Alzheimer病褪黑素假说的哲学思考
作者：高曲文 陈俊抛 田时雨
单位：高曲文(第一军医大学附属珠江医院 神经内科，广东 广州 510515)；陈俊抛(第一军医大学附属珠江医院 神经内科，广东 广州 510515)；田时雨(第一军医大学附属珠江医院 神经内科，广东 广州 510515)
关键词：Alzheimer病；褪黑素；β-淀粉样蛋白
医学与哲学000114摘要：Alzheimer病(Alzheimer's Disease,AD)正日益威胁人类健康，而其发病机理至今尚不清楚，治疗也无特效药物。褪黑素(Melatonin,MT)假说直到近几年有大量研究支持后才得到人们的重视，该假说为AD的研究与治疗打开了一个全新的视角。AD在MT方面的研究历程揭示了人类科学发现及科学认识的普遍规律。
关键词：Alzheimer病；褪黑素；β-淀粉样蛋白
, 百拇医药
中图分类号：R741.02 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)01-0036-02
Philosophic Ponderer over Melatonin Hypotheses of Alzheimer's Disease
GAO Qu-wen,CHEN Jun-pao,TIAN Shi-yu
(Department of Neurology,Zhujiang Hospital,The first Military Medical University,Guangzhou 510282,China)
Abstract：Alzheimer's Disease is menacing human's health,but its pathogenesis isn't known and no efficient drug is found up to now.Untill proved by numerous studies in the last years,the melatonin hypotheses hasn't been valued.This hypothese open a new view for the study and treatment of AD,and the process of the study in melatonin of AD discovers the common rugular of scientific find and scientific cognition.
, 百拇医药
Key Words：Alzheimer's disease;melatonin;β-amyloid protein
AD是老年性痴呆的主要原因，占发病率的60%以上，是老年人的常见病和多发病，在发达国家现已成为人类第四位的致死原因。我国的人口老化速度居世界之首，达到或超过一亿，随着癌症、心脑血管疾病的有效防治，AD将日益成为威胁人类健康的主要病种。AD的主要临床症状是智力进行性减退，主要病理改变有脑萎缩、神经元丢失，出现神经纤维缠结(NFT)和老年斑(SP)。到目前为止，AD的病因和发病机理尚不清楚，治疗也因此无特效药物，其研究主要集中在发病机理上，存在各种致病假说，如乙酰胆碱和兴奋性氨基酸假说、铝中毒假说、遗传假说、淀粉样蛋白(β-amyloid protein,A β)级联放大假说及褪黑素假说等。其中，褪黑素假说直到近几年才受到人们的重视。
1 褪黑素假说的提出
1987年Maurizi[1]总结了当时AD解剖、化学、生理、病理及临床等方面的研究成果，指出：(1)AD主要是海马功能受损；其次是因海马可塑性的丧失导致来自隔核和/或兰斑核的传入中断或功能异常；(2)同年龄相匹配的对照组相比，AD海马去甲肾上腺素、5-羟色胺减少而单胺氧化酶增加；(3)MT的缺失能解释AD病人海马去甲肾上腺素、5-羟色胺的减少及单胺氧化酶的增加，MT的缺失可能与AD的发病有关。当时并未引起多大反响。随着研究的不断深入，有愈来愈多的证据支持该假说。
, 百拇医药
2 假说的检验
