脱氧雪腐镰刀菌烯醇、黄曲霉毒素G1对体外培养人外周血淋巴细胞凋亡影响的研究*
作者：王会艳 孙旭明 张祥宏 左连富 严 霞 王俊灵 王凤荣
单位：河北医科大学基础医学研究所，石家庄 050017
关键词：脱氧雪腐镰刀菌烯醇；黄曲霉毒素G1；淋巴细胞；凋亡
脱氧雪腐镰刀菌烯醇摘要 以细胞培养、流式细胞仪DNA含量分析及DNA琼脂糖凝胶电泳方法研究了我国食管癌高发区磁县居民粮食中优势污染霉菌毒素脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)和黄曲霉毒素G1(AFG1)对人淋巴细胞凋亡的影响。流式细胞术(FCM)检测结果显示，DON、AFG1处理组淋巴细胞出现了典型的亚二倍体凋亡细胞峰，凋亡百分率与毒素作用时间(DON：2～72小时；AFG1：2～24小时)及剂量(DON：50～2000μg/L；AFG1：3.12～2000μg/L)呈正相关关系。DNA琼脂糖凝胶电泳结果表明，DON(1000μg/L)、AFG1(1000μg/L)处理24小时淋巴细胞出现特征性的DNA"Ladder"条带。因此表明，DON、AFG1可诱导和促进体外培养的人外周血淋巴细胞发生凋亡。
, http://www.100md.com
中图分类号 R735.1 R730.231.3 R155.3
Effect of deoxynivalenol and aflatoxin G1 on apoptosis of
human blood lymphocytes in vitro
Wang Huiyan, Sun Xuming, Zhang Xianghong, Zuo Lianfu,et al.
Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China
Effect of deoxynivalenol (DON) and aflatoxin G1(AFG1) on human blood lymphocytes in culture were studied with flow cytometric DNA content analyses and DNA agarose gel electrophoresis. DON and AFG1 are two of the predominant mycotoxins contaminating foodstuffs or residents in a high incidence of esophageal cancer in Cixian County, Hebei province. A typical sub-diploid apoptosis peak was demonstrated in lymphocytes treated with DON and AFG1. A significant dose-effect response and time-effect correlation could be found between apoptosis rates and mycotoxin concentrations (DON:50～2000 μg/L and AFG1:3.12～2000 μg/L) and the treated time (DON:2～72 hours and AFG1:2～24 hours). The lymphocytes treated with DON and AFG1 showed characteristic ‘ladder’ pattern in agarose gel electrophoresis. All results confirmed that DON and AFG1 could induce and accelerate apoptosis in human peripheral blood lymphocytes.
, 百拇医药
Key words:deoxynivalenol, aflatoxin G1,lymphocytes, apoptosis
脱氧雪腐镰刀菌烯醇(Deoxynivalenol,DON)和黄曲霉毒素G1(Aflatoxin G1,AFG1)是我国食管癌高发区河北省磁县居民粮食中优势污染霉菌毒素[1，2]。为探讨DON、AFG1对食管癌高发区人群免疫机能的影响，本研究以细胞培养、流式细胞术(Flow cytometry, FCM)及DNA琼脂糖凝胶电泳相结合的方法，研究了DON、AFG1对体外培养的人外周血淋巴细胞凋亡的影响。
1 材料与方法
1.1 淋巴细胞的分离与培养
