恶性间皮瘤与p53基因突变
作者：袁素波
单位：610041 成都，华西医科大学公共卫生学院(袁素波(现在军事医学科学院毒物药物研究所工作)、杨青),基础医学院(翟朝阳)
关键词：
中华劳动卫生职业病杂志980527 杨青 翟朝阳 审校
恶性间皮瘤80%以上的病例是由接触石棉而引起的。目前，石棉与恶性肿瘤的关系是明确的，但其致癌机制仍不十分清楚。石棉致癌的研究，主要经历了石棉尘诱癌动物模型、肿瘤病理形态、细胞转化与纤维形态、生化指标及分子水平的研究。80年代末期,肿瘤分子机制研究领域确认了野生型的p53基因是抑癌基因[1]，它在各种类型的人类肿瘤中发生了“广谱性”的突变和失活。进一步的研究还表明：p53基因在不同的肿瘤中存在不同的碱基序列改变，即特征性的突变谱，其中几种肿瘤p53基因的特征性突变谱和流调结果提示了致癌危险因素呈一致性改变。为此,目前p53基因已成为人类癌变、突变研究的理想模型和肿瘤分子生物学研究的前沿和热点。进入90年代,在环境和职业肿瘤研究领域，藉肿瘤分子生物学的研究成果和手段，对恶性间皮瘤的致癌机制在分子水平上进行了探索。本文拟就近年来这方面的研究现状和进展进行综述。
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一、石棉引起的染色体畸变
肿瘤的发生与细胞遗传物质的损伤密切相关。石棉是具有遗传毒性的致癌物，当石棉的遗传毒作用涉及到那些与肿瘤发生相关的癌基因和抑癌基因时，可引起这两类基因产物的生物学行为发生改变，并由此导致细胞生长的稳态平衡被破坏，出现恶性转化。
石棉可诱导培养的人血淋巴细胞、CHO、V79和大鼠胸膜间皮细胞染色体数目和结构的畸变。80年代各国学者对石棉引起的恶性间皮瘤进行了大量的染色体核型分析，以期找出类似费城染色体那样的石棉致癌的特征性染色体畸变热点，虽未达到预期结果，但却提示恶性间皮瘤的染色体畸变涉及到多个染色体，这些畸变包括1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、13、15、16、17、19、20、22及Y染色体，累及多条，涉及染色体的缺失、重排、转换、颠换及倍性改变。由此可以看出:石棉在培养细胞和恶性肿瘤中所致的染色体畸变呈“广谱性”，这与诱变测试系统中石棉所致DNA的大片段缺失和多位点突变似乎是吻合的[2，3]。
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此外，在为数不多的核型研究报道中，也有学者认为石棉所致的恶性间皮瘤的染色体畸变有相对集中的趋势:如Popescu[4]发现的恶性间皮瘤组织非随机性的3p畸变，Cote[5]发现的恶性间皮瘤细胞株特异性的17号染色体畸变，经用17p13特异的探针进行限制性长度多态性分析，显示17p杂合性缺失，因此认为17p13(p53基因所在位置)的缺失具有恶性间皮瘤的特异性。
与其它的致癌物主要通过细胞膜扩散和转运进入细胞内的方式有所不同，石棉致染色体畸变的机制与其纤维的物理性状对有丝分裂期染色体的缠绕、桥连和粘连有关[6]。石棉所致的广泛的染色体改变必然导致位于其上的各种基因发生失活、缺失、激活、重排等。在恶性间皮瘤的染色体核型分析中也已证实了p53基因位点即17p13的特异性缺失。由此可以预见:p53基因将继普通肿瘤学之后成为石棉相关肿瘤领域的一个研究热点。
二、p53基因和蛋白的分子生物学特性及功能
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p53基因定位于人17号染色体短臂17p13，跨度20 kb，含11个外显子和10个内含子，其转录产物为2.5 kb mRNA，编码一个53 kd、由393个氨基酸组成的核磷蛋白。p53蛋白N端第20～42个氨基酸是一个类似其它转录激活因子的结构域，主要对下游与生长阻抑相关的基因起转录激活作用[7]。对于DNA调控序列中携带有TATA序列的有关基因,如c-fos、c-myc等，p53蛋白参与组装的转录起始复合物可对此类与生长促进有关的基因发挥转录抑制效应。
