治疗选择效应——浅谈肿瘤的治疗策略
作者：白俊 任军 王庆良
单位：白俊(第四军医大学西京医院 肿瘤科，陕西 西安710032)；任军(第四军医大学西京医院 肿瘤科，陕西 西安710032)；王庆良(第四军医大学西京医院 肿瘤科，陕西 西安710032)
关键词：
医学与哲学000215中图分类号：R730.5 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)02-0037-02
肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升趋势，经过科研人员与临床工作者不懈的努力，癌症正变得不再是不治之症。某些特定的肿瘤及一些能够早期发现、早期治疗的肿瘤甚至可以达到根治。但是在治疗过程中有两点往往容易被忽视。
1.肿瘤是一种生物：传统观点认为肿瘤细胞来源于正常的机体细胞，研究的着眼点是单个的细胞。而医学实践中肿瘤作为一类特殊的细胞群体，其行为更类似来源于体外的细菌、病毒等微生物，其所作所为是以群体的行为表现出来的。为了维持其生命的稳态[1]，它以群体的形式从各个可能的层次以生物反应[2](所谓生物反应，是指核酸、蛋白、细胞、组织、器官、系统以及整体各层次单独或整体对机体内外环境的变化而作出的应答)的方式对外界刺激产生应答：从核酸的层次，它产生众多的突变，从而使其即使起源于单一细胞，最终表现也是异质性的，从而有利于适者生存；从蛋白的层次，肿瘤细胞产生各种蛋白如gp-120，使化疗药物的疗效大打折扣，尽量减低外界刺激的强度；从细胞和组织的层次，它产生多种变异，迷惑免疫系统，逃避免疫监视；从器官、系统和整体的层次，它产生各种激素及内分泌物质，刺激自身血管生成，干扰全身的神经内分泌稳定等等。因此，从某种角度来说，肿瘤不仅仅是一种来源于机体的恶变的组织，更是一种生物，它利用一切可利用的方式来为自己的生存服务。
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2.肿瘤组织是异质的：人们起初并不认为肿瘤是异质的，但是化疗过后肿瘤很难完全消失，后来肿瘤耐药细胞的发现提示肿瘤组织中的细胞并不是完全一样或一成不变的，即使其来源于单一细胞。近年来Bennett-MW等人[3]发现在同一种肿瘤组织切片的不同部位淋巴细胞的密度不同，有的部位聚集大量的淋巴细胞，有的部位几乎看不到淋巴细胞，更进一步研究发现，淋巴细胞密集的部位，肿瘤细胞表面FasL的表达过低或无表达，而无淋巴细胞的部位则高表达FasL，这是肿瘤组织异质性的最直接的证据，同时也提示：肿瘤组织在生存压力下，不仅产生逃避免疫监视的变异，也会产生直接杀伤免疫细胞的反击来抵抗外界的刺激。这也可以部分解释为什么一些免疫治疗开始有效，后来却失效的现象。因此，可以从对某种治疗反应的角度，把同一肿瘤组织中的肿瘤细胞可以分成三类：治疗敏感细胞(用某一治疗方法或药物可以杀伤的肿瘤细胞)，治疗耐受细胞(用某一治疗方法或药物可以抑制的细胞)，治疗抵抗细胞(用某一治疗方法或药物不能抑制的肿瘤细胞)。
目前较一致的看法是肿瘤的治疗方法可以分为外科治疗、化学治疗和放射治疗三种，有人认为肿瘤的免疫及生物治疗可以称为肿瘤的第四治疗模式[4]。而实际上，从治疗效果对生物反应的依赖性的角度可以把肿瘤的治疗方式分为生物反应非依赖性治疗和生物反应依赖性治疗。
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生物反应非依赖性治疗的典型代表为外科手术切除肿瘤。其实现基础是物理定律和生物不可抗拒力的存在。所谓生物不可抗拒力(如物理的切割力)即指此作用力对生物的作用具有“一视同仁”的特点，不论正常细胞、恶变细胞、恶变细胞中的不同亚型，在此作用力的作用下都是同一个结果。此作用力的作用点位于细胞外，按物理的基本定律作用，所以其作用结果不依赖于细胞的反应及细胞的类型，即肿瘤的生物学行为和肿瘤的异质性被排除在影响治疗结果的因素之外。其治疗有效性的前提是目的细胞都在此作用力的作用范围之内，也即其作用范围是有限的，具体到实践中就是手术中的所有肿瘤细胞要在手术切除范围之内。
