细胞活素(rhEGF)Ⅱ期临床研究总结报告
作者：张祥明 周和平
单位：武汉市三医院烧伤科 武汉430060
关键词：
数理医药学杂志990112
烧伤(烫伤)各类原因所致的皮肤、粘膜创伤及溃疡是临床上极为常见的病例，尽管其致创伤因素各不相同，但其愈合机制均主要涉及组织再生和创面修复。一系列的生物学和药理学研究结果表明，rhEGF可有效地促进各类创伤组织的表皮细胞和成纤维细胞等的生长及胶原的积累，加速组织再生及创伤愈合，为了进一步研究rhEGF制品细胞活素在临床应用上的适应症、疗效及不良反应，特进行本Ⅱ期临床试验。
1 试验设计
1.1 适应症
烧伤创面：浅Ⅱ度、深Ⅱ度、肉芽创面、Ⅲ度植皮创面及供皮区。
, 百拇医药
慢性创面：包括慢性溃疡及褥疮等。
创伤创面：包括各种原因所致的表皮及粘膜创伤。
1.2 病例选择：包括烧伤(烫伤)、创伤创面及慢性溃疡，年龄性别不拘。
1.2.1 入选标准
① 诊断标准
a.烧伤按烧伤外科学会制定的三度四分法；b.面积大小按九分法诊断；c.创面按致伤因素诊断；d.慢性创面按部位并结合病因诊断。
② 排除标准
病情危害，有严重并发症及全身感染病状。
1.2.2 删除标准
, 百拇医药
记录不完整影响疗效判断或未能全程观察者。
1.3 对照设置
以传统药物AgSD霜为对照组，以AgSD+rhEGF为试验组。治疗组和对照组的创面部位、面积和深度具可比性。对照组病例数不等于治疗组病例数的50%。
传统治疗中所使用的辅助药物AgSD霜为抗感染药物，对创面愈合无直接作用，而rhEGF能在创面局部通过促进各类细胞生长，加速创面组织再生来促进愈合。因此，本试验设计可直接反映在传统治疗基础上rhEGF促创面愈合作用。
1.4 药物来源
1.4.1 受试药物：细胞活素(rhEGF)，广州华生基因工程有限公司。规格：700IU/ml 8ml/支。
1.4.2 对照药物：磺胺嘧啶银霜(AgSD霜)，东北制药厂生产。规格：1%SD-Ag霜。
, 百拇医药
1.5 给药方案
1.5.1 给药途径：局部喷涂，每日给药一次。
1.5.2 给药方法：创面清创后，用rhEGF均匀喷湿创面，以不流水为宜，外涂一层AgSD霜纱面，对照单用AgSD纱布，其它处理与治疗组一致，本试验选取对照均为自身对照。
1.5.3 疗程：创面痊愈。
1.6 观察指标及方法
1.6.1 血、肝及肾功能检查。
1.6.2 全程观察记录创面的愈合情况(包括创面愈合的速度及愈合的程度)及不良反应，典型病例于治疗前、中、后有照相记录。
1.6.3 部分创面细菌培养。
, 百拇医药
1.7 痊愈标准及疗效判断标准
1.7.1 创面愈合标准：深度均匀一致的创面以50%以上的纱布脱落为痊愈愈合时间。
1.7.2 疗效判断标准：与对照组单行比较，在创面痊愈后判读愈合时间，分显效、有效、无效。
显效：比对照提前二天以上时间愈合。
有效：比对照提前一天时间愈合。
无效：与对照相同，无提前愈合。
作疗效评价时，把显效、有效合计，计算有效率。创面应由二人以上核对，表格由住院医师及时记录当日观察结果，并由主治医师核实，确保记录及时、完整、正确，观察结果完成后，由主治医师对每例资料及受试药品效果予以评议，观察结果由科主任审定，签字。
, 百拇医药
2 试验分组方法及病例数
表1 创面分组及观察病例分布表
分 组
创面类型
例 数
烧伤创面
浅Ⅱ度
36
深Ⅱ度
46
残留肉芽
13
Ⅲ度植皮创面
, 百拇医药
20
慢性创面
溃疡
0
新鲜创面
外伤
0
供皮区
2
合 计
117
表2 实际各组入选人数分布表
分 组
, 百拇医药
创面类型
例 数
烧伤创面
浅Ⅱ度
35
