一种新的脑肿瘤化疗方案中的矛盾分析法
作者：贾志敏 徐伟 张嘉杰
单位：贾志敏(第一军医大学 训练部，广东 广州 510515)；徐伟(第一军医大学药物研究所，广东 广州 510515)；张嘉杰(第一军医大学药物研究所，广东 广州 510515)
关键词：
医学与哲学000914
中图分类号：R739.41 文献标识码：A 文章编号：1002-0772(2000)09-0039-02
1 血脑屏障与脑肿瘤化疗之间的矛盾
虽然化疗在人体其它部位肿瘤的治疗中取得了较为肯定的效果，但在脑肿瘤的治疗中却存在很大的障碍。其中最重要的原因就是由于脑组织中存在血脑屏障(blood brain barrier BBB)这一特殊结构。BBB是指脑组织中的毛细血管网，由于其毛细血管内皮细胞内及细胞间的独特结构，限制了血液中水溶性物质向脑内的扩散，这种机制对于维持血脑之间的物质平衡状态具有重要的作用。血脑屏障的完全开放将引起脑组织水肿等一系列病理改变。但同时，它也阻止了一些化疗药物进入到脑肿瘤及其周围组织发挥作用。正常情况下，BBB阻止了分子质量大于180 u的水溶性物质的通过，而大多数水溶性化疗药物的分子量都在200～1 200 u之间[1]。在这里，BBB这一正常生理性保护结构却成为阻碍化疗效果的主要障碍。血脑屏障阻止了化疗药物进入脑组织中发挥作用，成为影响脑肿瘤化疗效果的主要矛盾所在。
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目前临床上对脑胶质瘤化疗较为有效的水溶性化疗药物主要是铂类(如卡铂、顺铂等)，其在人体其它组织中对肿瘤的治疗效果较为肯定，但在脑肿瘤化疗中由于其很难通过BBB到达脑肿瘤组织，而使其疗效大打折扣。化疗药物对脑肿瘤细胞的致死作用主要取决于其到达肿瘤组织的浓度，因此人们考虑，如果能设法增加化疗药物通过BBB进入脑肿瘤组织中，其疗效将会大大提高。
2 分析主要矛盾，寻求解决途径
于是人们开始寻找能增加BBB通透性的方法。早期是基于物理性质方面的考虑[2]：一种方法是通过颈内动脉灌注人体所能承受的最大剂量的化疗药物，从而来增加脑肿瘤及其周围组织毛细血管中的药物浓度；另一种方法是通过颈内动脉灌注高浓度的高渗性物质如甘露醇或阿拉伯糖，来物理性地损伤BBB，使其失去屏障作用而增加药物到达肿瘤组织的浓度。但这两种方法在开放脑肿瘤组织BBB的同时，也开放了正常脑组织的BBB，从而使正常脑组织受到化疗药物的损伤，并且对BBB易造成不可逆的损伤，增大了脑水肿发生的危险性，因此在临床上的应用有很大的局限性。以上两种方法效果不佳的主要原因就是对于开放脑肿瘤组织BBB的选择性不强。
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另一类增加药物进入脑组织的方法是借助于协助药物运输的载体(如修饰蛋白、通过受体介导的跨膜运输的单克隆抗体等)，但是，这种方法同样面临药物到达脑肿瘤组织选择性不强的问题[3]。
由此看出，较理想的通过增加BBB的通透性来提高药物到达脑肿瘤组织浓度的方法应满足以下条件：(1)可明显增加脑肿瘤及其周围组织毛细血管的通透性；(2)对正常脑组织毛细血管的通透性无影响或影响很小；(3)这种对毛细血管的通透性的增加是可逆的，因此不会造成BBB功能的破坏而引起脑水肿等危及生命的病变。
随着对BBB研究的不断深入，人们发现BBB不单纯只是一个物理屏障，而是具有主动调节作用的生化屏障，调节脑和血液之间几种物质的交换速率和交换量。一些脂溶性的物质通过脂相扩散通过血脑屏障，而另一些水溶性物质如Na+/K+、腺岛素、葡萄糖等，是通过特异性的血管内皮细胞上的受体来调节运输[4]。
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因此，研究人员着眼于寻找一种选择性强的生物化学的方法来解决这种矛盾。通过研究发现缓激肽等可以选择性地开放BBB。缓激肽是一种天然的脑啡肽，为一种内源性的血管扩张剂，它可增加小动脉及毛细血管的通透性，收缩平滑肌，刺激痛觉感受器。较大剂量的缓激肽可使BBB完全开放甚至损伤BBB。Takanori等[5]研究发现小剂量的缓激肽不但不损伤BBB，而且可选择性地增加异常脑组织中毛细血管的通透性，增加一些高分子量的物质通过BBB，这些物质的分子质量从100～70 000 u。
