肟类药物抗敌敌畏对离体大鼠膈神经膈肌抑制的研究
作者：王汉斌 赵德禄 黄韶清
单位：100039 北京，北太平路医院内二科(王汉斌、黄韶清)；北京毒物药物研究所(赵德禄)
关键词：肟类药物；敌敌畏；中毒；离体大鼠膈神经膈肌
中华劳动卫生职业病杂志980304
【摘要】 目的 研究HI-6、PAM-Cl、PAM-I和双复磷等肟类药物对抗敌敌畏抑制离体大鼠膈肌的作用机制。方法 用2.5×10-3 mol/L敌敌畏完全抑制大鼠离体膈神经膈肌传导，然后洗掉毒剂，加药对抗：用外加5.6×10-5 mol/L乙酰胆碱(ACh)的方法来检验药物是以中毒酶的重活化作用为主，还是以直接生理对抗作用为主。结果 HI-6抗敌敌畏作用主要是直接生理对抗作用，PAM-Cl、PAM-I和双复磷抗敌敌畏的作用主要是中毒酶的重活化作用；4种药物在1×10-3 mol/L的浓度下，总体药效无明显差异，方差分析:P>0.05。结论HI-6是一种较好的抗敌敌畏所致外周呼吸肌麻痹药物;其它3种药物也有一定的直接生理对抗作用。
, http://www.100md.com
Study on the oximes against the inhibition of DDVP on isolated rat phrenic diaphragmWangHanbin,Zhao Delu,Huang Shaoqing.Department of Anti-Chemical Injuries,Beijing North Taiping Road Hospital 100039
【Abstract】 Objective This paper is to study the mechanism of HI-6,PAM-Cl,PAM-I and obidoxime against the inhibition of DDVP on isolated rat phrenic diaphragm. Methods The neuromuscular transmission in isolated rat phrenic diaphragm was inhibited completely by 2.5×10-3mol/L DDVP，thenwashed out the toxicants and the neuromuscular transmission(NMT) was recoverd by incubation with the above oximes respectively.Additonal acetylcholine(ACh,5.6×10-5 mol/L) was added to test whether there was reactivation on cholinesterase(ChE),or direct physiological antagonism. Results
, 百拇医药
HI-6 mainly had direct antagonistic effect whereas obidoxime,PAM-Cl and PAM-I chiefly reactivated ChE.There were no significant difference of the total effects of four drugs at the concentration of 1×10-3 mol/L(P>0.05). Conclusion HI-6 is an effective antidote to DDVP induced phrenic paralysis,the other three drugs also have some direct physiological antagonism.
【Key words】 Oximes DDVP Poisoning Isolated rat phrenic diaphragm
, 百拇医药
有机磷农药(OP)进入机体主要抑制体内胆碱酯酶(ChE)的活力，从而产生一系列中毒症状，严重时可致死亡。呼吸衰竭是其死亡的主要原因，而呼吸肌麻痹在急性有机磷农药中毒(AOPP)所致呼吸衰竭中的作用仅次于呼吸中枢的抑制[1]。因此，它是临床上救治AOPP最棘手的难题。临床上救治AOPP的重活化剂主要有氯磷定、解磷定和双复磷等。HI-6是近20年来开发出的一种抗神经性毒剂中毒的ChE重活化剂。据研究，它除有使磷酰化ChE重活化作用外，还对神经肌肉接头(NMJ)有直接生理对抗作用[2]。有人将其应用于AOPP的救治上，获得良好疗效，并推测HI-6在AOPP的治疗中也有直接生理对抗作用[3]，但未见实验证实。为此，我们选用3种肟类药物和HI-6进行了抗DDVP对离体大鼠膈神经膈肌标本(膈NMP)抑制的研究，现报道如下。
