我国神经行为毒理学研究概况与进展
作者：陈自强 汪根盛 梁友信
单位：陈自强(上海医科大学劳动卫生教研室 (200032));汪根盛(上海医科大学劳动卫生教研室 (200032));梁友信(上海医科大学劳动卫生教研室 (200032))
关键词：神经行为；神经行为测试评价系统；神经行为测试组合
卫生毒理学杂志000402 摘要 国内较为系统研究和应用神经行为方法始于80年代初。1986年引入世界卫生组织神经行为核心测试组合(NCTB)，使之中文化，制成中文版本。同时对影响测试结果的主要混杂因素，如受试者年龄、性别、文化水平进行了深入研究，并建立了按年龄、性别、文化水平分组的554名无环境有害因素接触史健康者NCTB的参比值。此外，还发展出用因子分析和聚类分析法来研究NCTB。在此期间，于1988年国内首次研制出中文化神经行为评价系统(NES-C1)用于检测工人神经行为功能。在此基础上，于1992年和1998年分别发展出性能更为良好的第二代(NES-C2)和第三代(NES-C3)中文化神经行为测试评价系统。在现场调查中，用NCTB和NES对受检者测试结果表明，两者的效度、信度及灵敏度俱佳，是检测环境有害因素对中枢神经系统早期不良影响的一个极为有用的工具。在此还介绍了环境有害因素如铅、锰、铝及二甲苯等致神经行为改变的可能生物学基础。
, 百拇医药
A profile of study on neurobehavioral toxicology in China
CHEN Zi-Qiang WANG Gen-Sheng LIANG You-Xin
(Department of Occupational Health,Shanghai Medical University 200032)
ABSTRACT A comprehensive review of the neurobehavioral toxicology was presented in China in this paper.The systematic application of the neurobehavioral tests for the protection of workers from the damage of environmental hazards began in early 1980s.Later in 1986,WHO Neurobehavioral Core Test Battery(NCTB) was introduced in China and translated into Chinese Version.The effects of the main confounding factors such as age,sex and education level of subjects on the results tested with NCTB were conducted.The reference values of NCTB were established in 554 healthy subjects not exposed to the environmental hazards based on grouping age,sex and education level of subjects.Furthermore,the factor analysis and cluster analysis used in NCTB were developed.Meanwhile,the computer-administered Chinese Version of the Neurobehavioral Evaluation System(NES-C1)was first made for testing workers exposed to the environmental hazards in 1988.On the bases of NES-C1,the upgraded NES-C2 and NES-C3 with better quality were developed in 1992 and 1998,respectively.The findings tested subjects using NCTB and NES-C in the field survey showed that both NCTB and NES-C were valid,reliable,sensitive and were a very useful tool for the early detection of the adverse effects of the environmental hazards on central nervous system.The possible biological mechanisms of neurobehavioral alteration caused by environmental hazards,for example,lead,manganese,aluminum and alcohol were also introduced in this paper.
