抗癌药物靛玉红及其衍生物定量构效关系的研究
作者：许旋 罗一帆 陈子超 吴俊钿 吴明 赖步英
单位：华南师范大学化学系 广州510630
关键词：靛玉红；CNDO量化方法；构效关系；抗癌活性
数理医药学杂志990125
摘 要 采用CNDO/2分子轨道法计算了中药青黛的抗肿瘤有效成分靛玉红及其衍生物的电子结构，应用相关分析和逐步回归方法得到了靛玉红衍生物的电子结构，应用相关分析和逐步回归方法得到了靛玉红衍生物的定量构效关系，结果发现靛玉红及其衍生物吡咯环羰基(c=0)上氧的净电荷、6号C原子的净电荷与其抗肿瘤活性显著相关，表明增大羰基上氧原子和6号C原子的负电荷可提高药物的抗肿瘤活性。
1 前言
靛玉红(indirubin)是中国医学科学家在70年代中期发现的具有新型结构的抗肿瘤新药，它是传统中成药当归龙荟丸中青黛的抗肿瘤有效成分。该化合物对慢性粒细胞白血病具有明显的抑制作用，且具有临床疗效可靠、毒副作用小、对骨髓无明显抑制作用等特点[1]。但由于该化合物脂溶性好，而水溶性差，因此在临床上应用时显效较慢，且对肠胃有一定的副作用。为了寻找水溶性好、显效快的高效低毒化合物，近十年来，人们对该化合物进行了化学改造、药理实验和临床应用等的研究。合成了一系列的靛玉红和靛蓝衍生物。但该类药物的作用机理还不清楚。为了进一步探讨该类药物的作用机制，本文利用CNDO/2量化方法对籍秀娟等合成的系列靛玉红及其衍生物进行CNDO/2计算以及相关分析、回归分析，以寻找该系列化合物的定量构效关系。
, 百拇医药
2 计算方法
靛玉红及其衍生物是近平面结构。在计算中我们将其结构平面化，采用了标准的键长、键角和二面角。由于靛玉红衍生物化合物系列分子结构太大，程序运行受到限制，为了解决这一困难，我们考虑到：①取代基的取代位置均在吡咯环上，并不涉及到两个苯环；②从文献中知该类化合物的活性中心不在苯环上；③考虑到苯环与吡咯环的共轭关系。基于以上的原因我们在计算时对分子结构(图1)中的苯环采取了切割处理并代之以能与吡咯环产生共轭的=CH\-2，采用了如图2的分子模型模拟靛玉红衍生物，并以标准几何参数，应用CNDO/2量子化学方法对7个靛玉红化合物的电子结构进行计算，从量化计算结果中提取了吡咯环上的所有C、N、O原子的π电荷、HOMO、LUMO能EHOMO、ELUMO以及它们之差DELH、各原子的净电荷、部分π键级和EAB偶极矩等38个量化指数为变量，以籍秀娟等[3]提供的靛玉红衍生物系列对W256抑制率TWI为活性参数，对上述变量进行相关分析、逐步回归分析。部分量子化学指数及活性参数见表1，相关分析结果见表2。逐步回归得到的定量构效方程如下：
, 百拇医药
Y=-26.252-200.444*Q25
α=0.25 R=0.8895 F=17.2447 N=7
图1 图2
表1 活性参数与部分量化指数值 NUMBER
R1
R2
TWI
ELUMO
EHOMO
, http://www.100md.com
Q25
DELH
Q6
1
-H
-H
45.4
-0.126
-9.9220
-0.365
8.976
-0.101
2
, http://www.100md.com
-CHO
-H
29.0
-0.305
-10.101
-0.338
9.796
-0.106
3
-OCCH\-3
-H
47.7
-0.243
, http://www.100md.com
-10.064
-0.338
9.844
-0.105
4
-CH\-3
-H
41.5
-0.115
-9.8810
-0.362
9.704
-0.102
, 百拇医药
5
-C\-2H\-5
-H
57.9
-0.119
-9.9100
-0.361
9.743
-0.102
6
-H
-CH\-3
15.0
, 百拇医药
-0.318
-7.0760
-0.210
4.392
-0.084
7
-H
-C\-2H\-5
16.3
-0.239
-6.6680
-0.204
7.137
, http://www.100md.com
-0.068
表2 部分量化指数与活性参数的相关系数 量化指数
Q2
EHOMO
ELUMO
DELH
Q6
相关系数
-0.8805
-0.8713
0.7378
0.7783
, 百拇医药
-0.7541
3 结果与讨论