材料与方法
1.材料:95%敌敌畏(DDVP)为天津农药厂产品，氯磷定(PAM-Cl)、解磷定(PAM-I)、双复磷(Obidoxime)、HI-6、溴化乙酰胆碱(ACh·Br)、77式电子刺激器、麦菲氏浴槽(100ml)、铂金丝电极、Wistar大白鼠(体重180～220 g，雌雄不限)均由北京毒物药物研究所提供。JH-2型肌张力传感器(量程20 g)为北京507研究所产品。XWT-204型台式自动平衡记录仪为上海大华仪表厂产品。
, 百拇医药
2.方法:取大鼠左侧膈NMP[4]，修剪成长4.0±0.5 cm、宽2.5±0.5 cm，中心腱用丝线连于传感器上，膈神经置于两根电极上，标本放入盛有50 ml台式液(Tyrode'sSolution)的麦菲氏浴槽中，液体持续通氧并与501型超级恒温器相连接，使浴槽中台式液衡温于29℃。电子刺激器发出矩形脉冲电流刺激膈神经，使其收缩。单刺激：0.2 Hz；强直刺激：50 Hz，脉宽10 ms，续时2 s，刺激电压6～8 V。肌肉收缩强度经传感器通过记录仪记录在纸上[6]。首先做单刺激和强直刺激作为正常对照，再加入DDVP作用20分钟，然后加入50 ml台氏液冲洗，5分钟内冲洗6次，稳定5分钟后做毒性对照或加药对抗实验。加入毒剂或药液量不超过0.5 ml(文中所指浓度皆为50 ml台氏液中的终浓度)。DDVP用1%吐温80配制。台氏液配方如下：氯化钠：137.9 mmol/L，氯化钾：2.7 mmol/L，氯化镁：1.1 mmol/L，碳酸氢钠：11.9 mmol/L，磷酸二氢钠：0.4 mmol/L，氯化钙：2.0mmol/L，葡萄糖：11.0 mmol/L，用2 mol/L盐酸调pH＝7.0±0.2。
, http://www.100md.com
用外加5.6×10-3 mol/L ACh检验标本功能状态和ChE活力情况。如果膈NMP的ChE活力受到抑制时，外加ACh后单收缩(SC)则应逐渐被抑制(阳性)；如ChE活力正常或抑制后恢复较好，则外加ACh后SC不发生变化(阴性)。综合上述结果,分析药物的药理作用是否有酶的重活化和(或)直接生理对抗。将标本在药物或毒物作用后SC和强直收缩(TC)的变化高度值分别除以中毒前的SC和TC高度，所得比值分别称之为单收缩比(SCR)和强直收缩比(TCR)。用配对t检验和单因素方差分析对数据进行统计学处理。
结 果
我们曾另文报道:正常大鼠膈NMP(标本数为84)的TC(±s)=44.51±8.48小格，SC(
±s)=5.95±1.30小格，SCR和TCR均为1。基线不变，膈肌收缩可以维持4小时以上[4]。采用2.5×10-3 mol/L DDVP作为抑制大鼠膈NMP的毒剂浓度，染毒时间20分钟，结果染毒3～10分钟后膈NMP的TC和SC即可被抑制成一条直线，但基线不变[5]。
, 百拇医药
本次实验HI-6、双复磷、氯磷定和解磷定1×10-6～1×10-2 mol/L对抗2.5×10-5 mol/LDDVP抑制的大鼠膈NMP的情况见表1。从表1可以看出:4种药物的浓度在1×10-3 mol/L时，其对抗作用最大，TCR值达0.763±0.045～0.920±0.056；当4种药物的对抗浓度在1×10-2mol/L时，其TCR值达0.000±0.000～(0.310±0.070)。故选用1×10-3 mol/L作为DDVP中毒后的药物对抗浓度。同时，还做了4种药物该浓度的毒性实验，结果未发现标本的SCR和TCR有明显变化。4种药物在1×10-3 mol/L浓度下抗DDVP对大鼠膈NMP抑制的情况见表2。
从表2中可见：4种重活化剂作用30分钟后其TCR值为0.630±0.280～0.830±0.164，经单因素方差分析检验，P>0.05；当外加ACh作用10分钟后，其TCR值为0.026±0.032～0.360±0.170，SCR值则为0.384±0.216～0.730±0.150。尤其是HI-6组的TCR值为0.026±0.032，SCR值为0.384±0.216，下降明显，表现出外加ACh试验阳性。经单因素方差分析检验，与其它药物相比，0.01<0.05，差异有显著性。说明该药直接生理对抗作用较强，而其它3种药物也有一定的直接生理对抗作用。
, http://www.100md.com
表1 4种肟类药物不同浓度(mol/L)抗DDVP抑制的大鼠膈NMP的情况(±s,n=3)