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KEY WORDS Neurobehavioral;Neurobehavioral evaluation System；
Nearobehavioral core test battery
神经行为毒理学是研究环境中有害因素对正在发育的、成熟的和老化的神经系统产生不良影响的一门学科。鉴于人类的中枢神经系统对外界危害因素极为敏感，当受到侵袭时，常首先受累；有些危害因素虽然并非原发性地作用于中枢神经系统，但通过对其它系统的影响，也可继发地引起中枢神经系统损害。因此，在外界危害因素作用下，中枢神经系统或多或少地均受到一定的影响。目前，随着工艺技术的进步和劳动条件的改善，严重污染所致明显的中枢神经系统疾病已极少发生，现场所见大部为低强度、长期接触所引起的亚临床改变，常表现为轻度功能性变化。按现有的科学水平，神经行为方法是检测中枢神经系统亚临床改变的一个较为合适的指标，由于此类指标灵敏、操作简便、对受试者无创伤性损害，且可反复多次测定，故在预防医学领域中应用甚为广泛，对制定、修改卫生标准及危险度评定作用日趋重要[1]。
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1 世界卫生组织神经行为核心测试组合(WHO NCTB)
1.1 方法的引进和推广
我国神经行为毒理学较为系统地研究始于80年代初，国内学者对接触二硫化碳、铅、稳态磁场、视频作业人员用神经行为方法进行了测试。同时，为使方法客观化、定量化，开始研制组合式、智能化的视听功能测试系统，极大地充实了测试手段及内容[2]。但神经行为方法也存在不足之处：首先，混淆因素的影响。受试者年龄、性别、职业、文化水平等均可影响测定结果，对此虽可用配对研究解决，但在现场调查中，实施上有一定困难。其次，方法不统一。测定同一行为功能如记忆力有多种测试方法，且所用仪器各异，故在不同研究机构间的资料就难以比较，也无法得出一个可供广泛参考的正常值。为此，WHO于1986年1月推荐一套标准化的WHO NCTB。其由7个分测验组成，每一分测验各自测试一个方面的功能，共同构成了测量整个神经系统的行为功能[1]。本组于1986年国内首先引进WHO NCTB，使之中文化，制成中文测试工具，与中国预防医学科学院劳动卫生职业病研究所共同举办了两期神经行为毒理学研讨会，将此法推向全国。
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1.2 方法的验证及参比值和混杂因素
在一个测试系统内，较为理想的关系应是不同行为功能的指标相互间一般无甚相关；而涉及到部分功能有交叉的一些行为指标，则相互间有相关，但相关系数不应过高，说明两者既有联系，又有区别。国内学者对此研究的结果表明，WHO NCTB各个分测验指标间的关系符合以上要求，指标的选择是合理的，彼此不能取代。而且，WHO NCTB各指标较稳定，有良好的重复性，对涉及短时记忆的个别指标如Benton视觉保留测试则显示有一定的熟练效应[3]。
自1986年国内引入和推广WHO NCTB以来，迄今为止尚无此法的“常模”，故仅限于群体比较，难以对个体作出评价。另外，由于混杂因素的影响，故建立NCTB大样本的“参比值”或“常模”尤显重要。作者对554名无职业有害因素接触史的健康人群按年龄、性别、文化水平分层，提出了不同层次人群的“参比值”，并将每一受检者的背景材料及测试储存于电脑，建立动态参比数据库，使用时可按接触者的背景材料随时从电脑中调出相应的参比人群。但由于现场参比人群不易得到，故样本数尚待进一步充实。神经行为测试不同于生理生化检测，易受许多混杂因素的干扰。研究表明，受试者的年龄主要影响涉及手部操作、手部运动速度及精确性的一些行为指标；文化水平对反映短时记忆的行为指标有明显的干扰；而性别对WHO NCTB的参数影响不大。因此，作行为测试时，应平衡各种混杂因素的影响[4]。若在实施中有困难，则需借助统计技术，才能得出合理的结论[5]。
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1.3 发展用因子分析和聚类分析
WHO NCTB7个分测验中每一测验虽然反映了中枢神经系统一个方面的功能，但常涉及其它功能的参与。例如数字译码测试主要反应视感知—运动速度，但也有记忆功能参与。因子分析可解决此不足。因子分析是依据各指标间的相关性，找出其间几个公共因子，这些公共因子彼此间是独立的，分别反映一个行为功能。不少文献报道了用因子分析法研究铅、铝、锰、二硫化碳及乙醇的神经行为毒性。以铅为例，研究表明，在血铅≥2.72μmol/L时，运动协调功能和记忆力发生显著的改变，血铅水平和记忆因子得分存在剂量-效应关系，作者认为铅对记忆力影响有特异性。因此，用因子分析可以很直观地研究出职业性有害因素对何种神经行为功能有影响，并初步解决了行为毒理学研究中多指标的综合问题[6]。