生物反应依赖性治疗的理论基础是生物反应的存在。其实现基础是化学及生物化学反应。典型代表为化学治疗。由于肿瘤作为恶变细胞的群体的异质性，其生物学行为具有多样性，对外界的刺激的生物反应具有多样性，其结果也就千差万别。而化学治疗因其作用点位于细胞内，其结果自然依赖于细胞的反应不同而产生不同的结果，反映到临床上就是不同的治疗效果。即其治疗结果具有“欺软怕硬”的特点，客观上就表现为治疗具有选择性。化疗药物作为环境因子对机体组织细胞(肿瘤细胞)具有攻击作用，但是化疗药物剂量及药物选择是在充分考虑了机体耐受性这一前提下而制定的，在这一攻击下，除一些治疗敏感细胞或治疗耐受细胞被杀死或抑制外，治疗抵抗细胞和部分治疗耐受细胞就会因此而适应，产生对化疗药物的耐受或耐药。因此该方法有效性的前提是细胞对其治疗的敏感性，即让细胞个体本身在治疗上有发言权，相对与外科切除而言具有“民主”的色彩。也就是说，生物反应依赖性治疗具有有限的攻击力，反过来，有限的攻击力只起到了淘汰羸弱细胞(治疗敏感细胞)的作用，客观上起到了“精兵简政”的作用。具体到临床上即使初始的治疗收到了使瘤灶“缩小”的目的，但是客观上也使后续治疗的难度进一步提高，并在实际上促成了肿瘤最终的不可治疗，客观上产生了药物诱导的生物学抵抗。
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为了提高生物反应依赖性治疗的效果，必须使治疗措施本身对生物反应的依赖性尽可能的降到最低，甚至使其成为生物反应非依赖性治疗。可能的措施包括如下几个方面：
1.提高肿瘤宿主体对治疗的生理承受能力：近年来集落刺激因子的成功应用，止吐剂的推广，各种辅助营养支持疗法的广泛应用，高效抗生素的应用，各种急救监视仪器的应用等，低毒性抗肿瘤药物的采用，尤其是造血干细胞移植技术的成熟等，使肿瘤宿主体的生理承受能力得到了空前的提高，从而使化疗药物的剂量及其强度得到了空前提高。但是，对于某一治疗方法或药物而言，一旦单独运用于某一特定个体，由于该个体肿瘤的异质性和生物反应的存在，其治疗效果的最佳理论值便已基本确定，其初始治疗的效果应该最为接近该理论值，而此后的每次治疗的疗效应该是逐次递减的。提高药物剂量只能使治疗效果无限接近该方法或药物的理论值，最终结果仍是趋于无效。因此，这不是根治肿瘤的根本方法。
2.降低肿瘤的异质性：由于同一细胞对不同的环境刺激的反应是不同的，因此，即使单一治疗方法或药物的最佳理论值已经确定，但是如果能让几种疗法或药物联合起来，并发挥协同或相加作用，则总的最佳理论值有可能得到提高。这一原则的进一步发展就是：饱和攻击(这是借用海战的概念，即在尽可能短的时间内采用尽可能多的攻击)。后者比前者更强调时间性(尽可能短)。同样的治疗措施，在不同的时间间隔的作用下可能产生不同的结果。举例来说，现在的化疗典型的治疗程序如下：取得患者家属及/或患者的同意后，根据患者肿瘤类型制定相应的化疗方案，依据患者个体情况(如体表面积、身体状况等)确定各化疗药物的具体剂量，然后组织实施。根据患者化疗后的恢复情况2～4周后复查，评价前次化疗效果，并根据具体情况调整或继续原方案治疗。我们可以分析一下上述方法：应用了一个化疗方案后，作为肿瘤细胞群体依据对所受刺激的耐受程度被选择为三部分：治疗敏感细胞因无法耐受化疗药物而被杀灭，治疗耐受细胞被药物作用而转入抑制状态，治疗抵抗细胞根本就不受药物的影响，甚至可能因药物的刺激而更活跃(比如体外培养的耐药细胞系如果长时间不用化疗药物培养，可能变种或死亡)；反之，作为肿瘤宿主体的免疫系统，如骨髓、淋巴系统等，在化疗药物的打击下转入抑制甚至枯竭状态。