深Ⅱ度
41
残留肉芽
12
Ⅲ度植皮创面
18
新鲜创面
供皮区
, http://www.100md.com
2
合 计
108
3 试验结果及分析
3.1 各组患者基本情况分析及可比性分析
3.1.1 烧伤创面入选患者在伤前均无其它的原发性心、肺、肝、肾器质性疾病；且无合并其它外伤，吸入性损伤的单纯伤患者。
3.1.2 烧伤创面的对照组病例选择均采取自身对照，且创面的部位相近或相似，面积相近，深度一致，每组对照设置均大于治疗组的50%。
3.1.3 创面经给药治疗后都获愈合。
3.1.4 供皮区一共只有2例病例，未具可比性，故不进行讨论。
, 百拇医药
3.2 主要观察指标结果及分析
表3 浅Ⅱ度烧伤创面愈合天数
项目
治疗组
对照组
t值
P值
例数
35
32
愈合天数
9.83±1.59
12.72±3.27
, http://www.100md.com
4.26
<0.01
表3中结果表明，rhEGF应用于浅Ⅱ度烧伤创面，其创面愈合天数与对照组相比有显著差异。 表4 深Ⅱ度烧伤创面愈合天数
项目
治疗组
对照组
t值
P值
例数
41
28
愈合天数
, 百拇医药
17.37±8.28
22.607±6.68
2.788
<0.01
表4中结果表明，rhEGF应用于深Ⅱ度烧伤创面，其创面愈合天数与对照组相比有显著差异。 表5 残留肉芽创面愈合天数
项目
治疗组
对照组
t值
P值
例数
12
, http://www.100md.com
7
愈合天数
23±6.9
32.5±9.76
2.489
<0.05
表5中结果表明，rhEGF应用于残留肉芽创面烧伤创面，其创面愈合天数与对照组相比有显著差异。 表6 Ⅲ度植皮创面愈合天数
项目
治疗组
对照组
t值
P值
, 百拇医药
例数
18
10
愈合天数
16.89±4.92
22.6±5.62
2.04
<0.05
表6中结果表明,rhEGF应用于Ⅲ度植皮烧伤创面，其创面愈合天数与对照组相比有显著差异。 表7 各种烧伤创面细菌培养检出率
项目
治疗组
, 百拇医药 对照组
阴性
阳性
检出率
阴性
阳性
检出率
浅Ⅱ度
29
6
17.1%
27
5
15.6%
, 百拇医药
深Ⅱ度
34
7
17.5%
23
5
17.1%
残留肉芽
4
8
66.6%
1
6
, 百拇医药 85.7%
Ⅲ度植皮
14
4
22.2%
6
4
40%
从表7可以看出，浅Ⅱ度及深Ⅱ度创面，创面感染治疗组与对照组阳性率差别无显著性，rhEGF并不增加创面细菌感染，但残留创面与Ⅲ度植皮创面对照组细菌检出率高可能与创面延迟愈合，感染发生机会增加有关，rhEGF本身并无抗感染作用。
3.3 疗效分析
3.3.1 不同深度的烧伤创面，在应用细胞活素治疗后，给药组和对照组愈合时间(天)有显著性差异。
, http://www.100md.com
3.3.2 在细胞活素对各类伤创的应用过程中，细胞活素对促进深Ⅱ度及残留创面愈合的作用尤为明显。从年龄阶段看，对老年病人的作用比小儿明显，可能小儿自身产生EGF较老年病人多有关。
3.3.3 rhEGF本身并无抗感染作用，但在使用过程中，也未发现有降低局部免疫功能而增加感染机会的现象；相对而言，由于加速创面愈合，减少创面发生感染机会。
3.3.4 对于已发生严重感染的创面使用rhEGF疗效不满意，可能系感染本身抑制创面修复，另外可能存在细菌产生的酶降解rhEGF而使其失活。
3.3.5 在已受试的各类烧伤创面，尽管在统计上治疗组与对照组在愈合时间(天)上有显著差异，但确存在对照无差别病例，见表8。 表8 治疗各类创面无效分析
例数
浅Ⅱ度
, 百拇医药