首先，研究发现，随着年龄增加AD发病率升高，而血中MT的水平下降。Dori等[2]检测了三组人群(青年组、老年组及痴呆组)血中MT及皮质醇的浓度，结果显示：老年组及痴呆组24小时MT水平曲线扁平，以痴呆组更加明显；老年组及痴呆组，尤其痴呆组，血中皮质醇水平高于青年组。Mishima等[3]在研究晨光疗法对老年性痴呆病人的治疗效果时，发现痴呆病人睡眠及行为的异常与睡眠—觉醒节律的幅度及血清中MT水平的降低有关。其次，大量实验表明MT具有多种重要功能，如清除自由基，其自由基清除能力是维生素E的2倍，谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍[4]；抑制脂质过氧化[5]、增强抗氧化酶活性[6]和/或抗氧化酶基因表达[7]、提高机体的免疫功能[8]、调整生物时钟等等。而脑对氧的利用高，同时又含有大量易被氧化的脂肪酸，因此，脑细胞很易受到自由基的攻击。最后，研究发现MT能通过多条途径对抗A β(组成SP的核心成分)的神经毒性作用。Pappolla等[9]研究了MT对A β导致神经丢失一系列事件的影响，结果显示：无论是神经母细胞瘤细胞(N2a)还是嗜铬细胞瘤细胞(PCl2)，A β35～45或A β1～40与MT同时加入培养基较仅加入A β细胞死亡明显减少；而且，加入A β所导致的脂质过氧化物增多及细胞内钙的增高也能被MT明显抑制。其它人的研究也表明MT在延缓AD发生上的潜在作用：药理剂量的MT能强烈抑制N2a及PC12细胞A β前体蛋白的可溶性产物(SAPP)的生成，从而减少A β的产生[10]。
, 百拇医药
3 假说的进一步完善及检验
1997年，Maurizi[11]对其假说给予了进一步的补充，他提出脑室液中MT的减少能解释AD病理具有层状、区域性及神经系统特异性等特征，即：因脑室液中MT水平下降，高代谢活性的神经元线粒体易受到自由基的损害，结果神经元死亡，记忆系统衰退。最近，Liu等[12]检测了AD及年龄相匹配的对照组脑脊液(CSF)中MT的浓度，发现：>80岁的老年对照组CSF中MT浓度是41～80岁对照组的一半；AD组CSF中MT浓度是对照组的1/5；AD中脂蛋白酶E(apolipoprotein E,apro-E)3/4型CSF中MT的浓度是apro-E 4/4型的2倍左右。另外，Pappolla等[13]发现A β能否形成β-折叠及淀粉样纤维结构对其发挥神经毒性作用及免疫蛋白酶降解至关重要，MT能抑制A β形成上述结构，而其它自由基清除剂或MT类似物则达不到类似效果。
4 褪黑素假说所引起的哲学思考
, http://www.100md.com
在AD发病机理研究与治疗举步维艰的今天，褪黑素假说为AD的研究及治疗展示了一个全新的视角。目前，MT的临床运用前景被普遍看好。AD在MT方面的研究历程给我们这样的启示：科学发现具有一定的规律，即是一个由假说形成到假说检验，再到假说的进一步完善及进一步的检验，无穷反复以至不断精确化、深刻化而形成系统理论的过程；科学认识的过程是沿着“实验——理论——再实验——再理论……”而逐步深化发展的；人类对自然界的认识是一个在实验、观察基础上，由简单到复杂、由低级向高级逐步深化、接近真理的过程。
作者简介：高曲文(1969～)，男，神经病学硕士，现在广州军区总医院老年病四科工作。
参考文献：
[1] Maurizi C P.Dementia-the failure of hippocampal plasticity and dreams.Is there a preventative role for melatonin[J].Med Hypotheses,1987,24(1):59～68.
, http://www.100md.com
[2] Dori D,Casale G,Solerte S B,et al.Chrono-neuroendocrinological Aspects of physiological aging and senile dementia[J].Chronobiologia,1994,21(1～2):121～126.
[3] Mishima K,Okawa W,Hishikawa Y,et al.Morming bright light therapy for sleep and behavior disorder in elderly patients with dementia[J].Acta Psychiatr Scand,1994,89(1):1～7.
[4] Tan D X,Cgen L D,Poeggeler B,et al.Melatonin:a potent,endogenous hydroxyl radical scavenger[J].Emdocrine J,1993,1:57～60.