Table 1 Theeffects of different concentrations of 4 oximes(mol/L) againstthe inhibition
ofDDVPon isolated rat diaphragm(±s,n=3)
强直收缩比 TCRa
单收缩比 SCRb
1×10-6
, 百拇医药
1×10-5
1×10-4
1×10-3
1×10-2
1×10-6
1×10-5
1×10-4
1×10-3
1×10-2
HI-6
, http://www.100md.com
0.060
±0.013
0.240
±0.037
0.500
±0.040
0.920
±0.056
0.000
±0.000
0.860
±0.054
1.000
, 百拇医药
±0.000
1.000
±0.000
1.000
±0.000
0.000
±0.000
双复磷
Obidoxime
0.120
±0.011
0.330
±0.051
, http://www.100md.com
0.697
±0.038
0.910
±0.056
0.250
±0.021
0.750
±0.034
1.010
±0.032
1.010
±0.032
1.010
, 百拇医药
±0.032
0.500
±0.010
氯磷定
PAM-Cl
0.053
±0.002
0.079
±0.013
0.474
±0.032
0.763
±0.087
, 百拇医药
0.132
±0.048
0.546
±0.050
0.873
±0.033
0.727
±0.023
0.727
±0.025
0.545
±0.051
解磷定
, 百拇医药
PAM-I
0.062
±0.002
0.070
±0.010
0.250
±0.030
0.890
±0.045
0.310
±0.070
0.574
±0.023
, 百拇医药
0.795
±0.046
0.802
±0.030
0.812
±0.030
0.515
±0.040
DDVP中毒20分钟后将毒剂洗掉10分钟，再加药对抗；a：TCR=毒物或药物作用后的TC高度/正常对照的TC高度；b：SCR=毒物或药物作用后的SC高度/正常对照的SC高度
The toxicant was washed out after the isolated rat diaphragm was exposed to DDVP for 20 min,then the drugs were added; a:TCR=the height of tonic contraction of isolated rat diaphragm after DDVP and oximes/normal height
, 百拇医药
of tonic contraction of isolated rat diaphragm; b:SCR=the height of single contraction of isolated rat diaphragm after
DDVP and oximes/normal height of single contraction
表2 4种肟类药物对抗DDVP抑制离体大鼠膈NMP的情况(±s,n=3)
Table 2 Theeffects of 4 oximes' against the inhibition of DDVP on isolatedrat diaphragm(±s,n=3)
, 百拇医药
强直收缩比 TCRa
单收缩比 SCRb
D30
ACh10
W10
D30
ACh10
W10
HI-6
0.684±0.167
, 百拇医药 0.026±0.032*
0.864±0.082
1.156±0.414
0.384±0.216
0.904±0.196
双复磷
Obidoxime
0.830±0.164
0.275±0.164
0.885±0.094
1.156±0.414
, 百拇医药
0.384±0.216
0.904±0.196
氯磷定
PAM-Cl
0.640±0.110
0.330±0.150
0.850±0.060
0.827±0.211
0.730±0.150
0.770±0.080
解磷定
PAM-I
, 百拇医药
0.630±0.280
0.360±0.170
0.910±0.050
0.800±0.130
0.660±0.140
0.780±0.100
a：TCR=毒物或药物作用后的TC高度/正常对照的TC高度；b：SCR=毒物或药物作用后的SC高度/正常对照的SC高度；D30：加药作用30分钟；ACh10：加ACh作用10分钟； W10：台氏液冲洗后10分钟；与另外3种药物组比,*P<0.05