WHO NCTB促进了神经行为方法在预防医学中的应用，但完成7个分测验约耗时50分，有时在现场调查尤其大样本人群研究有一定的困难。由于WHO NCTB各指标间有一定的相关性，故采用聚类分析法有助于筛选分测验，组成较为合适的测试组合。国内学者用聚类分析法将WHO NCTB 21项参数聚成8类，分别反映精力充沛、消极情感、运动失调、注意力、听觉记忆、心理运动稳定性、视感知及反应速度，进而筛选出各类有代表性地指标作测试。用此法研究了铅、锰、乙醇等的神经行为毒性，既可达到同样的研究目的，又明显减少了测试工作量。采用因子分析法和聚类分析法，将WHO NCTB的研究推向更深的层次。
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1.4 现场应用
WHO NCTB在国内预防医学领域中得到广泛应用。通过对中国生物医学数据库光盘检索(CBMD)检索了1987～1998年间有关运用WHO NCTB的文章，共收集到国内学者发表在中文杂志上的论文130篇。研究范围涉及环境中化学因素有73篇，物理因素24篇，职业紧张及工效学因素33篇。随机对其中63篇测试结果的资料分析显示，情感状态较易受环境中危害因素的影响，与对照组比，得分阳性率较高，为80%～100%，且波动范围较小。其余6项神经行为测试的阳性率依次为噪声(44.6%～100%)、化学因素尤其是重金属(63.3%～93%)、有机溶剂(47.6%～89.0%)、其它物理因素(9.6%～85.2%)和工效学因素(23.9%～89.5%)。提示，WHO NCTB是检测环境中危害因素对中枢神经系统不良影响的有效和灵敏的手段。
2 中文微机化神经行为测试系统(NES-C)
, http://www.100md.com 2.1 NES-C的研制、验证和应用
WHO NCTB为提高测试的统一标准和结果可比性推进了一大部，但仍未完全克服人工测试原有的缺点。80年代中期，美国神经毒理学家发展了电子计算机化神经行为评价系统(NES)，使神经行为测试实现了程序化、规范化和数据记录的自动化。与此同时，国内学者研究了适合我国职业人群测试的电子计算机化神经行为评价系统的中文版本软件(NES-C1)[8]。该系统共含22项分测验，分别反映智力、记忆、视感知及心理运动4类神经行为功能。测试程序可在IBM-PC/XT及兼容机上执行，测试项目的选择采用菜单式实现，可视需要选用全部或部分测试项目，构成不同的测试组合。每一受试者有其专用的“档案库”，储存测试结果，使用统计程序软件包，即可直接作数据处理。经在大学生、绣品工人中测试，显示NES-C1有良好的稳定性和重现性，无明显的“学习效应”，可重复使用。对现场二硫化碳、有机溶剂、汞作业等工人的测试结果表明，该系统有很高的灵敏度。NES-C1研制成功实现了神经行为测试的标准化、规范化、程序化和结果储存与处理的微机化，是国内神经行为方法学上的一个突破。
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2.2 NES-C的完善和发展
NES-C1尚存在某些不足之处，如静态的反应方式，刺激与应答操作形式单一，一般仅限于屏幕显示与揿压键盘，数据处理复杂等。因此，在NES-C1基础上，于1992～1993年发展了一套信度、效度和灵敏度均佳且使用方便的新一代中文微机神经行为测试评价系统NES-C2[9]。在功能方面，该系统同时可在便携机及IBM/PC机及其兼容机上运行，主机由XT机改为便携式386机。主控程序以多级菜单方式操作。数据记录分两个文件直接按变量顺序写入数据库，方便了数据处理。每项测试同时配有屏幕文字导语和语音指导操作，部分测试增加了屏幕演示内容，部分项目增设鼠标操作。在使用性方面，兼容性的提高充分利用现有的卫生资源，尤其可在便携机上运行，极大方便了职业卫生的现场应用。语言导语和语音测试的应用，使测试过程更加规范化。刺激和应答方式的扩大使原不可能实现的经典手工操作项目如手提转捷度测试成为可能，解决了NES-C1未能实现的多功能测定方式。另外，建立了NES-C2测试的指导性原则，特别是动态参比库，有利于更广泛地进行神经行为毒理学研究。
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近年，随着科学技术的进步，NES-C研制得到进一步发展和完善。在前述研究的基础上，采用先进的计算机编程软件和多媒体技术，于1998年推出了测试项目完整、操作简便、性能优良的第三代中文微机化行为测试评价系统NES-C3[10]。该系统在测试内容上，增加了情感问卷、半结构投射和立体视觉心理测试项目，并应用多媒体声、像处理的导语以及多元刺激和应答的测试方式。NES-C3测试功能包括视感知、记忆和学习、心理运动、智力、情感状态以及半结构投射试验。与前两版比较，NES-C3有较大的发展。