, 百拇医药
[5] Carneiro R C,Reiter R J.Delta-aminolevulinic acid-induced lipid peroxidation in rat kidney and liver is attenuated by melatonin:an in vitro and in vivo study[J].J Pineal Res,1998,24(3):131～136.
[6] Barlow-Walden L R,Reiter R J,Abe M,et al.Melatonin stimulates brain glutathione peroxidase activity[J].Neurochem Int,1995,26:497～502.
[7] Kotler M,Rodriguez C,Sainz R M,et al.Melatonin increases gene expression for antioxidant enzymes in rat brain cortex[J].J Pineal Res,1998,24(2):83～89.
, 百拇医药
[8] Sze S F,Liu W K,Ng T B,et al.Stimulation of murine splenocytes by melatonin and methoxytryptamine[J].J Neural Transm [Gen Secxt],1993,94:115～126.
[9] Pappolla M A,Sas M,Omar R A,et al.Melatonin prevents death if neuroblastoma cells exposed to the Alzheimer amyloid peptide[J].J Neurosci,1997,17:1 683～1 690.
[10] Song W,Lahiri D K.Melatonin alters the metabolism fo the β-amyloid precursorprotein in the neuroendocrine cell line PC12[J].J Mol Neurosci,1997,9:75～92.
, 百拇医药
[11] Maurizi C P.Loss of intraventricular fluid melatonin can explain the Neuropathology of Alzheimer's disease[J].Med Hypotheses,1997,49(2):153～158.
[12] Liu R Y,Zhou J N,Van H J,et al.Decreased melatonin levels in postmortem cerebrospinal fluid in relation to ageing.Alzheimer's disease,and apolipoprotein E-epsilon 4/4 genotype[J].J Clin Endocrinol Metab,1999,84(1):323～327.
[13] Pappolla M A,Bozner P,Soto C,et al.Inhibition of Alzheimer's β-fibrillogenesis by melatonin[J].Biol Chem,1998,273(13):7 185～7 188.
收稿日期：1999-05-17, http://www.100md.com
单位：高曲文(第一军医大学附属珠江医院 神经内科，广东 广州 510515)；陈俊抛(第一军医大学附属珠江医院 神经内科，广东 广州 510515)；田时雨(第一军医大学附属珠江医院 神经内科，广东 广州 510515)
关键词：Alzheimer病；褪黑素；β-淀粉样蛋白
医学与哲学000114摘要：Alzheimer病(Alzheimer's Disease,AD)正日益威胁人类健康，而其发病机理至今尚不清楚，治疗也无特效药物。褪黑素(Melatonin,MT)假说直到近几年有大量研究支持后才得到人们的重视，该假说为AD的研究与治疗打开了一个全新的视角。AD在MT方面的研究历程揭示了人类科学发现及科学认识的普遍规律。
关键词：Alzheimer病；褪黑素；β-淀粉样蛋白
, 百拇医药
中图分类号：R741.02 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)01-0036-02
Philosophic Ponderer over Melatonin Hypotheses of Alzheimer's Disease
GAO Qu-wen,CHEN Jun-pao,TIAN Shi-yu
(Department of Neurology,Zhujiang Hospital,The first Military Medical University,Guangzhou 510282,China)
Abstract：Alzheimer's Disease is menacing human's health,but its pathogenesis isn't known and no efficient drug is found up to now.Untill proved by numerous studies in the last years,the melatonin hypotheses hasn't been valued.This hypothese open a new view for the study and treatment of AD,and the process of the study in melatonin of AD discovers the common rugular of scientific find and scientific cognition.