, 百拇医药 常规方法分离健康献血员外周血淋巴细胞，加入含15%小牛灭活血清、青霉素100U/mL、链霉素100U/L和PHA 25mg/L的RPMI1640培养基(美国GIBCO公司)，细胞浓度为4×105细胞/ml，置37℃、含5%CO2恒温箱中培养。
1.2 实验分组及处理
培养48小时后，以不含PHA的新鲜培养液更换含PHA的培养液，将培养瓶随机分组。分别进行下列实验：
1.2.1 实验1 实验组加入生理盐水溶解的DON(Sigma公司)和AFG1(Sigma公司)溶液，使其终浓度分别为DON：50，100，200，500，1000，2000μg/L；AFG1：3.12，12.5，50，100，200，500，1000，2000μg/L。相应对照组分别加入与上述各浓度组霉菌毒素溶液等量的生理盐水；毒素处理后第6及24小时，每一浓度实验组及对照组各收集淋巴细胞2瓶。
, 百拇医药
1.2.2 实验2 实验组加入终浓度1000μg/L DON和1000μg/L AFG1溶液，相应对照组加入等量生理盐水；分别在DON处理第2、4、6、12、24、36、48小时，AFG1处理第2、4、6、12、24小时，收集实验组和对照组细胞各2瓶。
实验1和实验2均各重复两次。
1.3 细胞DNA含量的定量检测及FCM结果分析
按张祥宏等的方法制备单细胞悬液，采用溴化乙锭(EB)一步插入法进行细胞DNA染色，FACS-420型流式细胞仪(美国B.D公司)检测细胞DNA含量[3]。利用B.D公司提供的DNA单组方图统计软件进行资料处理，以出现DNA亚二倍体峰作为细胞凋亡标志，计算凋亡细胞百分率。以POMS软件进行组间差异和量效及时效关系的统计学处理。
, 百拇医药 1.4 细胞DNA琼脂糖凝胶电泳
取DON 1000μg/L及AFG1 1000μg/L处理24小时实验及对照组细胞，常规方法提取细胞DNA，在含5mg/L EB的1.5%琼脂糖凝胶上电泳，紫外灯下观察并照相。
2 结果
2.1 FCM检测结果
2.1.1 不同浓度DON对淋巴细胞凋亡的影响 DON作用6h和24h的各组细胞均出现典型的凋亡峰，其百分率明显高于对照组，见表1。随DON浓度增高，实验组淋巴细胞凋亡百分率逐渐增高(6组；
=0.009377X+9.7071，r=0.8261，P<0.05；24小时组：=0.01005X+10.02951，r=0.8976，P<0.05)。
, 百拇医药
表1 不同浓度DON对淋巴细胞凋亡的影响 %
C(DON)/μg.L-1
6h组
24h组
0
4.45±0.64
5.95±4.17
50
9.75±3.61(1)
11.90±0.01(1)
100
, http://www.100md.com
10.60±0.14(2)
13.40±1.56(2)
200
12.60±0.42(2)
12.35±0.64(1)
500
14.85±0.21(2)
11.40±1.13(1)
1000
28.00±0.14(2)
, 百拇医药
26.00±1.41(2)
2000
23.80±0.42(2)
27.90±0.14(2)
注：与空白对照组即"0"浓度组比较 (1)P<0.05 (2)P<0.01
2.1.2 DON作用时间对淋巴细胞凋亡的影响 DON处理2～72h，各实验组淋巴细胞凋亡百分率均高于相应对照组(见图1)，DON的作用时间与淋巴细胞凋亡百分率呈正相关关系(=0.1457X+12.5595,r=0.8782，P<0.05)。
, http://www.100md.com
图1 DON作用时间对淋巴细胞凋亡的影响
A. 对照组 B. DON(1000μg/L)处理组 1.空白对照组淋巴细胞 2.DON 1000μg/L处理24h实验组淋巴细胞3.AFG 1000μg/L处理24h实验组淋巴细胞 4.285bp Marker
2.1.3 AFG1浓度对淋巴细胞凋亡的影响 AFG1作用6小时和24小时不同浓度实验组淋巴细胞凋亡百分率均比相应对照组增高(见表2)，且随浓度增加，淋巴细胞凋亡百分率呈逐渐增高的趋势(6小时：=0.005397X+9.3084,r=0.7584,P<0.05；24小时(AFG1，0～100μg/L：Y=0.01358X+9.44768,r=0.7280,P=0.05)
, 百拇医药
表2 AFG1不同浓度对淋巴细胞凋亡的影响 %
C(AFG1)/μg.L-1
6h
24h
0
2.93±1.02
3.10±0.86
3.12
6.55±0.49(1)
5.65±2.05
12.5
, http://www.100md.com
9.70±0.85(1)
7.00±1.69(1)
50
11.03±0.19(2)
13.63±0.77(2)
100
12.75±1.48(2)
17.80±0.28(2)
200
13.65±1.46(2)
, 百拇医药
16.20±3.30(2)
500
12.85±1.91(2)