缓激肽增加BBB通透性的机制有[5]：增加胞饮运输；增加细胞间渗透；增加脑毛细血管内皮细胞间紧密连接的开放，这种作用与β2受体有关，并通过传统的第二信使系统发挥作用。由于脑肿瘤组织BBB在结构(如内皮细胞上有许多窗口，β2受体暴露更多，细胞间紧密连接减少等)及生化方面(如肿瘤组织释放大量的协同因子，肿瘤及血管周围偶发的炎症反应等)与正常BBB的差异[6]，使其对抗缓激肽增加BBB通透性的作用下降或消失，造成小剂量的缓激肽只使肿瘤及其周围组织的BBB通透性增加，而对正常脑组织BBB无明显影响的现象。
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虽然缓激肽可选择性地增加脑肿瘤组织BBB的通透性，但在动物试验中发现其对于提高脑肿瘤的化疗效果仍并不十分理想。即使如此，缓激肽的这种功能为解决脑肿瘤化疗中的矛盾，寻求临床化疗新方案扩展了思路，打开了局面。
3 合理转化矛盾，提高化疗效果
随着对BBB结构与功能及缓激肽对BBB作用机理的深入了解，人们将焦点集中到进一步提高缓激肽对BBB的作用效果上。通过充分发挥主观能动性，创造性地设计合成了一种对BBB有独特作用的缓激肽类似物(Bradykinin Analog,BA)。BA中含有非天然氨基酸及特定部位的还原肽键，从而增加了其稳定性，延长了半衰期，提高了对β2受体的选择性，在缓激肽剂量的1%即可起到相同的作用[7]。
BA对BBB通透性的影响具有以下显著特点[6]：(1)用药后发生作用迅速；(2)在极低的血浆浓度即可发生作用；(3)发生作用呈剂量依赖型；(4)有自调节性，在经过较长时间动脉灌注后，发生快速减敏或失敏；(5)作用短暂，并呈可逆性，在停药后数分钟内，BBB可迅速恢复到原态。
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这里，人们惊喜地发现，通过BA对BBB的独特作用，原本不利于脑肿瘤化疗的BBB极有可能转化为一个有利的因素：(1)由于BA选择性地开放脑肿瘤及其周围组织的BBB，而对正常脑组织BBB的通透性却无明显改变，从而减少了化疗药物对正常脑组织的损伤；(2)脑组织中BBB在短时间内开放到最大限度，稍后又逐渐恢复到原状，这样可阻止化疗药物通过BBB后又从脑肿瘤及其周围组织中回到血液，有利于药物聚集在脑肿瘤及其周围组织发挥最大疗效；(3)BA的作用为可逆性，BBB恢复后其性能不变，在一定间隔后重复用药，脑肿瘤组织BBB可再次开放，便于定期连续治疗。
由此，一个巧妙的新的化疗方案便应运而生了。Peter等[8]在小鼠脑胶质瘤模型中，采用先颈动脉灌注BA，随后即灌注卡铂的方法，可使卡铂到达脑肿瘤及其周围组织的剂量明显增加，而在正常组织中却无明显增加。Keith等[7]用这种化疗方案用于复发性脑胶质瘤患者的治疗，结果使50%的患者脑胶质瘤缩小了50%以上。目前，BA在美国及欧洲已进入临床试验，并取得了可喜的效果。
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4 结语
在以上脑肿瘤化疗方案的设计中，我们清楚地看到，通过矛盾分析法，抓住主要矛盾，层层深入进行分析研究，针对矛盾各方面因素的特点和相互作用的机制，充分发挥主观能动性，巧妙地转化了矛盾，使原本不利于化疗的BBB成为一个提高化疗效果的有利因素。不仅巧妙地解决了脑肿瘤化疗中的问题，而且进一步促进了对BBB结构及功能更深入的了解和认识，为今后药物治疗中枢及精神系统疾病如老年性痴呆等打开了新的局面。
作者简介：贾志敏(1968-)，男，讲师，现为第一军医大学药理学专业博士研究生。
参考文献：
[1] ELENA S,RAYMOND PHILLIP M,et al.Pathway across blood-brain barrier opened by the bradykinin agonist[J].Brain Res,1995,705:125-135.