3 神经行为学改变的生物学基础探索
神经行为功能变化是神经系统损害的外在表现，因此环境危害因素所致行为功能改变均有其相应的神经生物学基础。国内学者研究了铅、锰、铝、二硫化碳、二甲苯及乙醇等神经性毒物的作用机制，从职业接触人群、整体动物实验、细胞和亚细胞水平上，探索神经生化、神经病理及分子生物学改变与行为功能的关系。文献报道，铅可影响脑组织脂质过氧化，进而引起单胺类递质水平改变而导致机体神经行为功能损害[11]。锰致神经行为毒性的机制可能是先影响单胺类递质及乙酰胆碱合成的代谢酶类，引起神经递质及代谢物含量变化；随着锰的浓度增高，其氧化作用难于被细胞保护机制所抗衡，从而使单胺类递质自氧化，并产生细胞毒性而导致脑组织更广泛的损害[12]。乙醇神经行为作用的生物学基础可能是乙醇入血脑屏障后，从释放、失活、受体激活等各个环节影响神经递质(单胺类和内阿片肽类)的活动，最终引起神经行为功能失常。有人认为，大鼠脑组织兴奋性氨基酸(谷氨酸)含量下降及部分脑区β-内啡肽和亮啡肽水平的变化是二甲苯神经毒性的主要机制[13]。铝的神经行为效应可能与-氨基丁酸及兴奋性氨基酸代谢改变有关，可引起大鼠脑组织神经胶质酸性蛋白(GFAP)和β-淀粉样前体蛋白(β-APP)表达增加、脂褐素沉着及细胞凋亡增多等。认为，铝可能通过影响神经细胞能量供应的跨膜离子转运，干扰细胞活动，继而影响神经递质的合成与再摄取，进而诱发以神经退行性变化为特征的病理学和行为功能改变[14]。神经行为毒性的生物学基础研究为神经行为学方法的进一步发展和神经毒性评价系统的建立提供了有力的科学依据。
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4 几点建议
神经行为毒理学在近20余年来发展迅速，日趋成熟，已演化成一门独立的分支学科。但其历史源泉尚不长，还需继续不断的发展。
4.1 建立大样本人群的“参比值”或“常模”
WHO NCTB和NES-C推出至今已达10余年，国内文献虽有其正常人群的报道，但样本规模还不足于对个体进行评价。文献资料所见均限于群体比较；因此建立国内正常人群按性别、年龄、文化水平、职业等分组的大样本“参比值”或“常模”极为必要。这不仅有助于作群体研究的参比，而且可用作个体评价的依据。甚至可供职业选择前的筛检之用。
4.2 探索敏感的特异指标
神经行为学指标很为敏感，但其特异性尚欠缺。由于该方法应用时限不长，目前还未阐明何种危害因素可引起什么样的特异行为功能改变；反之，从机体行为变化来推测是由何类危害因素所致，则更属不易。 因此，在现场调查中，常用一套反映不同行为功能的指标组合在一起，就好像病人感染后不知由何种细菌引起，临床上用广谱抗生素或几种不同效能的抗生素一样。所以探索和研究环境因素的特异的行为效应是神经行为毒理学的一个重要课题。
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4.3 危险度评定中的应用
1989年，美国EPA颁布神经毒性测试规范，提出增加动物行为功能测试作为神经毒性危险度评估的必测项目。1994年美国有毒物质与疾病登记署推出“成人环境神经行为测试组合”，用于监护受环境污染所致危害的成年人群。1996年英国卫生与安全局举办“人神经行为测试在化学品立法中的作用”的国际研讨会。显然，神经行为指标在环境危害因素的危险度评定及危险度管理中越来越受到人们的关注，是21世纪发展的趋势，应引起重视。
4.4 基础研究
对神经行为变化的生物基础研究作了一些探讨，但对其内在的联系及本质知之甚少。另外，对行为功能测试方法的认知论、信息处理论等基本上无甚研究。因此，今后需加强此方面的探索。
参考文献
1，陈自强，于继慧.世界卫生组织行为功能核心测试方法、指标评价及评判标准.中华预防医学杂志，1988，22(1)：27.
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2，方益B852，梁友信.介绍一种组合式智能化视听功能测试系统.工业卫生与职业病，1987，13(6)：344.
3，陈自强，于继慧，梁友信，等.世界卫生组织神经行为核心测试方法的研究及现场应用.中国行为医学杂志，1992，1(2)：2.
4，陈自强，于继慧，时胜利，等.影响WHO神经行为核心测试组合的主要因素.中华劳动卫生职业病杂志，1999，17(2)：69.
5，郑玉新，梁友信.行为毒理学现场研究中的混杂因素及其控制.工业卫生与职业病，1993，19(3)：152.
6，林 洁，陈自强，梁友信，等.锰致神经行为改变的因子分析.中华劳动卫生职业病杂志，1999，17(2)：98.
7，曾庆立，陈玉兰，王咸洲，等.喷漆作业对工人神经行为功能的影响.中华劳动卫生职业病杂志，1993，11(2)：94.