16.05±0.21(2)
1000
16.88±4.98(2)
21.48±5.65(2)
2000
18.30±0.14(2)
18.70±0.14(2)
, 百拇医药
注：与空白对照组即"0"浓度组比较 (1)P<0.05 (2)P<0.01
2.1.4 AFG1(1000μg/L)作用时间对淋巴细胞凋亡的影响 在2～24小时范围内，各时间点AFG1处理细胞凋亡百分率均比对照组增高，且AFG1的作用时间与淋巴细胞凋亡百分率间有正相关关系(=0.5471X+9.2598，r=0.9218，P<0.05，见图2)。
图2 AFG1作用时间对淋巴细胞凋亡的影响
, 百拇医药
A.对照组 B.AFG1(1000μg/L)处理组
2.2 DNA琼脂糖凝胶电泳结果 DON 1000μg/L，AGF1 1000μg/L处理24小时，实验组淋巴细胞出现了典型的DNA梯形图谱，相应时间的对照组细胞DNA无明显改变(图3)。
图3 DNA琼脂糖凝胶电泳分析结果
3 讨论
河北省磁县是我国食管癌高发区，既往研究结果表明，当地居民饮食霉菌及其毒素污染严重。在各种污染霉菌毒素中，除对其致癌、致突变性研究较多的杂色曲霉素(ST)和黄曲霉毒素B1(AFB1)外，还有一些霉菌毒素，如脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)、黄曲霉毒素G1(AFG1)等，其检出率和含量均相当高[1，2]。近年来，国外研究工作发现某些霉菌毒素，特别是某些单端孢菌类毒素对动物机体免疫系统有明显的影响，可抑制细胞因子的分泌、抑制蛋白质合成及IgG的分泌，还影响单核吞噬细胞活性、贴附能力、杀菌活性、抑制中性粒细胞的趋化性、对造血干细胞有明显的损伤作用[4]，T-2等毒素还可诱导小鼠免疫细胞出现凋亡[5]。但目前研究工作主要是针对畜牧业的现实，限于实验动物的研究。
, 百拇医药
细胞凋亡是机体发育、成熟、存活过程中不可缺少的环节，细胞凋亡的异常增加和异常抑制均可导致相应疾病[6]。研究表明，细胞凋亡时由于内源性核酸内切酶的激活，使DNA降解为180～200bp的寡核苷酸碎片，细胞固定后，胞膜通透性增高，DNA碎片释出，细胞核内DNA含量减少[7]。因而，在FCM检测DNA组方图G0/1峰前出现亚二倍体峰，又称凋亡细胞峰；在含溴化乙锭的琼脂糖凝胶电泳上呈典型的“梯状”条带。
本研究应用流式细胞术DNA含量分析和DNA琼脂糖凝胶电泳的方法，定量和定性分析了DON和AFG1对体外培养的人外周血淋巴细胞凋亡的影响。FCM DNA检测发现，DON和AFG1处理组淋巴细胞均出现了典型的凋亡细胞峰，且DON、AFG1的作用浓度与淋巴细胞凋亡百分率之间，作用时间和凋亡百分率之间存在明显的量效和时效关系；DNA琼脂糖凝胶电泳中，DON(1000μg/L)、AFG1(1000μg/L)处理24小时实验组细胞均出现了DNA“Ladder”条带。表明，DON和AFG1可诱导和促进人外周血淋巴细胞产生凋亡。
, 百拇医药
一般认为，肿瘤的发生是一包括多因素和多阶段的复杂过程，其中机体的免疫状态在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。本研究结果发现，我国食管癌高发区磁县饮食污染霉菌毒素DON和AFG1可诱导和促进人外周血淋巴细胞凋亡，影响机体的免疫机能。因而，这两种毒素在我国恶性肿瘤高发区肿瘤的发生发展中可能发挥一定作用，应引起肿瘤工作者的重视。
* 河北省自然科学基金资助项目(397253)
作者简介：王会艳，女，硕士研究生
参考文献
[1] Zang X H, Xie T X, Li S S, et al. Preventive detection of fungi and mycotoxins in corn from high risk area of esophageal cancer in Cixian County. Chin J Cancer Res, 1995, 7(3):172—176
, 百拇医药
[2] Zhang XH, Xie TX, Li SS, et al. Contamination of fungi and mycotoxins in foodstuffs in high risk area of esophageal cancer. Biomed Environ Sci, 1998, 11:140—146
[3] 张祥宏，谢同欣，张中朝，等.杂色曲霉素对体外培养人胚肺成纤维细胞ras p21和超微结构的影响.卫生研究，1997，26(2)：110—113