p53蛋白第100～295氨基酸区域是其关键部位，它决定p53蛋白的组成、特定的DNA结合序列以及转录激活所需的相应序列，这些可能是p53的生长抑制功能所必需的结构域。该区域还包含一些病毒的结合位点，病毒蛋白产物可以同p53蛋白结合而使野生型p53蛋白失活[8]。尤为重要的是，p53基因在进化过程中的五个高度保守区中的第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ四个区位于此段，第Ⅰ区与内含子1重迭(内含子1不参与编码)。五区分别是第Ⅰ区，氨基酸12～19；第Ⅱ区，氨基酸117～142；第Ⅲ区，氨基酸171～181；第Ⅳ区，氨基酸234～258；第Ⅴ区，氨基酸270～286。除第Ⅰ区外，其余四区分别与外显子4、5、7、8重迭，多数点突变热点出现在除Ⅰ区之外的后四区[9]。位于高保守区内的一个氨基酸的微小改变足以使远离突变位点的结构域发生构象改变，致野生型p53蛋白失活。靠近p53蛋白羧基末端是一个核定位序列(316～325)和寡聚化结构域[10]，野生型p53蛋白的功能状态为二聚或四聚体形式，该区域内的无义突变可以产生被截短的p53蛋白[11]。
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p53蛋白主要功能涉及基因转录激活、监视DNA合成与修复和基因组的可塑性、调节细胞稳态、负性生长抑制和介导程序化细胞死亡。如此复杂的生化机能是由以p53为主的一组多组分蛋白共同协作完成的。因此，p53蛋白能同多种细胞蛋白结合，另外一些病毒癌蛋白亦可通过同p53的结合而干扰p53蛋白功能的正常发挥。
三、p53基因与恶性间皮瘤的研究现状
1.p53蛋白免疫组化染色阳性是恶性间皮瘤的标志：90年代初期有关恶性间皮瘤p53蛋白免疫组化研究报道中，比较一致的结果是恶性间皮瘤p53蛋白免疫组化染色阳性，阳性率分别为单抗25%(9/36)和55%(11/20)、多抗45%(21/47)和70%(14/20)，与对照组比较，差异具有统计学意义。其中3个对照组均为良性或反应性胸膜病变，呈一致性的阴性[12～14]。该研究使用的免疫组化技术相似、抗体不一、单抗较多抗特异性高而阳性率稍低，但在非恶性细胞中呈可重复的阴性反应。因此，在恶性间皮瘤病灶缺乏特征性改变的情况下，p53蛋白可作为病理诊断本病的一个特异的敏感标志物。从染色情况看，p53蛋白呈强阳性的少、弱阳性或低表达的多，部分瘤组织p53蛋白染色呈阴性。目前p53蛋白同基因突变关系的理论尚不够完善，对此尚不能作出较为满意的解释，但至少可以认为蛋白染色呈明显阳性在一定程度上同基因突变相关联。通常的解释是:基因突变使蛋白质构象改变、稳定性增加,生物半减期由数分钟延至几小时乃至十几小时而在细胞内积聚，或由于氨基酸替代使原来隐蔽的抗原决定簇暴露，易被抗体识别呈阳性反应。另外，经序列分析亦证实：存在蛋白过表达而基因型为野生型的情况，即野生型蛋白可因以下因素而呈阳性染色反应：(1)p53蛋白降解酶系统失活[15]；(2)p53蛋白在细胞内积聚，野生型蛋白同病毒蛋白、癌基因蛋白(如mdm2蛋白产物)结合而稳定性增加；(3)一些尚不完全明了的p53下游调节机制[16]的存在。在恶性间皮瘤细胞p53蛋白的表达研究中，亦存在相当数量的病例蛋白染色呈低水平表达或阴性。目前只能认为p53蛋白低表达并不能表明其功能正常，对此尚有待于对恶性间皮瘤细胞p53基因及蛋白表达之间的关系作进一步研究来证实。