, 百拇医药
[2] ELLIOTT P J,HAYWARD N J,DEAN R L,et al.Intravenous BA selectively increases uptake of carboplatin into rat brain tumor[J].Cancer Res,1996,56(9):3 998-4 005.
[3] KOICHIRO T,TAKANORI I,SHIN N,et al.Enhanced tumor up take of carboplatin and survival in glioma-bearing rats by intracarotid infusion of bradykinin analog[J].J Neurosurg,1996,39(1):125-134.
[4] BARTUS R T,ELLIOTT P J,DEAN R L,et al.Controlled modulation of BBB permeability using the bradykinin agonist[J].Exp Neurol,1996,142:14-28.
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[5] TAKANORI I,TOMOJIRO N,RAYMOND T,et al.Intracar-
otid infusion of bradykinin analog:a method for selective drug delivery to brain tumor[J].J Neurosurg,1994,81(11):752-758.
[6] DWAINE F,PAMELA S,MELISSA P,et al.Central analgesic actions of loperamide following transient permeation of the blood brain barrier with BA[J].Brain Res,1998,801：259-266.
[7] KEITH L,TIM C,SUNG-CHENG HUANG,et al.Intracarotid infusion of bradykinin analog and transport of gallium-68 ethylenediamine tetraacetic acid into human gliomas[J].J Neurosurg,1997,86(4):603-609.
[8] PETER J,NEIL J,MICHAEL R,et al.Unlocking the blood-brain barrier:a role for BA in brain tumor therapy[J].Exp Neurol,1996,141:214-224.
收稿日期：2000-04-09, 百拇医药
单位：贾志敏(第一军医大学 训练部，广东 广州 510515)；徐伟(第一军医大学药物研究所，广东 广州 510515)；张嘉杰(第一军医大学药物研究所，广东 广州 510515)
关键词：
医学与哲学000914
中图分类号：R739.41 文献标识码：A 文章编号：1002-0772(2000)09-0039-02
1 血脑屏障与脑肿瘤化疗之间的矛盾
虽然化疗在人体其它部位肿瘤的治疗中取得了较为肯定的效果，但在脑肿瘤的治疗中却存在很大的障碍。其中最重要的原因就是由于脑组织中存在血脑屏障(blood brain barrier BBB)这一特殊结构。BBB是指脑组织中的毛细血管网，由于其毛细血管内皮细胞内及细胞间的独特结构，限制了血液中水溶性物质向脑内的扩散，这种机制对于维持血脑之间的物质平衡状态具有重要的作用。血脑屏障的完全开放将引起脑组织水肿等一系列病理改变。但同时，它也阻止了一些化疗药物进入到脑肿瘤及其周围组织发挥作用。正常情况下，BBB阻止了分子质量大于180 u的水溶性物质的通过，而大多数水溶性化疗药物的分子量都在200～1 200 u之间[1]。在这里，BBB这一正常生理性保护结构却成为阻碍化疗效果的主要障碍。血脑屏障阻止了化疗药物进入脑组织中发挥作用，成为影响脑肿瘤化疗效果的主要矛盾所在。
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目前临床上对脑胶质瘤化疗较为有效的水溶性化疗药物主要是铂类(如卡铂、顺铂等)，其在人体其它组织中对肿瘤的治疗效果较为肯定，但在脑肿瘤化疗中由于其很难通过BBB到达脑肿瘤组织，而使其疗效大打折扣。化疗药物对脑肿瘤细胞的致死作用主要取决于其到达肿瘤组织的浓度，因此人们考虑，如果能设法增加化疗药物通过BBB进入脑肿瘤组织中，其疗效将会大大提高。
