functional antagonism of μ-,δ- and κ-opoid antinociception by orphanin FQ.Neurosci Lett,1996,214∶131～134.
6，许伟，田今华，张伟，等.孤啡肽在脑内对抗电针镇痛在脊髓加强电针镇痛.北京医科大学学报，1996，28∶327～330.
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7，Heinricher MM, McGaraughty S, Grandy DK. Circuitry underlying antiopipid actions of orphanin FQ in the rostral ventromedial medulla. J Neutrophysiol， 1997,78∶3351～3358.
8，Dawson-Basoa M, Gintzlet AR. Nociceptin(orphanin FQ) abolishes gestational and ovorian sex steroid-induced antinociception and induces hyperalgesia. Brain Research, 1997,750∶48～52.
9，Tian JH, Zhang W, Fang Y, et al. Endogenous orphanin FQ: evidence for a role in the modulation of electroacupuncture analgesia and the development of tolerance to analgesia produced by morphine and electroacupuncture. Br J pharmacol,1998， 124∶21～26.
10，袁立，田津斌，张肇康.急性吗啡耐受大鼠脑内孤啡肽含量和释放量变化的研究.中国疼痛医学杂志，1999，5∶36～40., 百拇医药
单位：汪凡 黄文起(中山医科大学附属第一医院麻醉科，广州510080)；冯鉴强(中山医科大学生理学教研室，广州 510080)
关键词：孤啡肽；痛；痛觉调制
生理科学进展000419 摘要 孤啡肽是新近发现的一种结构与功能均与已知阿片肽有所不同的全新的神经肽，有关其在痛和痛觉调制方面的研究是当前神经科学研究的一个热点。本文对孤啡肽在脊髓上(脑)区的抗阿片作用，在脊髓的抗伤害或痛觉过敏作用，以及在吗啡和电针耐受形成方面的作用等研究现状作一综述，以期对孤啡肽的进一步深入研究起到促进作用。
学科分类号 R338
有关神经肽在痛及痛觉调制方面的研究一直是神经科学研究的热点。目前已发现有多种神经肽在痛觉信息的传递和调制过程中起重要作用，其中最为人们熟悉的就是阿片肽。经过近三十年的研究，已明确阿片肽可激活三类与G-蛋白偶联的阿片受体：μ、δ和κ，各受体还包含不同亚型。1992至1993年间δ阿片受体及μ和κ受体相继克隆成功。随后几个成功克隆出阿片受体的实验室在研究中又发现一种全新的阿片受体分子克隆，该受体和已知的阿片受体有较高同源性，但它与已知阿片受体的特异性配体的亲和力很低，所以被称为阿片受体样受体(opioid-receptor-like receptor, ORL受体)。当时不知这种受体的真正配体及其功能，故又称为Orphan(孤儿)ORL受体。1995年Meunier等首次从大鼠脑中分离出该受体的内源性配体，发现它为含17个氨基酸的多肽，可抑制Forskolin所致的cAMP升高，命名为痛敏素(nociceptin)。同年Reinscheid等也从猪脑中分离出相同序列的多肽，将其命名为孤啡肽(Orphanin FQ，OFQ)。方园和韩济生曾在1996年生理科学进展(27∶210)上作了介绍。目前的研究发现，OFQ受体广泛分布于外周和中枢神经系统，主要分布在下丘脑、中脑导水管周围灰质(PAG)、蓝斑和脊髓背角等中枢部位，与痛觉的感受和调控有密切关系。我国在孤啡肽的研究方面做了不少工作，北京医科大学神经科学研究所和上海医科大学神经生物学国家重点实验室对其在疼痛及其调制方面的研究已走在国际前列。本文就近年来国内外对孤啡肽在痛及痛觉调制方面的研究进展作一综述，以飨读者。
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一、在脊髓上部位孤啡肽在痛及痛调制方面的作用