传统的化疗结束后，往往要患者休息2～3周后再开始下一疗程。而在这一时间内，免疫系统的恢复可能比转入抑制状态的肿瘤细胞快(也可能慢)，但第三部分治疗抵抗的肿瘤细胞则可以不受约束的自由发展。单药化疗时，三种细胞的比例可能以第三种最多，联合化疗可能降低后二者，而综合治疗也是为了达到这一目的。但是传统的综合治疗往往是序贯性、间歇性的。饱和攻击的目的是使其满负荷或超负荷运转，即使它有这样或那样的潜能，也由于某方面的限制而无法发挥。饱和攻击的原则运用到肿瘤治疗中就是在尽可能短的时间内采用尽可能多的治疗。这里尽可能多包含两层含义：一是治疗力度尽可能大，二是治疗方式尽可能多。比如化疗的同时进行放疗(许多化疗药物如顺铂等具有放射增敏作用)，化疗进行中或一结束就采用免疫淋巴细胞回输等方式重建免疫功能等。
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作者简介：白俊(1973～)男，1997年毕业于第四军医大学，现攻读第四军医大学西京医院肿瘤科硕士研究生。
参考文献：
[1]吴秋方.生命稳态对肿瘤化疗影响之思考[J].医学与哲学，1993(11)：45～46.
[2]吴秋方.生物反应调节剂与肿瘤自然消退本质之思考[J].医学与哲学，1994(6)：48～49.
[3]Bennett M W,O'Connell J.The Fas counterattack in vivo:apoptotic depletion of tumor-infiltrating lymphocytes associated with Fas ligand expression by human esophageal carcinoma[J].J Immunol,1998,160(11):5 669～5 675.
[4]汤钊猷.现代肿瘤学[M].上海：上海医科大学出版社，1993，6.
收稿日期：1999-11-23, http://www.100md.com
单位：白俊(第四军医大学西京医院 肿瘤科，陕西 西安710032)；任军(第四军医大学西京医院 肿瘤科，陕西 西安710032)；王庆良(第四军医大学西京医院 肿瘤科，陕西 西安710032)
关键词：
医学与哲学000215中图分类号：R730.5 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)02-0037-02
肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升趋势，经过科研人员与临床工作者不懈的努力，癌症正变得不再是不治之症。某些特定的肿瘤及一些能够早期发现、早期治疗的肿瘤甚至可以达到根治。但是在治疗过程中有两点往往容易被忽视。
1.肿瘤是一种生物：传统观点认为肿瘤细胞来源于正常的机体细胞，研究的着眼点是单个的细胞。而医学实践中肿瘤作为一类特殊的细胞群体，其行为更类似来源于体外的细菌、病毒等微生物，其所作所为是以群体的行为表现出来的。为了维持其生命的稳态[1]，它以群体的形式从各个可能的层次以生物反应[2](所谓生物反应，是指核酸、蛋白、细胞、组织、器官、系统以及整体各层次单独或整体对机体内外环境的变化而作出的应答)的方式对外界刺激产生应答：从核酸的层次，它产生众多的突变，从而使其即使起源于单一细胞，最终表现也是异质性的，从而有利于适者生存；从蛋白的层次，肿瘤细胞产生各种蛋白如gp-120，使化疗药物的疗效大打折扣，尽量减低外界刺激的强度；从细胞和组织的层次，它产生多种变异，迷惑免疫系统，逃避免疫监视；从器官、系统和整体的层次，它产生各种激素及内分泌物质，刺激自身血管生成，干扰全身的神经内分泌稳定等等。因此，从某种角度来说，肿瘤不仅仅是一种来源于机体的恶变的组织，更是一种生物，它利用一切可利用的方式来为自己的生存服务。