a：TCR=the height of tonic contraction of isolated rat diaphragm after DDVP and oximes/normal height of tonic contraction of isolated rat diaphragm； b：SCR=the height of single contraction of isolated rat diaphragm after DDVP and oximes/normal height of single contraction of isolated rat diaphragm; D30：effect of drugs for 30 minutes； ACh10：effect of ACh for 10 minutes； W10：10 minutes after toxicant was washed；*P<0.05vs.the other drugs
, http://www.100md.com
讨 论
氯磷定和双复磷用于临床治疗AOPP始于五六十年代，氯磷定在美国使用较广，双复磷在德国、以色列、荷兰等国使用较多[6]。HI-6作为军用神经毒剂的特异对抗剂早已为世界各国所重视。它有毒性低、人体一次或多次肌肉注射无明显副作用等特点，作为抗AOPP用于临床则始于1987年。众所周知，AOPP导致的中枢和外周性呼吸衰竭是急性死亡的主要原因，其中，呼吸肌麻痹在AOPP导致的呼吸衰竭中的地位越来越突出。1987年，Senanayake等[7]首先报道了AOPP引起的第3种神经毒性表现——中间型综合征(intermediate syndrome)以后，人们认识到该综合征导致死亡的主要原因是呼吸肌麻痹。临床统计结果显示：中间型综合征多系含二甲氧基类有机磷农药中毒所致，而DDVP即为这类毒剂的典型代表。故此选用DDVP作为实验毒剂。李立君等[8]在DDVP抑制人体外膈肌实验中发现：氯磷定和双复磷具有很好的重活化作用，而HI-6却基本上无重活化作用(与本实验结果相吻合)，从另一方面证实了HI-6对抗DDVP的主要作用为直接生理对抗作用，而3种肟类药物的主要抗DDVP作用为中毒酶的重活化作用。但从本实验结果中也可发现:在3种肟类药物抗DDVP作用中同样存在一定的直接生理对抗作用。重活化作用能力为：双复磷>氯磷定、解磷定>HI-6，直接生理对抗作用能力则是：HI-6>双复磷>氯磷定、解磷定。
, 百拇医药
参 考 文 献
1 王汉斌，赵德禄.急性有机磷农药中毒呼吸衰竭的形成与救治.中华内科杂志，1995，6：365～366.
2 Wolthuis OL,Vanwersch RAP,Vander Wiel HJ.The efficacy of some bis-pyridimiun oximes as antidotes to soman in isolated muscles of several species including man.Eur J Pharmacol,1981,70:355～369.
3 Kusic R,Jovanovic D,Randjiclovic S,et al.HI-6 in man:efficacy of the oxime in poisoning by organophosphorus insecticides.Hum Exp Toxicol,1991,10:113～118.
, 百拇医药
4 王汉斌，赵德禄，胡定浩.正常大鼠离体膈神经-膈肌标本的收缩状态.军事医学科学院院刊，1996，20：282.
5 王汉斌，赵德禄，黄韶清.敌敌畏抑制离体大鼠膈肌的研究.中华劳动卫生职业病杂志，1997，15：172～173.
6 Bentur Y,Nutenki T,Tsipiniuk A,et al.Case reports:pharmacokinetics of obidoxime in organophosphorus poisoning associated with renal failure.Clin Toxicol,1993,31:315～319.
7 Senanayake N,Karalliedde L.Neurotoxic effects of organophosphate insecticides.An intermediate syndrome.N Engl J Med,1987,316:761～763.