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Key Words：Alzheimer's disease;melatonin;β-amyloid protein
AD是老年性痴呆的主要原因，占发病率的60%以上，是老年人的常见病和多发病，在发达国家现已成为人类第四位的致死原因。我国的人口老化速度居世界之首，达到或超过一亿，随着癌症、心脑血管疾病的有效防治，AD将日益成为威胁人类健康的主要病种。AD的主要临床症状是智力进行性减退，主要病理改变有脑萎缩、神经元丢失，出现神经纤维缠结(NFT)和老年斑(SP)。到目前为止，AD的病因和发病机理尚不清楚，治疗也因此无特效药物，其研究主要集中在发病机理上，存在各种致病假说，如乙酰胆碱和兴奋性氨基酸假说、铝中毒假说、遗传假说、淀粉样蛋白(β-amyloid protein,A β)级联放大假说及褪黑素假说等。其中，褪黑素假说直到近几年才受到人们的重视。
1 褪黑素假说的提出
1987年Maurizi[1]总结了当时AD解剖、化学、生理、病理及临床等方面的研究成果，指出：(1)AD主要是海马功能受损；其次是因海马可塑性的丧失导致来自隔核和/或兰斑核的传入中断或功能异常；(2)同年龄相匹配的对照组相比，AD海马去甲肾上腺素、5-羟色胺减少而单胺氧化酶增加；(3)MT的缺失能解释AD病人海马去甲肾上腺素、5-羟色胺的减少及单胺氧化酶的增加，MT的缺失可能与AD的发病有关。当时并未引起多大反响。随着研究的不断深入，有愈来愈多的证据支持该假说。
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2 假说的检验
首先，研究发现，随着年龄增加AD发病率升高，而血中MT的水平下降。Dori等[2]检测了三组人群(青年组、老年组及痴呆组)血中MT及皮质醇的浓度，结果显示：老年组及痴呆组24小时MT水平曲线扁平，以痴呆组更加明显；老年组及痴呆组，尤其痴呆组，血中皮质醇水平高于青年组。Mishima等[3]在研究晨光疗法对老年性痴呆病人的治疗效果时，发现痴呆病人睡眠及行为的异常与睡眠—觉醒节律的幅度及血清中MT水平的降低有关。其次，大量实验表明MT具有多种重要功能，如清除自由基，其自由基清除能力是维生素E的2倍，谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍[4]；抑制脂质过氧化[5]、增强抗氧化酶活性[6]和/或抗氧化酶基因表达[7]、提高机体的免疫功能[8]、调整生物时钟等等。而脑对氧的利用高，同时又含有大量易被氧化的脂肪酸，因此，脑细胞很易受到自由基的攻击。最后，研究发现MT能通过多条途径对抗A β(组成SP的核心成分)的神经毒性作用。Pappolla等[9]研究了MT对A β导致神经丢失一系列事件的影响，结果显示：无论是神经母细胞瘤细胞(N2a)还是嗜铬细胞瘤细胞(PCl2)，A β35～45或A β1～40与MT同时加入培养基较仅加入A β细胞死亡明显减少；而且，加入A β所导致的脂质过氧化物增多及细胞内钙的增高也能被MT明显抑制。其它人的研究也表明MT在延缓AD发生上的潜在作用：药理剂量的MT能强烈抑制N2a及PC12细胞A β前体蛋白的可溶性产物(SAPP)的生成，从而减少A β的产生[10]。
, 百拇医药
3 假说的进一步完善及检验
1997年，Maurizi[11]对其假说给予了进一步的补充，他提出脑室液中MT的减少能解释AD病理具有层状、区域性及神经系统特异性等特征，即：因脑室液中MT水平下降，高代谢活性的神经元线粒体易受到自由基的损害，结果神经元死亡，记忆系统衰退。最近，Liu等[12]检测了AD及年龄相匹配的对照组脑脊液(CSF)中MT的浓度，发现：>80岁的老年对照组CSF中MT浓度是41～80岁对照组的一半；AD组CSF中MT浓度是对照组的1/5；AD中脂蛋白酶E(apolipoprotein E,apro-E)3/4型CSF中MT的浓度是apro-E 4/4型的2倍左右。另外，Pappolla等[13]发现A β能否形成β-折叠及淀粉样纤维结构对其发挥神经毒性作用及免疫蛋白酶降解至关重要，MT能抑制A β形成上述结构，而其它自由基清除剂或MT类似物则达不到类似效果。
4 褪黑素假说所引起的哲学思考
, http://www.100md.com
在AD发病机理研究与治疗举步维艰的今天，褪黑素假说为AD的研究及治疗展示了一个全新的视角。目前，MT的临床运用前景被普遍看好。AD在MT方面的研究历程给我们这样的启示：科学发现具有一定的规律，即是一个由假说形成到假说检验，再到假说的进一步完善及进一步的检验，无穷反复以至不断精确化、深刻化而形成系统理论的过程；科学认识的过程是沿着“实验——理论——再实验——再理论……”而逐步深化发展的；人类对自然界的认识是一个在实验、观察基础上，由简单到复杂、由低级向高级逐步深化、接近真理的过程。
作者简介：高曲文(1969～)，男，神经病学硕士，现在广州军区总医院老年病四科工作。
参考文献：