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8，孙荣昆，梁友信.计算机化神经行为评价系统的研究与发展.职业医学，1990，17(2)：109.
9，王 诚，梁友信，郑玉新，等.微机化神经行为测试系统(NES-C2)效度.中华劳动卫生职业病杂志，1995，13(4)：203.
10，徐黎明，胡冰霜，顾炎权，等.介绍一套计算机多媒体神经行为测试评价系统.中华劳动卫生职业病杂志，1999，17(2)：77.
11，时胜利，陈自强，梁友信，等.铅染毒对大鼠神经行为功能及神经化学的影响.中华预防医学杂志，1995，29(2)：80.
12，林 洁，陈自强，梁友信，等.染锰大鼠神经行为功能改变与单胺类递质的关系.中华劳动卫生职业病杂志，1999，17(4)：81.
13，王秀玲，笪翠娣，王旭平，等.二甲苯对大鼠记忆功能和c-fos基因表达的影响.中华劳动卫生职业病杂志，1999，17(2)：88.
14，梁友信，陈自强.神经行为毒理学方法的回顾与展望.中华劳动卫生职业病杂志，1999，17(2)：66.
(收稿：1999-06-21), http://www.100md.com
单位：陈自强(上海医科大学劳动卫生教研室 (200032));汪根盛(上海医科大学劳动卫生教研室 (200032));梁友信(上海医科大学劳动卫生教研室 (200032))
关键词：神经行为；神经行为测试评价系统；神经行为测试组合
卫生毒理学杂志000402 摘要 国内较为系统研究和应用神经行为方法始于80年代初。1986年引入世界卫生组织神经行为核心测试组合(NCTB)，使之中文化，制成中文版本。同时对影响测试结果的主要混杂因素，如受试者年龄、性别、文化水平进行了深入研究，并建立了按年龄、性别、文化水平分组的554名无环境有害因素接触史健康者NCTB的参比值。此外，还发展出用因子分析和聚类分析法来研究NCTB。在此期间，于1988年国内首次研制出中文化神经行为评价系统(NES-C1)用于检测工人神经行为功能。在此基础上，于1992年和1998年分别发展出性能更为良好的第二代(NES-C2)和第三代(NES-C3)中文化神经行为测试评价系统。在现场调查中，用NCTB和NES对受检者测试结果表明，两者的效度、信度及灵敏度俱佳，是检测环境有害因素对中枢神经系统早期不良影响的一个极为有用的工具。在此还介绍了环境有害因素如铅、锰、铝及二甲苯等致神经行为改变的可能生物学基础。
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A profile of study on neurobehavioral toxicology in China
CHEN Zi-Qiang WANG Gen-Sheng LIANG You-Xin
(Department of Occupational Health,Shanghai Medical University 200032)
ABSTRACT A comprehensive review of the neurobehavioral toxicology was presented in China in this paper.The systematic application of the neurobehavioral tests for the protection of workers from the damage of environmental hazards began in early 1980s.Later in 1986,WHO Neurobehavioral Core Test Battery(NCTB) was introduced in China and translated into Chinese Version.The effects of the main confounding factors such as age,sex and education level of subjects on the results tested with NCTB were conducted.The reference values of NCTB were established in 554 healthy subjects not exposed to the environmental hazards based on grouping age,sex and education level of subjects.Furthermore,the factor analysis and cluster analysis used in NCTB were developed.Meanwhile,the computer-administered Chinese Version of the Neurobehavioral Evaluation System(NES-C1)was first made for testing workers exposed to the environmental hazards in 1988.On the bases of NES-C1,the upgraded NES-C2 and NES-C3 with better quality were developed in 1992 and 1998,respectively.The findings tested subjects using NCTB and NES-C in the field survey showed that both NCTB and NES-C were valid,reliable,sensitive and were a very useful tool for the early detection of the adverse effects of the environmental hazards on central nervous system.The possible biological mechanisms of neurobehavioral alteration caused by environmental hazards,for example,lead,manganese,aluminum and alcohol were also introduced in this paper.