8 李立君，赵德禄.乐果等中毒胆碱酯酶的老化和自动重活化.中华劳动卫生职业病杂志，1996，14：264～267.2
(收稿：1997-05-29 修回：1997-08-28), 百拇医药
单位：100039 北京，北太平路医院内二科(王汉斌、黄韶清)；北京毒物药物研究所(赵德禄)
关键词：肟类药物；敌敌畏；中毒；离体大鼠膈神经膈肌
中华劳动卫生职业病杂志980304
【摘要】 目的 研究HI-6、PAM-Cl、PAM-I和双复磷等肟类药物对抗敌敌畏抑制离体大鼠膈肌的作用机制。方法 用2.5×10-3 mol/L敌敌畏完全抑制大鼠离体膈神经膈肌传导，然后洗掉毒剂，加药对抗：用外加5.6×10-5 mol/L乙酰胆碱(ACh)的方法来检验药物是以中毒酶的重活化作用为主，还是以直接生理对抗作用为主。结果 HI-6抗敌敌畏作用主要是直接生理对抗作用，PAM-Cl、PAM-I和双复磷抗敌敌畏的作用主要是中毒酶的重活化作用；4种药物在1×10-3 mol/L的浓度下，总体药效无明显差异，方差分析:P>0.05。结论HI-6是一种较好的抗敌敌畏所致外周呼吸肌麻痹药物;其它3种药物也有一定的直接生理对抗作用。
, http://www.100md.com
Study on the oximes against the inhibition of DDVP on isolated rat phrenic diaphragmWangHanbin,Zhao Delu,Huang Shaoqing.Department of Anti-Chemical Injuries,Beijing North Taiping Road Hospital 100039
【Abstract】 Objective This paper is to study the mechanism of HI-6,PAM-Cl,PAM-I and obidoxime against the inhibition of DDVP on isolated rat phrenic diaphragm. Methods The neuromuscular transmission in isolated rat phrenic diaphragm was inhibited completely by 2.5×10-3mol/L DDVP，thenwashed out the toxicants and the neuromuscular transmission(NMT) was recoverd by incubation with the above oximes respectively.Additonal acetylcholine(ACh,5.6×10-5 mol/L) was added to test whether there was reactivation on cholinesterase(ChE),or direct physiological antagonism. Results
, 百拇医药
HI-6 mainly had direct antagonistic effect whereas obidoxime,PAM-Cl and PAM-I chiefly reactivated ChE.There were no significant difference of the total effects of four drugs at the concentration of 1×10-3 mol/L(P>0.05). Conclusion HI-6 is an effective antidote to DDVP induced phrenic paralysis,the other three drugs also have some direct physiological antagonism.
【Key words】 Oximes DDVP Poisoning Isolated rat phrenic diaphragm
, 百拇医药
有机磷农药(OP)进入机体主要抑制体内胆碱酯酶(ChE)的活力，从而产生一系列中毒症状，严重时可致死亡。呼吸衰竭是其死亡的主要原因，而呼吸肌麻痹在急性有机磷农药中毒(AOPP)所致呼吸衰竭中的作用仅次于呼吸中枢的抑制[1]。因此，它是临床上救治AOPP最棘手的难题。临床上救治AOPP的重活化剂主要有氯磷定、解磷定和双复磷等。HI-6是近20年来开发出的一种抗神经性毒剂中毒的ChE重活化剂。据研究，它除有使磷酰化ChE重活化作用外，还对神经肌肉接头(NMJ)有直接生理对抗作用[2]。有人将其应用于AOPP的救治上，获得良好疗效，并推测HI-6在AOPP的治疗中也有直接生理对抗作用[3]，但未见实验证实。为此，我们选用3种肟类药物和HI-6进行了抗DDVP对离体大鼠膈神经膈肌标本(膈NMP)抑制的研究，现报道如下。