[4] Silvotti L, Petterino C, Bonomi A, et al. Immunotoxicological effects on piglets of feeding sows diets containing aflatoxins. Vet Rec, 1997, 141(18):469—472
, 百拇医药
[5] Pestka JJ, Yan D, King LE. Flow cytometric analysis of the effects of in vitro exposure to vomitoxin (deoxynivalenol). Food Chem Toxicol, 1994, 32(12):1125—1136
[6] Jacobson MD, Weil MC, Raff MC. Programmed cell death in animal development. Cell, 1997,88(3):347—354
[7] 左连富.流式细胞术与生物医学.沈阳：辽宁科学技术出版社，1996
(1998-10-15收稿), 百拇医药
单位：河北医科大学基础医学研究所，石家庄 050017
关键词：脱氧雪腐镰刀菌烯醇；黄曲霉毒素G1；淋巴细胞；凋亡
脱氧雪腐镰刀菌烯醇摘要 以细胞培养、流式细胞仪DNA含量分析及DNA琼脂糖凝胶电泳方法研究了我国食管癌高发区磁县居民粮食中优势污染霉菌毒素脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)和黄曲霉毒素G1(AFG1)对人淋巴细胞凋亡的影响。流式细胞术(FCM)检测结果显示，DON、AFG1处理组淋巴细胞出现了典型的亚二倍体凋亡细胞峰，凋亡百分率与毒素作用时间(DON：2～72小时；AFG1：2～24小时)及剂量(DON：50～2000μg/L；AFG1：3.12～2000μg/L)呈正相关关系。DNA琼脂糖凝胶电泳结果表明，DON(1000μg/L)、AFG1(1000μg/L)处理24小时淋巴细胞出现特征性的DNA"Ladder"条带。因此表明，DON、AFG1可诱导和促进体外培养的人外周血淋巴细胞发生凋亡。
, http://www.100md.com
中图分类号 R735.1 R730.231.3 R155.3
Effect of deoxynivalenol and aflatoxin G1 on apoptosis of
human blood lymphocytes in vitro
Wang Huiyan, Sun Xuming, Zhang Xianghong, Zuo Lianfu,et al.
Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China
Effect of deoxynivalenol (DON) and aflatoxin G1(AFG1) on human blood lymphocytes in culture were studied with flow cytometric DNA content analyses and DNA agarose gel electrophoresis. DON and AFG1 are two of the predominant mycotoxins contaminating foodstuffs or residents in a high incidence of esophageal cancer in Cixian County, Hebei province. A typical sub-diploid apoptosis peak was demonstrated in lymphocytes treated with DON and AFG1. A significant dose-effect response and time-effect correlation could be found between apoptosis rates and mycotoxin concentrations (DON:50～2000 μg/L and AFG1:3.12～2000 μg/L) and the treated time (DON:2～72 hours and AFG1:2～24 hours). The lymphocytes treated with DON and AFG1 showed characteristic ‘ladder’ pattern in agarose gel electrophoresis. All results confirmed that DON and AFG1 could induce and accelerate apoptosis in human peripheral blood lymphocytes.