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2.肿瘤组织是异质的：人们起初并不认为肿瘤是异质的，但是化疗过后肿瘤很难完全消失，后来肿瘤耐药细胞的发现提示肿瘤组织中的细胞并不是完全一样或一成不变的，即使其来源于单一细胞。近年来Bennett-MW等人[3]发现在同一种肿瘤组织切片的不同部位淋巴细胞的密度不同，有的部位聚集大量的淋巴细胞，有的部位几乎看不到淋巴细胞，更进一步研究发现，淋巴细胞密集的部位，肿瘤细胞表面FasL的表达过低或无表达，而无淋巴细胞的部位则高表达FasL，这是肿瘤组织异质性的最直接的证据，同时也提示：肿瘤组织在生存压力下，不仅产生逃避免疫监视的变异，也会产生直接杀伤免疫细胞的反击来抵抗外界的刺激。这也可以部分解释为什么一些免疫治疗开始有效，后来却失效的现象。因此，可以从对某种治疗反应的角度，把同一肿瘤组织中的肿瘤细胞可以分成三类：治疗敏感细胞(用某一治疗方法或药物可以杀伤的肿瘤细胞)，治疗耐受细胞(用某一治疗方法或药物可以抑制的细胞)，治疗抵抗细胞(用某一治疗方法或药物不能抑制的肿瘤细胞)。
目前较一致的看法是肿瘤的治疗方法可以分为外科治疗、化学治疗和放射治疗三种，有人认为肿瘤的免疫及生物治疗可以称为肿瘤的第四治疗模式[4]。而实际上，从治疗效果对生物反应的依赖性的角度可以把肿瘤的治疗方式分为生物反应非依赖性治疗和生物反应依赖性治疗。
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生物反应非依赖性治疗的典型代表为外科手术切除肿瘤。其实现基础是物理定律和生物不可抗拒力的存在。所谓生物不可抗拒力(如物理的切割力)即指此作用力对生物的作用具有“一视同仁”的特点，不论正常细胞、恶变细胞、恶变细胞中的不同亚型，在此作用力的作用下都是同一个结果。此作用力的作用点位于细胞外，按物理的基本定律作用，所以其作用结果不依赖于细胞的反应及细胞的类型，即肿瘤的生物学行为和肿瘤的异质性被排除在影响治疗结果的因素之外。其治疗有效性的前提是目的细胞都在此作用力的作用范围之内，也即其作用范围是有限的，具体到实践中就是手术中的所有肿瘤细胞要在手术切除范围之内。
生物反应依赖性治疗的理论基础是生物反应的存在。其实现基础是化学及生物化学反应。典型代表为化学治疗。由于肿瘤作为恶变细胞的群体的异质性，其生物学行为具有多样性，对外界的刺激的生物反应具有多样性，其结果也就千差万别。而化学治疗因其作用点位于细胞内，其结果自然依赖于细胞的反应不同而产生不同的结果，反映到临床上就是不同的治疗效果。即其治疗结果具有“欺软怕硬”的特点，客观上就表现为治疗具有选择性。化疗药物作为环境因子对机体组织细胞(肿瘤细胞)具有攻击作用，但是化疗药物剂量及药物选择是在充分考虑了机体耐受性这一前提下而制定的，在这一攻击下，除一些治疗敏感细胞或治疗耐受细胞被杀死或抑制外，治疗抵抗细胞和部分治疗耐受细胞就会因此而适应，产生对化疗药物的耐受或耐药。因此该方法有效性的前提是细胞对其治疗的敏感性，即让细胞个体本身在治疗上有发言权，相对与外科切除而言具有“民主”的色彩。也就是说，生物反应依赖性治疗具有有限的攻击力，反过来，有限的攻击力只起到了淘汰羸弱细胞(治疗敏感细胞)的作用，客观上起到了“精兵简政”的作用。具体到临床上即使初始的治疗收到了使瘤灶“缩小”的目的，但是客观上也使后续治疗的难度进一步提高，并在实际上促成了肿瘤最终的不可治疗，客观上产生了药物诱导的生物学抵抗。
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为了提高生物反应依赖性治疗的效果，必须使治疗措施本身对生物反应的依赖性尽可能的降到最低，甚至使其成为生物反应非依赖性治疗。可能的措施包括如下几个方面：