材料与方法
1.材料:95%敌敌畏(DDVP)为天津农药厂产品，氯磷定(PAM-Cl)、解磷定(PAM-I)、双复磷(Obidoxime)、HI-6、溴化乙酰胆碱(ACh·Br)、77式电子刺激器、麦菲氏浴槽(100ml)、铂金丝电极、Wistar大白鼠(体重180～220 g，雌雄不限)均由北京毒物药物研究所提供。JH-2型肌张力传感器(量程20 g)为北京507研究所产品。XWT-204型台式自动平衡记录仪为上海大华仪表厂产品。
, 百拇医药
2.方法:取大鼠左侧膈NMP[4]，修剪成长4.0±0.5 cm、宽2.5±0.5 cm，中心腱用丝线连于传感器上，膈神经置于两根电极上，标本放入盛有50 ml台式液(Tyrode'sSolution)的麦菲氏浴槽中，液体持续通氧并与501型超级恒温器相连接，使浴槽中台式液衡温于29℃。电子刺激器发出矩形脉冲电流刺激膈神经，使其收缩。单刺激：0.2 Hz；强直刺激：50 Hz，脉宽10 ms，续时2 s，刺激电压6～8 V。肌肉收缩强度经传感器通过记录仪记录在纸上[6]。首先做单刺激和强直刺激作为正常对照，再加入DDVP作用20分钟，然后加入50 ml台氏液冲洗，5分钟内冲洗6次，稳定5分钟后做毒性对照或加药对抗实验。加入毒剂或药液量不超过0.5 ml(文中所指浓度皆为50 ml台氏液中的终浓度)。DDVP用1%吐温80配制。台氏液配方如下：氯化钠：137.9 mmol/L，氯化钾：2.7 mmol/L，氯化镁：1.1 mmol/L，碳酸氢钠：11.9 mmol/L，磷酸二氢钠：0.4 mmol/L，氯化钙：2.0mmol/L，葡萄糖：11.0 mmol/L，用2 mol/L盐酸调pH＝7.0±0.2。
, http://www.100md.com
用外加5.6×10-3 mol/L ACh检验标本功能状态和ChE活力情况。如果膈NMP的ChE活力受到抑制时，外加ACh后单收缩(SC)则应逐渐被抑制(阳性)；如ChE活力正常或抑制后恢复较好，则外加ACh后SC不发生变化(阴性)。综合上述结果,分析药物的药理作用是否有酶的重活化和(或)直接生理对抗。将标本在药物或毒物作用后SC和强直收缩(TC)的变化高度值分别除以中毒前的SC和TC高度，所得比值分别称之为单收缩比(SCR)和强直收缩比(TCR)。用配对t检验和单因素方差分析对数据进行统计学处理。
结 果
我们曾另文报道:正常大鼠膈NMP(标本数为84)的TC(
±s)=5.95±1.30小格，SCR和TCR均为1。基线不变，膈肌收缩可以维持4小时以上[4]。采用2.5×10-3 mol/L DDVP作为抑制大鼠膈NMP的毒剂浓度，染毒时间20分钟，结果染毒3～10分钟后膈NMP的TC和SC即可被抑制成一条直线，但基线不变[5]。, 百拇医药
本次实验HI-6、双复磷、氯磷定和解磷定1×10-6～1×10-2 mol/L对抗2.5×10-5 mol/LDDVP抑制的大鼠膈NMP的情况见表1。从表1可以看出:4种药物的浓度在1×10-3 mol/L时，其对抗作用最大，TCR值达0.763±0.045～0.920±0.056；当4种药物的对抗浓度在1×10-2mol/L时，其TCR值达0.000±0.000～(0.310±0.070)。故选用1×10-3 mol/L作为DDVP中毒后的药物对抗浓度。同时，还做了4种药物该浓度的毒性实验，结果未发现标本的SCR和TCR有明显变化。4种药物在1×10-3 mol/L浓度下抗DDVP对大鼠膈NMP抑制的情况见表2。
从表2中可见：4种重活化剂作用30分钟后其TCR值为0.630±0.280～0.830±0.164，经单因素方差分析检验，P>0.05；当外加ACh作用10分钟后，其TCR值为0.026±0.032～0.360±0.170，SCR值则为0.384±0.216～0.730±0.150。尤其是HI-6组的TCR值为0.026±0.032，SCR值为0.384±0.216，下降明显，表现出外加ACh试验阳性。经单因素方差分析检验，与其它药物相比，0.01<0.05，差异有显著性。说明该药直接生理对抗作用较强，而其它3种药物也有一定的直接生理对抗作用。
, http://www.100md.com
表1 4种肟类药物不同浓度(mol/L)抗DDVP抑制的大鼠膈NMP的情况(