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KEY WORDS Neurobehavioral;Neurobehavioral evaluation System；
Nearobehavioral core test battery
神经行为毒理学是研究环境中有害因素对正在发育的、成熟的和老化的神经系统产生不良影响的一门学科。鉴于人类的中枢神经系统对外界危害因素极为敏感，当受到侵袭时，常首先受累；有些危害因素虽然并非原发性地作用于中枢神经系统，但通过对其它系统的影响，也可继发地引起中枢神经系统损害。因此，在外界危害因素作用下，中枢神经系统或多或少地均受到一定的影响。目前，随着工艺技术的进步和劳动条件的改善，严重污染所致明显的中枢神经系统疾病已极少发生，现场所见大部为低强度、长期接触所引起的亚临床改变，常表现为轻度功能性变化。按现有的科学水平，神经行为方法是检测中枢神经系统亚临床改变的一个较为合适的指标，由于此类指标灵敏、操作简便、对受试者无创伤性损害，且可反复多次测定，故在预防医学领域中应用甚为广泛，对制定、修改卫生标准及危险度评定作用日趋重要[1]。
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1 世界卫生组织神经行为核心测试组合(WHO NCTB)
1.1 方法的引进和推广
我国神经行为毒理学较为系统地研究始于80年代初，国内学者对接触二硫化碳、铅、稳态磁场、视频作业人员用神经行为方法进行了测试。同时，为使方法客观化、定量化，开始研制组合式、智能化的视听功能测试系统，极大地充实了测试手段及内容[2]。但神经行为方法也存在不足之处：首先，混淆因素的影响。受试者年龄、性别、职业、文化水平等均可影响测定结果，对此虽可用配对研究解决，但在现场调查中，实施上有一定困难。其次，方法不统一。测定同一行为功能如记忆力有多种测试方法，且所用仪器各异，故在不同研究机构间的资料就难以比较，也无法得出一个可供广泛参考的正常值。为此，WHO于1986年1月推荐一套标准化的WHO NCTB。其由7个分测验组成，每一分测验各自测试一个方面的功能，共同构成了测量整个神经系统的行为功能[1]。本组于1986年国内首先引进WHO NCTB，使之中文化，制成中文测试工具，与中国预防医学科学院劳动卫生职业病研究所共同举办了两期神经行为毒理学研讨会，将此法推向全国。
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1.2 方法的验证及参比值和混杂因素
在一个测试系统内，较为理想的关系应是不同行为功能的指标相互间一般无甚相关；而涉及到部分功能有交叉的一些行为指标，则相互间有相关，但相关系数不应过高，说明两者既有联系，又有区别。国内学者对此研究的结果表明，WHO NCTB各个分测验指标间的关系符合以上要求，指标的选择是合理的，彼此不能取代。而且，WHO NCTB各指标较稳定，有良好的重复性，对涉及短时记忆的个别指标如Benton视觉保留测试则显示有一定的熟练效应[3]。
自1986年国内引入和推广WHO NCTB以来，迄今为止尚无此法的“常模”，故仅限于群体比较，难以对个体作出评价。另外，由于混杂因素的影响，故建立NCTB大样本的“参比值”或“常模”尤显重要。作者对554名无职业有害因素接触史的健康人群按年龄、性别、文化水平分层，提出了不同层次人群的“参比值”，并将每一受检者的背景材料及测试储存于电脑，建立动态参比数据库，使用时可按接触者的背景材料随时从电脑中调出相应的参比人群。但由于现场参比人群不易得到，故样本数尚待进一步充实。神经行为测试不同于生理生化检测，易受许多混杂因素的干扰。研究表明，受试者的年龄主要影响涉及手部操作、手部运动速度及精确性的一些行为指标；文化水平对反映短时记忆的行为指标有明显的干扰；而性别对WHO NCTB的参数影响不大。因此，作行为测试时，应平衡各种混杂因素的影响[4]。若在实施中有困难，则需借助统计技术，才能得出合理的结论[5]。
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1.3 发展用因子分析和聚类分析