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2.p53基因突变与恶性间皮瘤的发生：为弄清石棉致癌的机制，寻找石棉致癌的细胞遗传学特征，80年代欧美学者对恶性间皮瘤细胞株进行了大量的染色体核型分析。结果表明：恶性间皮瘤同其它实体瘤一样缺乏象血液系统恶性肿瘤那样的染色体标志，其染色体核型改变广泛而复杂，难以找到规律性的改变[17]。恶性间皮瘤的染色体畸变中存在17p缺失，这一现象也见于结肠癌、肺癌、脑瘤、骨肉瘤、膀胱癌等[18]。p53基因在这些肿瘤中已被证实发生了广泛突变并作为相关性很强的基因。恶性间皮瘤是否也存在类似的改变?基于以上的设想，Cote[5]于1991年报道了对4株恶性间皮瘤细胞株进行的较系统的DNA分析结果：研究所用的4株细胞建株于原代外科手术标本，其中3例有石棉接触史。染色体核型：2例有17p缺失和重排、2例17p正常；基因组DNA17p探针杂交发现2例呈现17p的杂合性丢失；运用RT-PCR技术，以cDNA为模板，扩增了p53基因的全部编码序列并进行了序列分析。在p53的进化保守区内第175和245号密码子出现G→A转换，导致编码氨基酸发生精氨酸→组氨酸、甘氨酸→门冬氨酸的置换。该实验从染色体核型到cDNA全长序列，对p53基因的分析研究是全方位的和系统的。研究结果表明：4例中3例为有石棉接触史者、1例无mRNA表达、2例有点突变，均呈现p53基因异常。所以，Cote认为p53基因异常是恶性间皮瘤的特征性改变。值得提出的是，该实验仅采用了4个细胞株，因数量过少，且经过体外传代，不排除自发突变的可能，也不能排除一些偶然的、非系统因素的作用。从4株细胞株的研究作出的结论，从统计学的角度似难令人信服。为弥补此次研究受制于株数过少的不足，Metcalf等[19]基于p53在人类肿瘤中的广泛失活和恶性间皮瘤细胞的17p缺失的事实，在实验设计时选用了来自17个外科手术标本建株的20个细胞系，研究时进行了p53蛋白免疫组化染色，结果强阳性4例，其余为低水平表达；20株细胞株在裸鼠体内有13株细胞成瘤；p53基因第2～11外显子全长测序，第7外显子245位密码子G→A转换，GGC→AGC，编码氨基酸由甘氨酸→丝氨酸；第8外显子278位密码子C→T转换，CCT→TCT，导致编码氨基酸由脯氨酸→丝氨酸。此次实验结果仅发现p53基因点突变2例(2/20、10%)，所以，Metcalf等认为p53基因突变并不是恶性间皮瘤发病过程中的主要环节。1992年Cora[20]对6只青石棉诱导的小鼠恶性间皮瘤的p53基因突变研究的结果显示缺失频繁，并有2例发生点突变。纵观以上研究结果，p53基因突变率于鼠较高，而在人则有高、低两种截然相反的报道。鼠类基因组中因存在φp53基因，所测得的突变率是否受到φp53基因的沾染是值得商榷的问题。对人细胞株的研究中，高突变率来自小样品组、低突变率来自实验组，因而似较可信。
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总之，p53基因在人恶性间皮瘤中确实存在一定程度的突变，但目前的研究仍局限于对少数间皮瘤细胞株和零星原代标本中p53基因的研究，研究尚未显示一致性的结果。p53基因作为与多数肿瘤发病相关性较强的抑癌基因，其突变资料已较详实和丰富。为了探索职业性肿瘤的发病机制，对于目前已经显示的与肿瘤关系较为密切的基因的研究，是石棉相关肿瘤分子机制研究的必由之路。为此，对恶性间皮瘤原代肿瘤组织中p53基因突变率、突变热点和突变谱的研究是很有必要的。在掌握p53在恶性间皮瘤的变异规律之后，进一步研究与p53相关的上游调控和下游效应分子之间的作用网络及调控机制，并同时关注p53与其它抑癌基因的关系，了解并弄清这些基因的变异及其产物间的相互作用，最终从基因水平探讨石棉的致癌机制、预测石棉相关肿瘤的发生,或从基因治疗的角度阻断肿瘤的发生,或从蛋白质水平校正突变产物，这些都是今后需要研究的课题。
参考文献
1 Finlay CA,Phlip WH,Arhold VL.The p53 proto-oncogene can act as suppressor of transformation.Cell,1989,57:1083～1093.
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19 Metcalf RA,Welsh JA,Bennett WP,et al.p53 and Kirsten-ras mutation in human mesothelioma cell lines.Cancer Res,1992,52:2610～2615.