Table 1 Theeffects of different concentrations of 4 oximes(mol/L) againstthe inhibition
ofDDVPon isolated rat diaphragm(±s,n=3)
强直收缩比 TCRa
单收缩比 SCRb
1×10-6
, 百拇医药
1×10-5
1×10-4
1×10-3
1×10-2
1×10-6
1×10-5
1×10-4
1×10-3
1×10-2
HI-6
, http://www.100md.com
0.060
±0.013
0.240
±0.037
0.500
±0.040
0.920
±0.056
0.000
±0.000
0.860
±0.054
1.000
, 百拇医药
±0.000
1.000
±0.000
1.000
±0.000
0.000
±0.000
双复磷
Obidoxime
0.120
±0.011
0.330
±0.051
, http://www.100md.com
0.697
±0.038
0.910
±0.056
0.250
±0.021
0.750
±0.034
1.010
±0.032
1.010
±0.032
1.010
, 百拇医药
±0.032
0.500
±0.010
氯磷定
PAM-Cl
0.053
±0.002
0.079
±0.013
0.474
±0.032
0.763
±0.087
, 百拇医药
0.132
±0.048
0.546
±0.050
0.873
±0.033
0.727
±0.023
0.727
±0.025
0.545
±0.051
解磷定
, 百拇医药
PAM-I
0.062
±0.002
0.070
±0.010
0.250
±0.030
0.890
±0.045
0.310
±0.070
0.574
±0.023
, 百拇医药
0.795
±0.046
0.802
±0.030
0.812
±0.030
0.515
±0.040
DDVP中毒20分钟后将毒剂洗掉10分钟，再加药对抗；a：TCR=毒物或药物作用后的TC高度/正常对照的TC高度；b：SCR=毒物或药物作用后的SC高度/正常对照的SC高度
The toxicant was washed out after the isolated rat diaphragm was exposed to DDVP for 20 min,then the drugs were added; a:TCR=the height of tonic contraction of isolated rat diaphragm after DDVP and oximes/normal height
, 百拇医药
of tonic contraction of isolated rat diaphragm; b:SCR=the height of single contraction of isolated rat diaphragm after
DDVP and oximes/normal height of single contraction
表2 4种肟类药物对抗DDVP抑制离体大鼠膈NMP的情况(
±s,n=3)Table 2 Theeffects of 4 oximes' against the inhibition of DDVP on isolatedrat diaphragm(
±s,n=3), 百拇医药
强直收缩比 TCRa
单收缩比 SCRb
D30
ACh10
W10
D30
ACh10
W10
HI-6
0.684±0.167
, 百拇医药 0.026±0.032*
0.864±0.082
1.156±0.414
0.384±0.216
0.904±0.196
双复磷
Obidoxime
0.830±0.164
0.275±0.164
0.885±0.094
1.156±0.414
, 百拇医药
0.384±0.216
0.904±0.196
氯磷定
PAM-Cl
0.640±0.110
0.330±0.150
0.850±0.060
0.827±0.211
0.730±0.150
0.770±0.080
解磷定
PAM-I
, 百拇医药
0.630±0.280
0.360±0.170
0.910±0.050
0.800±0.130
0.660±0.140
0.780±0.100
a：TCR=毒物或药物作用后的TC高度/正常对照的TC高度；b：SCR=毒物或药物作用后的SC高度/正常对照的SC高度；D30：加药作用30分钟；ACh10：加ACh作用10分钟； W10：台氏液冲洗后10分钟；与另外3种药物组比,*P<0.05