, 百拇医药
Key words:deoxynivalenol, aflatoxin G1,lymphocytes, apoptosis
脱氧雪腐镰刀菌烯醇(Deoxynivalenol,DON)和黄曲霉毒素G1(Aflatoxin G1,AFG1)是我国食管癌高发区河北省磁县居民粮食中优势污染霉菌毒素[1，2]。为探讨DON、AFG1对食管癌高发区人群免疫机能的影响，本研究以细胞培养、流式细胞术(Flow cytometry, FCM)及DNA琼脂糖凝胶电泳相结合的方法，研究了DON、AFG1对体外培养的人外周血淋巴细胞凋亡的影响。
1 材料与方法
1.1 淋巴细胞的分离与培养
, 百拇医药 常规方法分离健康献血员外周血淋巴细胞，加入含15%小牛灭活血清、青霉素100U/mL、链霉素100U/L和PHA 25mg/L的RPMI1640培养基(美国GIBCO公司)，细胞浓度为4×105细胞/ml，置37℃、含5%CO2恒温箱中培养。
1.2 实验分组及处理
培养48小时后，以不含PHA的新鲜培养液更换含PHA的培养液，将培养瓶随机分组。分别进行下列实验：
1.2.1 实验1 实验组加入生理盐水溶解的DON(Sigma公司)和AFG1(Sigma公司)溶液，使其终浓度分别为DON：50，100，200，500，1000，2000μg/L；AFG1：3.12，12.5，50，100，200，500，1000，2000μg/L。相应对照组分别加入与上述各浓度组霉菌毒素溶液等量的生理盐水；毒素处理后第6及24小时，每一浓度实验组及对照组各收集淋巴细胞2瓶。
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1.2.2 实验2 实验组加入终浓度1000μg/L DON和1000μg/L AFG1溶液，相应对照组加入等量生理盐水；分别在DON处理第2、4、6、12、24、36、48小时，AFG1处理第2、4、6、12、24小时，收集实验组和对照组细胞各2瓶。
实验1和实验2均各重复两次。
1.3 细胞DNA含量的定量检测及FCM结果分析
按张祥宏等的方法制备单细胞悬液，采用溴化乙锭(EB)一步插入法进行细胞DNA染色，FACS-420型流式细胞仪(美国B.D公司)检测细胞DNA含量[3]。利用B.D公司提供的DNA单组方图统计软件进行资料处理，以出现DNA亚二倍体峰作为细胞凋亡标志，计算凋亡细胞百分率。以POMS软件进行组间差异和量效及时效关系的统计学处理。
, 百拇医药 1.4 细胞DNA琼脂糖凝胶电泳
取DON 1000μg/L及AFG1 1000μg/L处理24小时实验及对照组细胞，常规方法提取细胞DNA，在含5mg/L EB的1.5%琼脂糖凝胶上电泳，紫外灯下观察并照相。
2 结果
2.1 FCM检测结果
2.1.1 不同浓度DON对淋巴细胞凋亡的影响 DON作用6h和24h的各组细胞均出现典型的凋亡峰，其百分率明显高于对照组，见表1。随DON浓度增高，实验组淋巴细胞凋亡百分率逐渐增高(6组；
=0.009377X+9.7071，r=0.8261，P<0.05；24小时组：=0.01005X+10.02951，r=0.8976，P<0.05)。, 百拇医药
表1 不同浓度DON对淋巴细胞凋亡的影响 %
C(DON)/μg.L-1
6h组
24h组
0
4.45±0.64
5.95±4.17
50
9.75±3.61(1)
11.90±0.01(1)
100
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10.60±0.14(2)
13.40±1.56(2)
200
12.60±0.42(2)
12.35±0.64(1)
500
14.85±0.21(2)
11.40±1.13(1)
1000
28.00±0.14(2)
, 百拇医药
26.00±1.41(2)
2000
23.80±0.42(2)
27.90±0.14(2)
注：与空白对照组即"0"浓度组比较 (1)P<0.05 (2)P<0.01
2.1.2 DON作用时间对淋巴细胞凋亡的影响 DON处理2～72h，各实验组淋巴细胞凋亡百分率均高于相应对照组(见图1)，DON的作用时间与淋巴细胞凋亡百分率呈正相关关系(
=0.1457X+12.5595,r=0.8782，P<0.05)。, http://www.100md.com
图1 DON作用时间对淋巴细胞凋亡的影响
A. 对照组 B. DON(1000μg/L)处理组 1.空白对照组淋巴细胞 2.DON 1000μg/L处理24h实验组淋巴细胞3.AFG 1000μg/L处理24h实验组淋巴细胞 4.285bp Marker
2.1.3 AFG1浓度对淋巴细胞凋亡的影响 AFG1作用6小时和24小时不同浓度实验组淋巴细胞凋亡百分率均比相应对照组增高(见表2)，且随浓度增加，淋巴细胞凋亡百分率呈逐渐增高的趋势(6小时：