从表2靛玉红及其衍生物的相关分析结果看到，靛玉红对肿瘤细胞W256的抑制率相关性最为显著的是25号位上氧的净电荷，它的相关系数为-0.8805。从逐步回归分析结果来看，也表明了对肿瘤抑制率最为相关的部分是25号位上的氧的净电荷。而且回归方程还表明，随着25号位上氧的净电荷的增加而化合物活性降低，反之25号位上氧的净电荷减小，活性增强。即氧原子负电荷越大，抗肿瘤活性越强。这就表明了有活性的靛玉红及其衍生物在与肿瘤细胞的作用过程中可能是通过与受体的正电性原子结合而对肿瘤细胞产生抑制作用的。因此该系列化合物25号位上的净电荷越低即负电性越大，它与正电性原子的结合能力就越强，因而对肿瘤细胞的抑制活性也越高。这与文献[5]指出的氧原子可能与DNA产生氢键的可能作用机理相吻合。
另外，与活性参数相关系数较大的量化指数还有HOMO轨道能EHOMO(r=-0.8713)，LUMO轨道能ELUME(r=0.7378)以及LUMO轨道与HOMO轨道的能量差DELH(r=0.7783)。由这些相关系数表明，随着HOMO轨道能减小，LUMO轨道能增大，DELH增大，均使药物的活性参数增大；而HOMO轨道能减小、或LUMO轨道能增大、或LUMO与HOMO轨道能之差增大，均能使化合物分子失去电子的能力增大。由此表明，靛玉红类化合物与受体作用时可能是作为电子给予体，这与25号上羰基氧的净电荷Q25对药物的作用是一致的。
, 百拇医药
与活性参数相关系数较大的量化指数还有图2中6号C原子的净电荷Q6(r=-0.7541)，这表明随着6号C原子的净电荷减小药物活性增大，即随着6号C原子上的负电荷增大，药物的活性也增大，这与王玉珠[1]等的研究结果一致。
综上所述，靛玉红及其衍生物对肿瘤起抑制作用最为显著的是25号位上的氧净电荷Q25，增大氧原子的负电荷将提高药物的活性。6号C原子的负电荷增大也会提高药物活性。药物与受体作用时可能是作为电子给予体。
参考文献
[1]王玉株等.CNDO分子轨道法研究靛玉红及其衍生物的定量构效关系.中国药物化学杂志，1994，12(6)：105.
[2]王发安等.靛玉红肟甲醚结构及性质研究.中国药物化学杂志，1994，12(6)：101.
[3]籍秀娟等.靛玉红类化合物的抗肿瘤作用及构效关系的研究.药学学报，1985，20(2)：137～139.
[4]王尔华等译.定量药物设计.人民卫生出版社，1983.
[5]陈昆源等.顺磁共振法对靛玉红与靛蓝的研究.高等学校化学学报，1989，10(8)：869.
收稿日期：1998-05-07, 百拇医药
单位：华南师范大学化学系 广州510630
关键词：靛玉红；CNDO量化方法；构效关系；抗癌活性
数理医药学杂志990125
摘 要 采用CNDO/2分子轨道法计算了中药青黛的抗肿瘤有效成分靛玉红及其衍生物的电子结构，应用相关分析和逐步回归方法得到了靛玉红衍生物的电子结构，应用相关分析和逐步回归方法得到了靛玉红衍生物的定量构效关系，结果发现靛玉红及其衍生物吡咯环羰基(c=0)上氧的净电荷、6号C原子的净电荷与其抗肿瘤活性显著相关，表明增大羰基上氧原子和6号C原子的负电荷可提高药物的抗肿瘤活性。
1 前言
靛玉红(indirubin)是中国医学科学家在70年代中期发现的具有新型结构的抗肿瘤新药，它是传统中成药当归龙荟丸中青黛的抗肿瘤有效成分。该化合物对慢性粒细胞白血病具有明显的抑制作用，且具有临床疗效可靠、毒副作用小、对骨髓无明显抑制作用等特点[1]。但由于该化合物脂溶性好，而水溶性差，因此在临床上应用时显效较慢，且对肠胃有一定的副作用。为了寻找水溶性好、显效快的高效低毒化合物，近十年来，人们对该化合物进行了化学改造、药理实验和临床应用等的研究。合成了一系列的靛玉红和靛蓝衍生物。但该类药物的作用机理还不清楚。为了进一步探讨该类药物的作用机制，本文利用CNDO/2量化方法对籍秀娟等合成的系列靛玉红及其衍生物进行CNDO/2计算以及相关分析、回归分析，以寻找该系列化合物的定量构效关系。
, 百拇医药
2 计算方法
靛玉红及其衍生物是近平面结构。在计算中我们将其结构平面化，采用了标准的键长、键角和二面角。由于靛玉红衍生物化合物系列分子结构太大，程序运行受到限制，为了解决这一困难，我们考虑到：①取代基的取代位置均在吡咯环上，并不涉及到两个苯环；②从文献中知该类化合物的活性中心不在苯环上；③考虑到苯环与吡咯环的共轭关系。基于以上的原因我们在计算时对分子结构(图1)中的苯环采取了切割处理并代之以能与吡咯环产生共轭的=CH\-2，采用了如图2的分子模型模拟靛玉红衍生物，并以标准几何参数，应用CNDO/2量子化学方法对7个靛玉红化合物的电子结构进行计算，从量化计算结果中提取了吡咯环上的所有C、N、O原子的π电荷、HOMO、LUMO能EHOMO、ELUMO以及它们之差DELH、各原子的净电荷、部分π键级和EAB偶极矩等38个量化指数为变量，以籍秀娟等[3]提供的靛玉红衍生物系列对W256抑制率TWI为活性参数，对上述变量进行相关分析、逐步回归分析。部分量子化学指数及活性参数见表1，相关分析结果见表2。逐步回归得到的定量构效方程如下：