(一)孤啡肽对基础痛阈的影响 孤啡肽的结构虽然和阿片肽特别是强啡肽A非常相似，但其功能却与阿片肽有很大差别。Meunier等在小鼠热板实验中观察到脑室注射(i.c.v)OFQ 10～100 ng使痛觉感受增强，故将其命名为“nociceptin”(痛敏素)。Reinscheid等在小鼠甩尾实验中也发现i.c.v OFQ有类似现象。但后来的一些研究又发现脑室注射OFQ不会引起痛敏[1，2]。Mogil等用痛觉测痛分析法在小鼠脑室注射(i.c.v) 0.5～10nmol OFQ未见痛觉过敏现象[1]。田今华等[2]对雄性Wistar大鼠用辐射热甩尾的方法测定潜伏期作为痛阈指标，i.c.v OFQ 4fmol、4pmol、4nmol均未见痛阈升高。而王红等[3]用大鼠甩尾测痛模型，观察到中脑导水管周围灰质(PAG)微量注射0.2μg(0.11nmol)可使雄性SD大鼠痛阈降低。
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导致这种研究结果不一致性的可能因素如下：首先，脑室注射本身可引起“应激镇痛”，而i.c.v注射引起痛阈增高实际上可能表示OFQ对抗了内源性阿片介导的应激镇痛[1]。另外，用脑室注射给药法可能影响到各脑区的多个神经环路，而不同部位的作用可能是完全无关甚至是相拮抗的。还有实验动物的种属、种株和性别的差异可能是原因之一。
(二)孤啡肽对吗啡和电针镇痛的影响 很多研究结果表明孤啡肽是一种新的抗阿片物质, 在脑室和中脑导水管周围灰质(PAG)用药可对抗吗啡或电针镇痛[1～5]。Mogil等在小鼠脑室注射OFQ(2.5～25nmol)不仅可剂量依赖地对抗吗啡镇痛[1]，还可翻转μ-,δ-,κ-受体特异性激动剂DAMGO，DPDPE和U50，488H的镇痛作用[5]。国内田今华等观察到大鼠脑室注射OFQ能翻转吗啡镇痛；用OFQ受体反义寡核苷酸阻断中枢OFQ受体的表达，可加强吗啡的累加镇痛效应[2]。国内两家实验室研究还发现在大鼠中脑导水管周围灰质[3]和脑内注射OFQ可剂量依赖地对抗电针镇痛[6]。已知针刺是通过激活以内阿片肽系统为主的抗痛机制而起作用的，故这些研究结果均提示OFQ在脑内是作为一种抗阿片肽发挥作用。
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Heinricher[7]等用电生理和药理学技术相结合的方法研究OFQ在大鼠延脑头端腹内侧区(RVM)的作用，证实了OFQ的抗阿片作用。RVM中存在着二类痛觉调制神经元，通过它们的激活对背角痛觉信息进行传递。一类是“停止”神经元(off-cell)，阻抑伤害性信息传递，痛反应停止前几百ms该神经元发放骤然停止，阿片类可激活这类神经元，对“停止”神经元的激活是阿片类产生抗伤害作用的关键步骤；另一类被称为“启动”神经元(on-cell)，增强伤害性信息传递，在动物痛反应出现前该神经元发放突然增加，阿片类抑制这类神经元。在RVM中还有一类中性神经元，对痛觉调制的作用不清，对阿片类无反应。Heinricher等发现灌注入RVM的OFQ可抑制这三类神经元的放电，并阻断阿片类 对“停止”神经元的激活。在同一部位灌注的μ-阿片受体激动剂(DAMGO)的抗伤害作用也被OFQ明显减弱。这些结果表明，至少在延髓，OFQ是通过抑制“停止”神经元的放电产生功能性抗阿片作用的。该研究还发现经全身用药的吗啡的抗伤害效应不能被注射到RVM的 OFQ阻断，提示全身用药的吗啡是通过作用于中枢神经系统的多个部位产生抗伤害作用的。
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二、孤啡肽在脊髓部位对痛和痛调制过程的影响
(一)对基础痛阈的影响 张秀琳等发现在SD大鼠鞘内注射小剂量OFQ 0.1μg(0.055 nmol)对基础痛阈无影响,大剂量1.0μg(0.55nmol)则可引起痛觉过敏[4]。Jhamandas用10～100nmol的OFQ在大鼠鞘内注射使痛阈增高，10nmol以下则无影响。
(二)对吗啡和电针镇痛的影响 和脑室注射不同的是，Grisel等首次报道OFQ鞘内注射并不减轻同一途径给药的吗啡的镇痛作用。许伟等[6]对雌性Wistar大鼠的实验研究发现蛛网膜下腔注射1nmol和10nmol OFQ可加强吗啡镇痛(此剂量下并不抑制运动功能)，并可剂量依赖地加强100Hz电针镇痛和加强全身使用吗啡引起的镇痛作用。张秀琳等[4]对SD大鼠的实验研究则发现脊髓蛛网膜下腔注射0.1μg(0.055nmol)或1.0μg(0.55nmol)的OFQ均减弱“疏密波”电针引起的镇痛效应,但其作用弱于脑室注射 。Dawson-Bsoa和Gintzler发现妊娠后期的痛觉减退可剂量依赖地被蛛网膜下腔注射的OFQ减轻而引起痛觉过敏。妊娠后期的痛觉减退主要是由于内啡肽释放增加使痛阈增加所致[8]。
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三、孤啡肽在吗啡和电针耐受形成中的作用