a：TCR=the height of tonic contraction of isolated rat diaphragm after DDVP and oximes/normal height of tonic contraction of isolated rat diaphragm； b：SCR=the height of single contraction of isolated rat diaphragm after DDVP and oximes/normal height of single contraction of isolated rat diaphragm; D30：effect of drugs for 30 minutes； ACh10：effect of ACh for 10 minutes； W10：10 minutes after toxicant was washed；*P<0.05vs.the other drugs
, http://www.100md.com
讨 论
氯磷定和双复磷用于临床治疗AOPP始于五六十年代，氯磷定在美国使用较广，双复磷在德国、以色列、荷兰等国使用较多[6]。HI-6作为军用神经毒剂的特异对抗剂早已为世界各国所重视。它有毒性低、人体一次或多次肌肉注射无明显副作用等特点，作为抗AOPP用于临床则始于1987年。众所周知，AOPP导致的中枢和外周性呼吸衰竭是急性死亡的主要原因，其中，呼吸肌麻痹在AOPP导致的呼吸衰竭中的地位越来越突出。1987年，Senanayake等[7]首先报道了AOPP引起的第3种神经毒性表现——中间型综合征(intermediate syndrome)以后，人们认识到该综合征导致死亡的主要原因是呼吸肌麻痹。临床统计结果显示：中间型综合征多系含二甲氧基类有机磷农药中毒所致，而DDVP即为这类毒剂的典型代表。故此选用DDVP作为实验毒剂。李立君等[8]在DDVP抑制人体外膈肌实验中发现：氯磷定和双复磷具有很好的重活化作用，而HI-6却基本上无重活化作用(与本实验结果相吻合)，从另一方面证实了HI-6对抗DDVP的主要作用为直接生理对抗作用，而3种肟类药物的主要抗DDVP作用为中毒酶的重活化作用。但从本实验结果中也可发现:在3种肟类药物抗DDVP作用中同样存在一定的直接生理对抗作用。重活化作用能力为：双复磷>氯磷定、解磷定>HI-6，直接生理对抗作用能力则是：HI-6>双复磷>氯磷定、解磷定。
, 百拇医药
参 考 文 献
1 王汉斌，赵德禄.急性有机磷农药中毒呼吸衰竭的形成与救治.中华内科杂志，1995，6：365～366.
2 Wolthuis OL,Vanwersch RAP,Vander Wiel HJ.The efficacy of some bis-pyridimiun oximes as antidotes to soman in isolated muscles of several species including man.Eur J Pharmacol,1981,70:355～369.
3 Kusic R,Jovanovic D,Randjiclovic S,et al.HI-6 in man:efficacy of the oxime in poisoning by organophosphorus insecticides.Hum Exp Toxicol,1991,10:113～118.
, 百拇医药
4 王汉斌，赵德禄，胡定浩.正常大鼠离体膈神经-膈肌标本的收缩状态.军事医学科学院院刊，1996，20：282.
5 王汉斌，赵德禄，黄韶清.敌敌畏抑制离体大鼠膈肌的研究.中华劳动卫生职业病杂志，1997，15：172～173.
6 Bentur Y,Nutenki T,Tsipiniuk A,et al.Case reports:pharmacokinetics of obidoxime in organophosphorus poisoning associated with renal failure.Clin Toxicol,1993,31:315～319.
7 Senanayake N,Karalliedde L.Neurotoxic effects of organophosphate insecticides.An intermediate syndrome.N Engl J Med,1987,316:761～763.
8 李立君，赵德禄.乐果等中毒胆碱酯酶的老化和自动重活化.中华劳动卫生职业病杂志，1996，14：264～267.2
(收稿：1997-05-29 修回：1997-08-28), 百拇医药