, 百拇医药
Y=-26.252-200.444*Q25
α=0.25 R=0.8895 F=17.2447 N=7
图1 图2
表1 活性参数与部分量化指数值 NUMBER
R1
R2
TWI
ELUMO
EHOMO
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Q25
DELH
Q6
1
-H
-H
45.4
-0.126
-9.9220
-0.365
8.976
-0.101
2
, http://www.100md.com
-CHO
-H
29.0
-0.305
-10.101
-0.338
9.796
-0.106
3
-OCCH\-3
-H
47.7
-0.243
, http://www.100md.com
-10.064
-0.338
9.844
-0.105
4
-CH\-3
-H
41.5
-0.115
-9.8810
-0.362
9.704
-0.102
, 百拇医药
5
-C\-2H\-5
-H
57.9
-0.119
-9.9100
-0.361
9.743
-0.102
6
-H
-CH\-3
15.0
, 百拇医药
-0.318
-7.0760
-0.210
4.392
-0.084
7
-H
-C\-2H\-5
16.3
-0.239
-6.6680
-0.204
7.137
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-0.068
表2 部分量化指数与活性参数的相关系数 量化指数
Q2
EHOMO
ELUMO
DELH
Q6
相关系数
-0.8805
-0.8713
0.7378
0.7783
, 百拇医药
-0.7541
3 结果与讨论
从表2靛玉红及其衍生物的相关分析结果看到，靛玉红对肿瘤细胞W256的抑制率相关性最为显著的是25号位上氧的净电荷，它的相关系数为-0.8805。从逐步回归分析结果来看，也表明了对肿瘤抑制率最为相关的部分是25号位上的氧的净电荷。而且回归方程还表明，随着25号位上氧的净电荷的增加而化合物活性降低，反之25号位上氧的净电荷减小，活性增强。即氧原子负电荷越大，抗肿瘤活性越强。这就表明了有活性的靛玉红及其衍生物在与肿瘤细胞的作用过程中可能是通过与受体的正电性原子结合而对肿瘤细胞产生抑制作用的。因此该系列化合物25号位上的净电荷越低即负电性越大，它与正电性原子的结合能力就越强，因而对肿瘤细胞的抑制活性也越高。这与文献[5]指出的氧原子可能与DNA产生氢键的可能作用机理相吻合。
另外，与活性参数相关系数较大的量化指数还有HOMO轨道能EHOMO(r=-0.8713)，LUMO轨道能ELUME(r=0.7378)以及LUMO轨道与HOMO轨道的能量差DELH(r=0.7783)。由这些相关系数表明，随着HOMO轨道能减小，LUMO轨道能增大，DELH增大，均使药物的活性参数增大；而HOMO轨道能减小、或LUMO轨道能增大、或LUMO与HOMO轨道能之差增大，均能使化合物分子失去电子的能力增大。由此表明，靛玉红类化合物与受体作用时可能是作为电子给予体，这与25号上羰基氧的净电荷Q25对药物的作用是一致的。
, 百拇医药
与活性参数相关系数较大的量化指数还有图2中6号C原子的净电荷Q6(r=-0.7541)，这表明随着6号C原子的净电荷减小药物活性增大，即随着6号C原子上的负电荷增大，药物的活性也增大，这与王玉珠[1]等的研究结果一致。
综上所述，靛玉红及其衍生物对肿瘤起抑制作用最为显著的是25号位上的氧净电荷Q25，增大氧原子的负电荷将提高药物的活性。6号C原子的负电荷增大也会提高药物活性。药物与受体作用时可能是作为电子给予体。
参考文献
[1]王玉株等.CNDO分子轨道法研究靛玉红及其衍生物的定量构效关系.中国药物化学杂志，1994，12(6)：105.
[2]王发安等.靛玉红肟甲醚结构及性质研究.中国药物化学杂志，1994，12(6)：101.
[3]籍秀娟等.靛玉红类化合物的抗肿瘤作用及构效关系的研究.药学学报，1985，20(2)：137～139.
[4]王尔华等译.定量药物设计.人民卫生出版社，1983.
[5]陈昆源等.顺磁共振法对靛玉红与靛蓝的研究.高等学校化学学报，1989，10(8)：869.
收稿日期：1998-05-07, 百拇医药