孤啡肽参与吗啡和电针耐受的形成[9，10]。田今华[9]等用抗OFQ抗体微注射入大鼠神经系统的方法研究内源性OFQ在吗啡和电针耐受过程中的作用。脑室注射1∶1稀释度的OFQ抗体对急性吗啡耐受形成无影响。慢性吗啡耐受可被脑室注射1∶1稀释度的OFQ抗体逆转50%。急性电针耐受(100Hz)可被脑室注射1∶1稀释度的OFQ抗体几乎完全逆转，慢性电针耐受能被脑室注射1∶1稀释度的OFQ抗体逆转50%。结果表明OFQ在电针耐受的形成中起重要作用。急性吗啡耐受和慢性吗啡耐受可能有不同机制，OFQ主要在慢性吗啡耐受的形成中起重要作用。袁立等[10]采用放射免疫分析法测定了急性吗啡耐受大鼠脑室灌流液和PAG与杏仁核中OFQ释放量和含量的动态变化，结果多次注射吗啡能引起大鼠脑内OFQ含量和释放量增多，结合OFQ在脑内对抗吗啡镇痛的结果表明OFQ可能也参与急性吗啡耐受的形成，但其作用比中枢多肽胆囊收缩素(CCK)弱。侧脑室注射OFQ抗体不能翻转急性吗啡耐受，这可能是抗阿片作用较强的CCK-8在急性吗啡耐受中的大量释放遮掩了OFQ的抗阿片作用，故CCK主要介导急性吗啡耐受，OFQ则在慢性吗啡耐受的形成中起主要作用。
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综上所述，孤啡肽作为一种新的阿片肽和以往发现的阿片肽在痛和痛调制过程中的作用大不相同。在脑内孤啡肽表现为抗阿片作用，能剂量依赖地对抗吗啡和电针镇痛。在脊髓孤啡肽不减轻吗啡产生的镇痛，在不同的条件下产生抗伤害或痛觉过敏作用。孤啡肽参与吗啡和电针耐受的形成，而且在慢性吗啡耐受的形成中可能起主要作用。
要阐明一种神经肽的生理功能，其拮抗剂和拟似剂的研究是一重要环节。孤啡肽的发现只有短短的三四年时间，已引起了人们极大的研究兴趣，但其拮抗剂和拟似剂的研究还没有取得重要进展。由于孤啡肽在脑内起抗阿片作用并参与吗啡和电针耐受的形成，其拮抗剂可能有望成为新的镇痛剂及阻止吗啡和电针耐受形成。
参考文献
1，Mogil JS，Grisel JE, Reienschceid RK, et al. Orphanin FQ blocks opioid actions and precipitates opiate withdrawal. Neuroscience, 1996，75∶333～337.
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2，田今华，许伟，方园，等.孤啡肽在大鼠脑内对抗吗啡镇痛.生理学报，1997，49∶333～338.
3，王红，朱崇斌，曹小定，等.大鼠中脑导水管周围灰质微量注射孤啡肽对痛和针刺镇痛的影响.生理学报，1998，50∶263～267.
4，张秀琳，朱祟斌，许绍芬，等.大鼠侧脑室及鞘内注射孤啡肽对痛反应及电针镇痛的影响.生理学报，1997，49∶575～580.
5，Mogil JS, Grisel JE, Zhang GE,et al.Functional antagonism of μ-,δ- and κ-opoid antinociception by orphanin FQ.Neurosci Lett,1996,214∶131～134.
6，许伟，田今华，张伟，等.孤啡肽在脑内对抗电针镇痛在脊髓加强电针镇痛.北京医科大学学报，1996，28∶327～330.
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7，Heinricher MM, McGaraughty S, Grandy DK. Circuitry underlying antiopipid actions of orphanin FQ in the rostral ventromedial medulla. J Neutrophysiol， 1997,78∶3351～3358.
8，Dawson-Basoa M, Gintzlet AR. Nociceptin(orphanin FQ) abolishes gestational and ovorian sex steroid-induced antinociception and induces hyperalgesia. Brain Research, 1997,750∶48～52.
9，Tian JH, Zhang W, Fang Y, et al. Endogenous orphanin FQ: evidence for a role in the modulation of electroacupuncture analgesia and the development of tolerance to analgesia produced by morphine and electroacupuncture. Br J pharmacol,1998， 124∶21～26.
10，袁立，田津斌，张肇康.急性吗啡耐受大鼠脑内孤啡肽含量和释放量变化的研究.中国疼痛医学杂志，1999，5∶36～40., 百拇医药