20 Cora EM,Kane AB.Alteration in a tumor suppressor gene.p53,in mouse mesotheliomas induced by crocidolite asbestos.Eur Resp Rev,1992,3:151～156.
(收稿：1997-07-30 修回：1997-08-12), 百拇医药
单位：610041 成都，华西医科大学公共卫生学院(袁素波(现在军事医学科学院毒物药物研究所工作)、杨青),基础医学院(翟朝阳)
关键词：
中华劳动卫生职业病杂志980527 杨青 翟朝阳 审校
恶性间皮瘤80%以上的病例是由接触石棉而引起的。目前，石棉与恶性肿瘤的关系是明确的，但其致癌机制仍不十分清楚。石棉致癌的研究，主要经历了石棉尘诱癌动物模型、肿瘤病理形态、细胞转化与纤维形态、生化指标及分子水平的研究。80年代末期,肿瘤分子机制研究领域确认了野生型的p53基因是抑癌基因[1]，它在各种类型的人类肿瘤中发生了“广谱性”的突变和失活。进一步的研究还表明：p53基因在不同的肿瘤中存在不同的碱基序列改变，即特征性的突变谱，其中几种肿瘤p53基因的特征性突变谱和流调结果提示了致癌危险因素呈一致性改变。为此,目前p53基因已成为人类癌变、突变研究的理想模型和肿瘤分子生物学研究的前沿和热点。进入90年代,在环境和职业肿瘤研究领域，藉肿瘤分子生物学的研究成果和手段，对恶性间皮瘤的致癌机制在分子水平上进行了探索。本文拟就近年来这方面的研究现状和进展进行综述。
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一、石棉引起的染色体畸变
肿瘤的发生与细胞遗传物质的损伤密切相关。石棉是具有遗传毒性的致癌物，当石棉的遗传毒作用涉及到那些与肿瘤发生相关的癌基因和抑癌基因时，可引起这两类基因产物的生物学行为发生改变，并由此导致细胞生长的稳态平衡被破坏，出现恶性转化。
石棉可诱导培养的人血淋巴细胞、CHO、V79和大鼠胸膜间皮细胞染色体数目和结构的畸变。80年代各国学者对石棉引起的恶性间皮瘤进行了大量的染色体核型分析，以期找出类似费城染色体那样的石棉致癌的特征性染色体畸变热点，虽未达到预期结果，但却提示恶性间皮瘤的染色体畸变涉及到多个染色体，这些畸变包括1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、13、15、16、17、19、20、22及Y染色体，累及多条，涉及染色体的缺失、重排、转换、颠换及倍性改变。由此可以看出:石棉在培养细胞和恶性肿瘤中所致的染色体畸变呈“广谱性”，这与诱变测试系统中石棉所致DNA的大片段缺失和多位点突变似乎是吻合的[2，3]。
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此外，在为数不多的核型研究报道中，也有学者认为石棉所致的恶性间皮瘤的染色体畸变有相对集中的趋势:如Popescu[4]发现的恶性间皮瘤组织非随机性的3p畸变，Cote[5]发现的恶性间皮瘤细胞株特异性的17号染色体畸变，经用17p13特异的探针进行限制性长度多态性分析，显示17p杂合性缺失，因此认为17p13(p53基因所在位置)的缺失具有恶性间皮瘤的特异性。
与其它的致癌物主要通过细胞膜扩散和转运进入细胞内的方式有所不同，石棉致染色体畸变的机制与其纤维的物理性状对有丝分裂期染色体的缠绕、桥连和粘连有关[6]。石棉所致的广泛的染色体改变必然导致位于其上的各种基因发生失活、缺失、激活、重排等。在恶性间皮瘤的染色体核型分析中也已证实了p53基因位点即17p13的特异性缺失。由此可以预见:p53基因将继普通肿瘤学之后成为石棉相关肿瘤领域的一个研究热点。
二、p53基因和蛋白的分子生物学特性及功能