深Ⅱ度
残留肉芽
Ⅲ度植皮
治疗例数
35
41
12
18
无效例数
5
3
2
2
有效率
, 百拇医药
85.7%
92.6%
83.3%
88.8%
表8中无效病例可能与创面感染影响rhEGF的疗效有关。
3.3.6 对于慢性创面未选择病例，新鲜供皮区病例数太少，在这里不作分析。
3.4 不良反应
在应用过程中未见局部或全身不良反应。 4 试验结论
4.1 细胞活素对皮肤上皮缺损的创面有促进愈合、缩短愈合时间的作用，本组病例有浅Ⅱ度、深Ⅱ度、残留肉芽Ⅲ度、植皮创面，其中对于深Ⅱ度及残留创面效果十分明显，从年龄上看，对老年病人作用更明显。
, 百拇医药
4.2 在各种类型的烧伤创面使用rhEGF前，必须控制感染，否则影响疗效，且rhEGF本身无抗感染作用。
4.3 临床病理学和药理学研究结果表明，rhEGF的作用主要表现在能促进各类创伤组织的表皮和成纤维细胞的生长及胶原积累，加速组织再生及创伤愈合。
4.4 我科共观察107例应用rhEGF治疗病例中，均未发现对心、肺、血、肝、肾功能损害，亦未见局部或全身不良反应。
4.5 总之，该药是一种使用方便、有效，且安全可靠的药物，值得推广应用。
收稿日期：1998-10-08, http://www.100md.com
单位：武汉市三医院烧伤科 武汉430060
关键词：
数理医药学杂志990112
烧伤(烫伤)各类原因所致的皮肤、粘膜创伤及溃疡是临床上极为常见的病例，尽管其致创伤因素各不相同，但其愈合机制均主要涉及组织再生和创面修复。一系列的生物学和药理学研究结果表明，rhEGF可有效地促进各类创伤组织的表皮细胞和成纤维细胞等的生长及胶原的积累，加速组织再生及创伤愈合，为了进一步研究rhEGF制品细胞活素在临床应用上的适应症、疗效及不良反应，特进行本Ⅱ期临床试验。
1 试验设计
1.1 适应症
烧伤创面：浅Ⅱ度、深Ⅱ度、肉芽创面、Ⅲ度植皮创面及供皮区。
, 百拇医药
慢性创面：包括慢性溃疡及褥疮等。
创伤创面：包括各种原因所致的表皮及粘膜创伤。
1.2 病例选择：包括烧伤(烫伤)、创伤创面及慢性溃疡，年龄性别不拘。
1.2.1 入选标准
① 诊断标准
a.烧伤按烧伤外科学会制定的三度四分法；b.面积大小按九分法诊断；c.创面按致伤因素诊断；d.慢性创面按部位并结合病因诊断。
② 排除标准
病情危害，有严重并发症及全身感染病状。
1.2.2 删除标准
, 百拇医药
记录不完整影响疗效判断或未能全程观察者。
1.3 对照设置
以传统药物AgSD霜为对照组，以AgSD+rhEGF为试验组。治疗组和对照组的创面部位、面积和深度具可比性。对照组病例数不等于治疗组病例数的50%。
传统治疗中所使用的辅助药物AgSD霜为抗感染药物，对创面愈合无直接作用，而rhEGF能在创面局部通过促进各类细胞生长，加速创面组织再生来促进愈合。因此，本试验设计可直接反映在传统治疗基础上rhEGF促创面愈合作用。
1.4 药物来源
1.4.1 受试药物：细胞活素(rhEGF)，广州华生基因工程有限公司。规格：700IU/ml 8ml/支。
1.4.2 对照药物：磺胺嘧啶银霜(AgSD霜)，东北制药厂生产。规格：1%SD-Ag霜。
, 百拇医药
1.5 给药方案
1.5.1 给药途径：局部喷涂，每日给药一次。
1.5.2 给药方法：创面清创后，用rhEGF均匀喷湿创面，以不流水为宜，外涂一层AgSD霜纱面，对照单用AgSD纱布，其它处理与治疗组一致，本试验选取对照均为自身对照。
1.5.3 疗程：创面痊愈。
1.6 观察指标及方法
1.6.1 血、肝及肾功能检查。