1.提高肿瘤宿主体对治疗的生理承受能力：近年来集落刺激因子的成功应用，止吐剂的推广，各种辅助营养支持疗法的广泛应用，高效抗生素的应用，各种急救监视仪器的应用等，低毒性抗肿瘤药物的采用，尤其是造血干细胞移植技术的成熟等，使肿瘤宿主体的生理承受能力得到了空前的提高，从而使化疗药物的剂量及其强度得到了空前提高。但是，对于某一治疗方法或药物而言，一旦单独运用于某一特定个体，由于该个体肿瘤的异质性和生物反应的存在，其治疗效果的最佳理论值便已基本确定，其初始治疗的效果应该最为接近该理论值，而此后的每次治疗的疗效应该是逐次递减的。提高药物剂量只能使治疗效果无限接近该方法或药物的理论值，最终结果仍是趋于无效。因此，这不是根治肿瘤的根本方法。
2.降低肿瘤的异质性：由于同一细胞对不同的环境刺激的反应是不同的，因此，即使单一治疗方法或药物的最佳理论值已经确定，但是如果能让几种疗法或药物联合起来，并发挥协同或相加作用，则总的最佳理论值有可能得到提高。这一原则的进一步发展就是：饱和攻击(这是借用海战的概念，即在尽可能短的时间内采用尽可能多的攻击)。后者比前者更强调时间性(尽可能短)。同样的治疗措施，在不同的时间间隔的作用下可能产生不同的结果。举例来说，现在的化疗典型的治疗程序如下：取得患者家属及/或患者的同意后，根据患者肿瘤类型制定相应的化疗方案，依据患者个体情况(如体表面积、身体状况等)确定各化疗药物的具体剂量，然后组织实施。根据患者化疗后的恢复情况2～4周后复查，评价前次化疗效果，并根据具体情况调整或继续原方案治疗。我们可以分析一下上述方法：应用了一个化疗方案后，作为肿瘤细胞群体依据对所受刺激的耐受程度被选择为三部分：治疗敏感细胞因无法耐受化疗药物而被杀灭，治疗耐受细胞被药物作用而转入抑制状态，治疗抵抗细胞根本就不受药物的影响，甚至可能因药物的刺激而更活跃(比如体外培养的耐药细胞系如果长时间不用化疗药物培养，可能变种或死亡)；反之，作为肿瘤宿主体的免疫系统，如骨髓、淋巴系统等，在化疗药物的打击下转入抑制甚至枯竭状态。传统的化疗结束后，往往要患者休息2～3周后再开始下一疗程。而在这一时间内，免疫系统的恢复可能比转入抑制状态的肿瘤细胞快(也可能慢)，但第三部分治疗抵抗的肿瘤细胞则可以不受约束的自由发展。单药化疗时，三种细胞的比例可能以第三种最多，联合化疗可能降低后二者，而综合治疗也是为了达到这一目的。但是传统的综合治疗往往是序贯性、间歇性的。饱和攻击的目的是使其满负荷或超负荷运转，即使它有这样或那样的潜能，也由于某方面的限制而无法发挥。饱和攻击的原则运用到肿瘤治疗中就是在尽可能短的时间内采用尽可能多的治疗。这里尽可能多包含两层含义：一是治疗力度尽可能大，二是治疗方式尽可能多。比如化疗的同时进行放疗(许多化疗药物如顺铂等具有放射增敏作用)，化疗进行中或一结束就采用免疫淋巴细胞回输等方式重建免疫功能等。
, 百拇医药
作者简介：白俊(1973～)男，1997年毕业于第四军医大学，现攻读第四军医大学西京医院肿瘤科硕士研究生。
参考文献：
[1]吴秋方.生命稳态对肿瘤化疗影响之思考[J].医学与哲学，1993(11)：45～46.
[2]吴秋方.生物反应调节剂与肿瘤自然消退本质之思考[J].医学与哲学，1994(6)：48～49.
[3]Bennett M W,O'Connell J.The Fas counterattack in vivo:apoptotic depletion of tumor-infiltrating lymphocytes associated with Fas ligand expression by human esophageal carcinoma[J].J Immunol,1998,160(11):5 669～5 675.
[4]汤钊猷.现代肿瘤学[M].上海：上海医科大学出版社，1993，6.
收稿日期：1999-11-23, http://www.100md.com