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p53基因定位于人17号染色体短臂17p13，跨度20 kb，含11个外显子和10个内含子，其转录产物为2.5 kb mRNA，编码一个53 kd、由393个氨基酸组成的核磷蛋白。p53蛋白N端第20～42个氨基酸是一个类似其它转录激活因子的结构域，主要对下游与生长阻抑相关的基因起转录激活作用[7]。对于DNA调控序列中携带有TATA序列的有关基因,如c-fos、c-myc等，p53蛋白参与组装的转录起始复合物可对此类与生长促进有关的基因发挥转录抑制效应。
p53蛋白第100～295氨基酸区域是其关键部位，它决定p53蛋白的组成、特定的DNA结合序列以及转录激活所需的相应序列，这些可能是p53的生长抑制功能所必需的结构域。该区域还包含一些病毒的结合位点，病毒蛋白产物可以同p53蛋白结合而使野生型p53蛋白失活[8]。尤为重要的是，p53基因在进化过程中的五个高度保守区中的第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ四个区位于此段，第Ⅰ区与内含子1重迭(内含子1不参与编码)。五区分别是第Ⅰ区，氨基酸12～19；第Ⅱ区，氨基酸117～142；第Ⅲ区，氨基酸171～181；第Ⅳ区，氨基酸234～258；第Ⅴ区，氨基酸270～286。除第Ⅰ区外，其余四区分别与外显子4、5、7、8重迭，多数点突变热点出现在除Ⅰ区之外的后四区[9]。位于高保守区内的一个氨基酸的微小改变足以使远离突变位点的结构域发生构象改变，致野生型p53蛋白失活。靠近p53蛋白羧基末端是一个核定位序列(316～325)和寡聚化结构域[10]，野生型p53蛋白的功能状态为二聚或四聚体形式，该区域内的无义突变可以产生被截短的p53蛋白[11]。
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p53蛋白主要功能涉及基因转录激活、监视DNA合成与修复和基因组的可塑性、调节细胞稳态、负性生长抑制和介导程序化细胞死亡。如此复杂的生化机能是由以p53为主的一组多组分蛋白共同协作完成的。因此，p53蛋白能同多种细胞蛋白结合，另外一些病毒癌蛋白亦可通过同p53的结合而干扰p53蛋白功能的正常发挥。
三、p53基因与恶性间皮瘤的研究现状
1.p53蛋白免疫组化染色阳性是恶性间皮瘤的标志：90年代初期有关恶性间皮瘤p53蛋白免疫组化研究报道中，比较一致的结果是恶性间皮瘤p53蛋白免疫组化染色阳性，阳性率分别为单抗25%(9/36)和55%(11/20)、多抗45%(21/47)和70%(14/20)，与对照组比较，差异具有统计学意义。其中3个对照组均为良性或反应性胸膜病变，呈一致性的阴性[12～14]。该研究使用的免疫组化技术相似、抗体不一、单抗较多抗特异性高而阳性率稍低，但在非恶性细胞中呈可重复的阴性反应。因此，在恶性间皮瘤病灶缺乏特征性改变的情况下，p53蛋白可作为病理诊断本病的一个特异的敏感标志物。从染色情况看，p53蛋白呈强阳性的少、弱阳性或低表达的多，部分瘤组织p53蛋白染色呈阴性。目前p53蛋白同基因突变关系的理论尚不够完善，对此尚不能作出较为满意的解释，但至少可以认为蛋白染色呈明显阳性在一定程度上同基因突变相关联。通常的解释是:基因突变使蛋白质构象改变、稳定性增加,生物半减期由数分钟延至几小时乃至十几小时而在细胞内积聚，或由于氨基酸替代使原来隐蔽的抗原决定簇暴露，易被抗体识别呈阳性反应。另外，经序列分析亦证实：存在蛋白过表达而基因型为野生型的情况，即野生型蛋白可因以下因素而呈阳性染色反应：(1)p53蛋白降解酶系统失活[15]；(2)p53蛋白在细胞内积聚，野生型蛋白同病毒蛋白、癌基因蛋白(如mdm2蛋白产物)结合而稳定性增加；(3)一些尚不完全明了的p53下游调节机制[16]的存在。在恶性间皮瘤细胞p53蛋白的表达研究中，亦存在相当数量的病例蛋白染色呈低水平表达或阴性。目前只能认为p53蛋白低表达并不能表明其功能正常，对此尚有待于对恶性间皮瘤细胞p53基因及蛋白表达之间的关系作进一步研究来证实。