[1] Maurizi C P.Dementia-the failure of hippocampal plasticity and dreams.Is there a preventative role for melatonin[J].Med Hypotheses,1987,24(1):59～68.
, http://www.100md.com
[2] Dori D,Casale G,Solerte S B,et al.Chrono-neuroendocrinological Aspects of physiological aging and senile dementia[J].Chronobiologia,1994,21(1～2):121～126.
[3] Mishima K,Okawa W,Hishikawa Y,et al.Morming bright light therapy for sleep and behavior disorder in elderly patients with dementia[J].Acta Psychiatr Scand,1994,89(1):1～7.
[4] Tan D X,Cgen L D,Poeggeler B,et al.Melatonin:a potent,endogenous hydroxyl radical scavenger[J].Emdocrine J,1993,1:57～60.
, 百拇医药
[5] Carneiro R C,Reiter R J.Delta-aminolevulinic acid-induced lipid peroxidation in rat kidney and liver is attenuated by melatonin:an in vitro and in vivo study[J].J Pineal Res,1998,24(3):131～136.
[6] Barlow-Walden L R,Reiter R J,Abe M,et al.Melatonin stimulates brain glutathione peroxidase activity[J].Neurochem Int,1995,26:497～502.
[7] Kotler M,Rodriguez C,Sainz R M,et al.Melatonin increases gene expression for antioxidant enzymes in rat brain cortex[J].J Pineal Res,1998,24(2):83～89.
, 百拇医药
[8] Sze S F,Liu W K,Ng T B,et al.Stimulation of murine splenocytes by melatonin and methoxytryptamine[J].J Neural Transm [Gen Secxt],1993,94:115～126.
[9] Pappolla M A,Sas M,Omar R A,et al.Melatonin prevents death if neuroblastoma cells exposed to the Alzheimer amyloid peptide[J].J Neurosci,1997,17:1 683～1 690.
[10] Song W,Lahiri D K.Melatonin alters the metabolism fo the β-amyloid precursorprotein in the neuroendocrine cell line PC12[J].J Mol Neurosci,1997,9:75～92.
, 百拇医药
[11] Maurizi C P.Loss of intraventricular fluid melatonin can explain the Neuropathology of Alzheimer's disease[J].Med Hypotheses,1997,49(2):153～158.
[12] Liu R Y,Zhou J N,Van H J,et al.Decreased melatonin levels in postmortem cerebrospinal fluid in relation to ageing.Alzheimer's disease,and apolipoprotein E-epsilon 4/4 genotype[J].J Clin Endocrinol Metab,1999,84(1):323～327.
[13] Pappolla M A,Bozner P,Soto C,et al.Inhibition of Alzheimer's β-fibrillogenesis by melatonin[J].Biol Chem,1998,273(13):7 185～7 188.
收稿日期：1999-05-17, http://www.100md.com