2 分析主要矛盾，寻求解决途径
于是人们开始寻找能增加BBB通透性的方法。早期是基于物理性质方面的考虑[2]：一种方法是通过颈内动脉灌注人体所能承受的最大剂量的化疗药物，从而来增加脑肿瘤及其周围组织毛细血管中的药物浓度；另一种方法是通过颈内动脉灌注高浓度的高渗性物质如甘露醇或阿拉伯糖，来物理性地损伤BBB，使其失去屏障作用而增加药物到达肿瘤组织的浓度。但这两种方法在开放脑肿瘤组织BBB的同时，也开放了正常脑组织的BBB，从而使正常脑组织受到化疗药物的损伤，并且对BBB易造成不可逆的损伤，增大了脑水肿发生的危险性，因此在临床上的应用有很大的局限性。以上两种方法效果不佳的主要原因就是对于开放脑肿瘤组织BBB的选择性不强。
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另一类增加药物进入脑组织的方法是借助于协助药物运输的载体(如修饰蛋白、通过受体介导的跨膜运输的单克隆抗体等)，但是，这种方法同样面临药物到达脑肿瘤组织选择性不强的问题[3]。
由此看出，较理想的通过增加BBB的通透性来提高药物到达脑肿瘤组织浓度的方法应满足以下条件：(1)可明显增加脑肿瘤及其周围组织毛细血管的通透性；(2)对正常脑组织毛细血管的通透性无影响或影响很小；(3)这种对毛细血管的通透性的增加是可逆的，因此不会造成BBB功能的破坏而引起脑水肿等危及生命的病变。
随着对BBB研究的不断深入，人们发现BBB不单纯只是一个物理屏障，而是具有主动调节作用的生化屏障，调节脑和血液之间几种物质的交换速率和交换量。一些脂溶性的物质通过脂相扩散通过血脑屏障，而另一些水溶性物质如Na+/K+、腺岛素、葡萄糖等，是通过特异性的血管内皮细胞上的受体来调节运输[4]。
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因此，研究人员着眼于寻找一种选择性强的生物化学的方法来解决这种矛盾。通过研究发现缓激肽等可以选择性地开放BBB。缓激肽是一种天然的脑啡肽，为一种内源性的血管扩张剂，它可增加小动脉及毛细血管的通透性，收缩平滑肌，刺激痛觉感受器。较大剂量的缓激肽可使BBB完全开放甚至损伤BBB。Takanori等[5]研究发现小剂量的缓激肽不但不损伤BBB，而且可选择性地增加异常脑组织中毛细血管的通透性，增加一些高分子量的物质通过BBB，这些物质的分子质量从100～70 000 u。
缓激肽增加BBB通透性的机制有[5]：增加胞饮运输；增加细胞间渗透；增加脑毛细血管内皮细胞间紧密连接的开放，这种作用与β2受体有关，并通过传统的第二信使系统发挥作用。由于脑肿瘤组织BBB在结构(如内皮细胞上有许多窗口，β2受体暴露更多，细胞间紧密连接减少等)及生化方面(如肿瘤组织释放大量的协同因子，肿瘤及血管周围偶发的炎症反应等)与正常BBB的差异[6]，使其对抗缓激肽增加BBB通透性的作用下降或消失，造成小剂量的缓激肽只使肿瘤及其周围组织的BBB通透性增加，而对正常脑组织BBB无明显影响的现象。
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虽然缓激肽可选择性地增加脑肿瘤组织BBB的通透性，但在动物试验中发现其对于提高脑肿瘤的化疗效果仍并不十分理想。即使如此，缓激肽的这种功能为解决脑肿瘤化疗中的矛盾，寻求临床化疗新方案扩展了思路，打开了局面。
3 合理转化矛盾，提高化疗效果
随着对BBB结构与功能及缓激肽对BBB作用机理的深入了解，人们将焦点集中到进一步提高缓激肽对BBB的作用效果上。通过充分发挥主观能动性，创造性地设计合成了一种对BBB有独特作用的缓激肽类似物(Bradykinin Analog,BA)。BA中含有非天然氨基酸及特定部位的还原肽键，从而增加了其稳定性，延长了半衰期，提高了对β2受体的选择性，在缓激肽剂量的1%即可起到相同的作用[7]。
BA对BBB通透性的影响具有以下显著特点[6]：(1)用药后发生作用迅速；(2)在极低的血浆浓度即可发生作用；(3)发生作用呈剂量依赖型；(4)有自调节性，在经过较长时间动脉灌注后，发生快速减敏或失敏；(5)作用短暂，并呈可逆性，在停药后数分钟内，BBB可迅速恢复到原态。
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这里，人们惊喜地发现，通过BA对BBB的独特作用，原本不利于脑肿瘤化疗的BBB极有可能转化为一个有利的因素：(1)由于BA选择性地开放脑肿瘤及其周围组织的BBB，而对正常脑组织BBB的通透性却无明显改变，从而减少了化疗药物对正常脑组织的损伤；(2)脑组织中BBB在短时间内开放到最大限度，稍后又逐渐恢复到原状，这样可阻止化疗药物通过BBB后又从脑肿瘤及其周围组织中回到血液，有利于药物聚集在脑肿瘤及其周围组织发挥最大疗效；(3)BA的作用为可逆性，BBB恢复后其性能不变，在一定间隔后重复用药，脑肿瘤组织BBB可再次开放，便于定期连续治疗。