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2.p53基因突变与恶性间皮瘤的发生：为弄清石棉致癌的机制，寻找石棉致癌的细胞遗传学特征，80年代欧美学者对恶性间皮瘤细胞株进行了大量的染色体核型分析。结果表明：恶性间皮瘤同其它实体瘤一样缺乏象血液系统恶性肿瘤那样的染色体标志，其染色体核型改变广泛而复杂，难以找到规律性的改变[17]。恶性间皮瘤的染色体畸变中存在17p缺失，这一现象也见于结肠癌、肺癌、脑瘤、骨肉瘤、膀胱癌等[18]。p53基因在这些肿瘤中已被证实发生了广泛突变并作为相关性很强的基因。恶性间皮瘤是否也存在类似的改变?基于以上的设想，Cote[5]于1991年报道了对4株恶性间皮瘤细胞株进行的较系统的DNA分析结果：研究所用的4株细胞建株于原代外科手术标本，其中3例有石棉接触史。染色体核型：2例有17p缺失和重排、2例17p正常；基因组DNA17p探针杂交发现2例呈现17p的杂合性丢失；运用RT-PCR技术，以cDNA为模板，扩增了p53基因的全部编码序列并进行了序列分析。在p53的进化保守区内第175和245号密码子出现G→A转换，导致编码氨基酸发生精氨酸→组氨酸、甘氨酸→门冬氨酸的置换。该实验从染色体核型到cDNA全长序列，对p53基因的分析研究是全方位的和系统的。研究结果表明：4例中3例为有石棉接触史者、1例无mRNA表达、2例有点突变，均呈现p53基因异常。所以，Cote认为p53基因异常是恶性间皮瘤的特征性改变。值得提出的是，该实验仅采用了4个细胞株，因数量过少，且经过体外传代，不排除自发突变的可能，也不能排除一些偶然的、非系统因素的作用。从4株细胞株的研究作出的结论，从统计学的角度似难令人信服。为弥补此次研究受制于株数过少的不足，Metcalf等[19]基于p53在人类肿瘤中的广泛失活和恶性间皮瘤细胞的17p缺失的事实，在实验设计时选用了来自17个外科手术标本建株的20个细胞系，研究时进行了p53蛋白免疫组化染色，结果强阳性4例，其余为低水平表达；20株细胞株在裸鼠体内有13株细胞成瘤；p53基因第2～11外显子全长测序，第7外显子245位密码子G→A转换，GGC→AGC，编码氨基酸由甘氨酸→丝氨酸；第8外显子278位密码子C→T转换，CCT→TCT，导致编码氨基酸由脯氨酸→丝氨酸。此次实验结果仅发现p53基因点突变2例(2/20、10%)，所以，Metcalf等认为p53基因突变并不是恶性间皮瘤发病过程中的主要环节。1992年Cora[20]对6只青石棉诱导的小鼠恶性间皮瘤的p53基因突变研究的结果显示缺失频繁，并有2例发生点突变。纵观以上研究结果，p53基因突变率于鼠较高，而在人则有高、低两种截然相反的报道。鼠类基因组中因存在φp53基因，所测得的突变率是否受到φp53基因的沾染是值得商榷的问题。对人细胞株的研究中，高突变率来自小样品组、低突变率来自实验组，因而似较可信。
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总之，p53基因在人恶性间皮瘤中确实存在一定程度的突变，但目前的研究仍局限于对少数间皮瘤细胞株和零星原代标本中p53基因的研究，研究尚未显示一致性的结果。p53基因作为与多数肿瘤发病相关性较强的抑癌基因，其突变资料已较详实和丰富。为了探索职业性肿瘤的发病机制，对于目前已经显示的与肿瘤关系较为密切的基因的研究，是石棉相关肿瘤分子机制研究的必由之路。为此，对恶性间皮瘤原代肿瘤组织中p53基因突变率、突变热点和突变谱的研究是很有必要的。在掌握p53在恶性间皮瘤的变异规律之后，进一步研究与p53相关的上游调控和下游效应分子之间的作用网络及调控机制，并同时关注p53与其它抑癌基因的关系，了解并弄清这些基因的变异及其产物间的相互作用，最终从基因水平探讨石棉的致癌机制、预测石棉相关肿瘤的发生,或从基因治疗的角度阻断肿瘤的发生,或从蛋白质水平校正突变产物，这些都是今后需要研究的课题。
参考文献
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(收稿：1997-07-30 修回：1997-08-12), 百拇医药