=0.005397X+9.3084,r=0.7584,P<0.05；24小时(AFG1，0～100μg/L：Y=0.01358X+9.44768,r=0.7280,P=0.05), 百拇医药
表2 AFG1不同浓度对淋巴细胞凋亡的影响 %
C(AFG1)/μg.L-1
6h
24h
0
2.93±1.02
3.10±0.86
3.12
6.55±0.49(1)
5.65±2.05
12.5
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9.70±0.85(1)
7.00±1.69(1)
50
11.03±0.19(2)
13.63±0.77(2)
100
12.75±1.48(2)
17.80±0.28(2)
200
13.65±1.46(2)
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16.20±3.30(2)
500
12.85±1.91(2)
16.05±0.21(2)
1000
16.88±4.98(2)
21.48±5.65(2)
2000
18.30±0.14(2)
18.70±0.14(2)
, 百拇医药
注：与空白对照组即"0"浓度组比较 (1)P<0.05 (2)P<0.01
2.1.4 AFG1(1000μg/L)作用时间对淋巴细胞凋亡的影响 在2～24小时范围内，各时间点AFG1处理细胞凋亡百分率均比对照组增高，且AFG1的作用时间与淋巴细胞凋亡百分率间有正相关关系(
=0.5471X+9.2598，r=0.9218，P<0.05，见图2)。图2 AFG1作用时间对淋巴细胞凋亡的影响
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A.对照组 B.AFG1(1000μg/L)处理组
2.2 DNA琼脂糖凝胶电泳结果 DON 1000μg/L，AGF1 1000μg/L处理24小时，实验组淋巴细胞出现了典型的DNA梯形图谱，相应时间的对照组细胞DNA无明显改变(图3)。
图3 DNA琼脂糖凝胶电泳分析结果
3 讨论
河北省磁县是我国食管癌高发区，既往研究结果表明，当地居民饮食霉菌及其毒素污染严重。在各种污染霉菌毒素中，除对其致癌、致突变性研究较多的杂色曲霉素(ST)和黄曲霉毒素B1(AFB1)外，还有一些霉菌毒素，如脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)、黄曲霉毒素G1(AFG1)等，其检出率和含量均相当高[1，2]。近年来，国外研究工作发现某些霉菌毒素，特别是某些单端孢菌类毒素对动物机体免疫系统有明显的影响，可抑制细胞因子的分泌、抑制蛋白质合成及IgG的分泌，还影响单核吞噬细胞活性、贴附能力、杀菌活性、抑制中性粒细胞的趋化性、对造血干细胞有明显的损伤作用[4]，T-2等毒素还可诱导小鼠免疫细胞出现凋亡[5]。但目前研究工作主要是针对畜牧业的现实，限于实验动物的研究。
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细胞凋亡是机体发育、成熟、存活过程中不可缺少的环节，细胞凋亡的异常增加和异常抑制均可导致相应疾病[6]。研究表明，细胞凋亡时由于内源性核酸内切酶的激活，使DNA降解为180～200bp的寡核苷酸碎片，细胞固定后，胞膜通透性增高，DNA碎片释出，细胞核内DNA含量减少[7]。因而，在FCM检测DNA组方图G0/1峰前出现亚二倍体峰，又称凋亡细胞峰；在含溴化乙锭的琼脂糖凝胶电泳上呈典型的“梯状”条带。
本研究应用流式细胞术DNA含量分析和DNA琼脂糖凝胶电泳的方法，定量和定性分析了DON和AFG1对体外培养的人外周血淋巴细胞凋亡的影响。FCM DNA检测发现，DON和AFG1处理组淋巴细胞均出现了典型的凋亡细胞峰，且DON、AFG1的作用浓度与淋巴细胞凋亡百分率之间，作用时间和凋亡百分率之间存在明显的量效和时效关系；DNA琼脂糖凝胶电泳中，DON(1000μg/L)、AFG1(1000μg/L)处理24小时实验组细胞均出现了DNA“Ladder”条带。表明，DON和AFG1可诱导和促进人外周血淋巴细胞产生凋亡。
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一般认为，肿瘤的发生是一包括多因素和多阶段的复杂过程，其中机体的免疫状态在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。本研究结果发现，我国食管癌高发区磁县饮食污染霉菌毒素DON和AFG1可诱导和促进人外周血淋巴细胞凋亡，影响机体的免疫机能。因而，这两种毒素在我国恶性肿瘤高发区肿瘤的发生发展中可能发挥一定作用，应引起肿瘤工作者的重视。
* 河北省自然科学基金资助项目(397253)
作者简介：王会艳，女，硕士研究生
参考文献
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(1998-10-15收稿), 百拇医药