由此，一个巧妙的新的化疗方案便应运而生了。Peter等[8]在小鼠脑胶质瘤模型中，采用先颈动脉灌注BA，随后即灌注卡铂的方法，可使卡铂到达脑肿瘤及其周围组织的剂量明显增加，而在正常组织中却无明显增加。Keith等[7]用这种化疗方案用于复发性脑胶质瘤患者的治疗，结果使50%的患者脑胶质瘤缩小了50%以上。目前，BA在美国及欧洲已进入临床试验，并取得了可喜的效果。
, http://www.100md.com
4 结语
在以上脑肿瘤化疗方案的设计中，我们清楚地看到，通过矛盾分析法，抓住主要矛盾，层层深入进行分析研究，针对矛盾各方面因素的特点和相互作用的机制，充分发挥主观能动性，巧妙地转化了矛盾，使原本不利于化疗的BBB成为一个提高化疗效果的有利因素。不仅巧妙地解决了脑肿瘤化疗中的问题，而且进一步促进了对BBB结构及功能更深入的了解和认识，为今后药物治疗中枢及精神系统疾病如老年性痴呆等打开了新的局面。
作者简介：贾志敏(1968-)，男，讲师，现为第一军医大学药理学专业博士研究生。
参考文献：
[1] ELENA S,RAYMOND PHILLIP M,et al.Pathway across blood-brain barrier opened by the bradykinin agonist[J].Brain Res,1995,705:125-135.
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[2] ELLIOTT P J,HAYWARD N J,DEAN R L,et al.Intravenous BA selectively increases uptake of carboplatin into rat brain tumor[J].Cancer Res,1996,56(9):3 998-4 005.
[3] KOICHIRO T,TAKANORI I,SHIN N,et al.Enhanced tumor up take of carboplatin and survival in glioma-bearing rats by intracarotid infusion of bradykinin analog[J].J Neurosurg,1996,39(1):125-134.
[4] BARTUS R T,ELLIOTT P J,DEAN R L,et al.Controlled modulation of BBB permeability using the bradykinin agonist[J].Exp Neurol,1996,142:14-28.
, http://www.100md.com
[5] TAKANORI I,TOMOJIRO N,RAYMOND T,et al.Intracar-
otid infusion of bradykinin analog:a method for selective drug delivery to brain tumor[J].J Neurosurg,1994,81(11):752-758.
[6] DWAINE F,PAMELA S,MELISSA P,et al.Central analgesic actions of loperamide following transient permeation of the blood brain barrier with BA[J].Brain Res,1998,801：259-266.
[7] KEITH L,TIM C,SUNG-CHENG HUANG,et al.Intracarotid infusion of bradykinin analog and transport of gallium-68 ethylenediamine tetraacetic acid into human gliomas[J].J Neurosurg,1997,86(4):603-609.
[8] PETER J,NEIL J,MICHAEL R,et al.Unlocking the blood-brain barrier:a role for BA in brain tumor therapy[J].Exp Neurol,1996,141:214-224.
收稿日期：2000-04-09, 百拇医药