WHO NCTB7个分测验中每一测验虽然反映了中枢神经系统一个方面的功能，但常涉及其它功能的参与。例如数字译码测试主要反应视感知—运动速度，但也有记忆功能参与。因子分析可解决此不足。因子分析是依据各指标间的相关性，找出其间几个公共因子，这些公共因子彼此间是独立的，分别反映一个行为功能。不少文献报道了用因子分析法研究铅、铝、锰、二硫化碳及乙醇的神经行为毒性。以铅为例，研究表明，在血铅≥2.72μmol/L时，运动协调功能和记忆力发生显著的改变，血铅水平和记忆因子得分存在剂量-效应关系，作者认为铅对记忆力影响有特异性。因此，用因子分析可以很直观地研究出职业性有害因素对何种神经行为功能有影响，并初步解决了行为毒理学研究中多指标的综合问题[6]。
WHO NCTB促进了神经行为方法在预防医学中的应用，但完成7个分测验约耗时50分，有时在现场调查尤其大样本人群研究有一定的困难。由于WHO NCTB各指标间有一定的相关性，故采用聚类分析法有助于筛选分测验，组成较为合适的测试组合。国内学者用聚类分析法将WHO NCTB 21项参数聚成8类，分别反映精力充沛、消极情感、运动失调、注意力、听觉记忆、心理运动稳定性、视感知及反应速度，进而筛选出各类有代表性地指标作测试。用此法研究了铅、锰、乙醇等的神经行为毒性，既可达到同样的研究目的，又明显减少了测试工作量。采用因子分析法和聚类分析法，将WHO NCTB的研究推向更深的层次。
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1.4 现场应用
WHO NCTB在国内预防医学领域中得到广泛应用。通过对中国生物医学数据库光盘检索(CBMD)检索了1987～1998年间有关运用WHO NCTB的文章，共收集到国内学者发表在中文杂志上的论文130篇。研究范围涉及环境中化学因素有73篇，物理因素24篇，职业紧张及工效学因素33篇。随机对其中63篇测试结果的资料分析显示，情感状态较易受环境中危害因素的影响，与对照组比，得分阳性率较高，为80%～100%，且波动范围较小。其余6项神经行为测试的阳性率依次为噪声(44.6%～100%)、化学因素尤其是重金属(63.3%～93%)、有机溶剂(47.6%～89.0%)、其它物理因素(9.6%～85.2%)和工效学因素(23.9%～89.5%)。提示，WHO NCTB是检测环境中危害因素对中枢神经系统不良影响的有效和灵敏的手段。
2 中文微机化神经行为测试系统(NES-C)
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WHO NCTB为提高测试的统一标准和结果可比性推进了一大部，但仍未完全克服人工测试原有的缺点。80年代中期，美国神经毒理学家发展了电子计算机化神经行为评价系统(NES)，使神经行为测试实现了程序化、规范化和数据记录的自动化。与此同时，国内学者研究了适合我国职业人群测试的电子计算机化神经行为评价系统的中文版本软件(NES-C1)[8]。该系统共含22项分测验，分别反映智力、记忆、视感知及心理运动4类神经行为功能。测试程序可在IBM-PC/XT及兼容机上执行，测试项目的选择采用菜单式实现，可视需要选用全部或部分测试项目，构成不同的测试组合。每一受试者有其专用的“档案库”，储存测试结果，使用统计程序软件包，即可直接作数据处理。经在大学生、绣品工人中测试，显示NES-C1有良好的稳定性和重现性，无明显的“学习效应”，可重复使用。对现场二硫化碳、有机溶剂、汞作业等工人的测试结果表明，该系统有很高的灵敏度。NES-C1研制成功实现了神经行为测试的标准化、规范化、程序化和结果储存与处理的微机化，是国内神经行为方法学上的一个突破。
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2.2 NES-C的完善和发展
NES-C1尚存在某些不足之处，如静态的反应方式，刺激与应答操作形式单一，一般仅限于屏幕显示与揿压键盘，数据处理复杂等。因此，在NES-C1基础上，于1992～1993年发展了一套信度、效度和灵敏度均佳且使用方便的新一代中文微机神经行为测试评价系统NES-C2[9]。在功能方面，该系统同时可在便携机及IBM/PC机及其兼容机上运行，主机由XT机改为便携式386机。主控程序以多级菜单方式操作。数据记录分两个文件直接按变量顺序写入数据库，方便了数据处理。每项测试同时配有屏幕文字导语和语音指导操作，部分测试增加了屏幕演示内容，部分项目增设鼠标操作。在使用性方面，兼容性的提高充分利用现有的卫生资源，尤其可在便携机上运行，极大方便了职业卫生的现场应用。语言导语和语音测试的应用，使测试过程更加规范化。刺激和应答方式的扩大使原不可能实现的经典手工操作项目如手提转捷度测试成为可能，解决了NES-C1未能实现的多功能测定方式。另外，建立了NES-C2测试的指导性原则，特别是动态参比库，有利于更广泛地进行神经行为毒理学研究。
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近年，随着科学技术的进步，NES-C研制得到进一步发展和完善。在前述研究的基础上，采用先进的计算机编程软件和多媒体技术，于1998年推出了测试项目完整、操作简便、性能优良的第三代中文微机化行为测试评价系统NES-C3[10]。该系统在测试内容上，增加了情感问卷、半结构投射和立体视觉心理测试项目，并应用多媒体声、像处理的导语以及多元刺激和应答的测试方式。NES-C3测试功能包括视感知、记忆和学习、心理运动、智力、情感状态以及半结构投射试验。与前两版比较，NES-C3有较大的发展。
3 神经行为学改变的生物学基础探索
神经行为功能变化是神经系统损害的外在表现，因此环境危害因素所致行为功能改变均有其相应的神经生物学基础。国内学者研究了铅、锰、铝、二硫化碳、二甲苯及乙醇等神经性毒物的作用机制，从职业接触人群、整体动物实验、细胞和亚细胞水平上，探索神经生化、神经病理及分子生物学改变与行为功能的关系。文献报道，铅可影响脑组织脂质过氧化，进而引起单胺类递质水平改变而导致机体神经行为功能损害[11]。锰致神经行为毒性的机制可能是先影响单胺类递质及乙酰胆碱合成的代谢酶类，引起神经递质及代谢物含量变化；随着锰的浓度增高，其氧化作用难于被细胞保护机制所抗衡，从而使单胺类递质自氧化，并产生细胞毒性而导致脑组织更广泛的损害[12]。乙醇神经行为作用的生物学基础可能是乙醇入血脑屏障后，从释放、失活、受体激活等各个环节影响神经递质(单胺类和内阿片肽类)的活动，最终引起神经行为功能失常。有人认为，大鼠脑组织兴奋性氨基酸(谷氨酸)含量下降及部分脑区β-内啡肽和亮啡肽水平的变化是二甲苯神经毒性的主要机制[13]。铝的神经行为效应可能与-氨基丁酸及兴奋性氨基酸代谢改变有关，可引起大鼠脑组织神经胶质酸性蛋白(GFAP)和β-淀粉样前体蛋白(β-APP)表达增加、脂褐素沉着及细胞凋亡增多等。认为，铝可能通过影响神经细胞能量供应的跨膜离子转运，干扰细胞活动，继而影响神经递质的合成与再摄取，进而诱发以神经退行性变化为特征的病理学和行为功能改变[14]。神经行为毒性的生物学基础研究为神经行为学方法的进一步发展和神经毒性评价系统的建立提供了有力的科学依据。
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4 几点建议
神经行为毒理学在近20余年来发展迅速，日趋成熟，已演化成一门独立的分支学科。但其历史源泉尚不长，还需继续不断的发展。
4.1 建立大样本人群的“参比值”或“常模”
WHO NCTB和NES-C推出至今已达10余年，国内文献虽有其正常人群的报道，但样本规模还不足于对个体进行评价。文献资料所见均限于群体比较；因此建立国内正常人群按性别、年龄、文化水平、职业等分组的大样本“参比值”或“常模”极为必要。这不仅有助于作群体研究的参比，而且可用作个体评价的依据。甚至可供职业选择前的筛检之用。
4.2 探索敏感的特异指标
神经行为学指标很为敏感，但其特异性尚欠缺。由于该方法应用时限不长，目前还未阐明何种危害因素可引起什么样的特异行为功能改变；反之，从机体行为变化来推测是由何类危害因素所致，则更属不易。 因此，在现场调查中，常用一套反映不同行为功能的指标组合在一起，就好像病人感染后不知由何种细菌引起，临床上用广谱抗生素或几种不同效能的抗生素一样。所以探索和研究环境因素的特异的行为效应是神经行为毒理学的一个重要课题。
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4.3 危险度评定中的应用
1989年，美国EPA颁布神经毒性测试规范，提出增加动物行为功能测试作为神经毒性危险度评估的必测项目。1994年美国有毒物质与疾病登记署推出“成人环境神经行为测试组合”，用于监护受环境污染所致危害的成年人群。1996年英国卫生与安全局举办“人神经行为测试在化学品立法中的作用”的国际研讨会。显然，神经行为指标在环境危害因素的危险度评定及危险度管理中越来越受到人们的关注，是21世纪发展的趋势，应引起重视。
4.4 基础研究
对神经行为变化的生物基础研究作了一些探讨，但对其内在的联系及本质知之甚少。另外，对行为功能测试方法的认知论、信息处理论等基本上无甚研究。因此，今后需加强此方面的探索。
参考文献
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(收稿：1999-06-21), http://www.100md.com