1.6.2 全程观察记录创面的愈合情况(包括创面愈合的速度及愈合的程度)及不良反应，典型病例于治疗前、中、后有照相记录。
1.6.3 部分创面细菌培养。
, 百拇医药
1.7 痊愈标准及疗效判断标准
1.7.1 创面愈合标准：深度均匀一致的创面以50%以上的纱布脱落为痊愈愈合时间。
1.7.2 疗效判断标准：与对照组单行比较，在创面痊愈后判读愈合时间，分显效、有效、无效。
显效：比对照提前二天以上时间愈合。
有效：比对照提前一天时间愈合。
无效：与对照相同，无提前愈合。
作疗效评价时，把显效、有效合计，计算有效率。创面应由二人以上核对，表格由住院医师及时记录当日观察结果，并由主治医师核实，确保记录及时、完整、正确，观察结果完成后，由主治医师对每例资料及受试药品效果予以评议，观察结果由科主任审定，签字。
, 百拇医药
2 试验分组方法及病例数
表1 创面分组及观察病例分布表
分 组
创面类型
例 数
烧伤创面
浅Ⅱ度
36
深Ⅱ度
46
残留肉芽
13
Ⅲ度植皮创面
, 百拇医药
20
慢性创面
溃疡
0
新鲜创面
外伤
0
供皮区
2
合 计
117
表2 实际各组入选人数分布表
分 组
, 百拇医药
创面类型
例 数
烧伤创面
浅Ⅱ度
35
深Ⅱ度
41
残留肉芽
12
Ⅲ度植皮创面
18
新鲜创面
供皮区
, http://www.100md.com
2
合 计
108
3 试验结果及分析
3.1 各组患者基本情况分析及可比性分析
3.1.1 烧伤创面入选患者在伤前均无其它的原发性心、肺、肝、肾器质性疾病；且无合并其它外伤，吸入性损伤的单纯伤患者。
3.1.2 烧伤创面的对照组病例选择均采取自身对照，且创面的部位相近或相似，面积相近，深度一致，每组对照设置均大于治疗组的50%。
3.1.3 创面经给药治疗后都获愈合。
3.1.4 供皮区一共只有2例病例，未具可比性，故不进行讨论。
, 百拇医药
3.2 主要观察指标结果及分析
表3 浅Ⅱ度烧伤创面愈合天数
项目
治疗组
对照组
t值
P值
例数
35
32
愈合天数
9.83±1.59
12.72±3.27
, http://www.100md.com
4.26
<0.01
表3中结果表明，rhEGF应用于浅Ⅱ度烧伤创面，其创面愈合天数与对照组相比有显著差异。 表4 深Ⅱ度烧伤创面愈合天数
项目
治疗组
对照组
t值
P值
例数
41
28
愈合天数
, 百拇医药
17.37±8.28
22.607±6.68
2.788
<0.01
表4中结果表明，rhEGF应用于深Ⅱ度烧伤创面，其创面愈合天数与对照组相比有显著差异。 表5 残留肉芽创面愈合天数
项目
治疗组
对照组
t值
P值
例数
12
, http://www.100md.com
7
愈合天数
23±6.9
32.5±9.76
2.489
<0.05
表5中结果表明，rhEGF应用于残留肉芽创面烧伤创面，其创面愈合天数与对照组相比有显著差异。 表6 Ⅲ度植皮创面愈合天数
项目
治疗组
对照组
t值
P值
, 百拇医药
例数
18
10
愈合天数
16.89±4.92
22.6±5.62
2.04
<0.05
表6中结果表明,rhEGF应用于Ⅲ度植皮烧伤创面，其创面愈合天数与对照组相比有显著差异。 表7 各种烧伤创面细菌培养检出率
项目
治疗组
, 百拇医药 对照组
阴性
阳性
检出率
阴性
阳性
检出率
浅Ⅱ度
29
6
17.1%
27
5
15.6%
, 百拇医药
深Ⅱ度
34
7
17.5%
23
5
17.1%
残留肉芽
4
8
66.6%
1
6
, 百拇医药 85.7%
Ⅲ度植皮
14
4
22.2%
6
4
40%
从表7可以看出，浅Ⅱ度及深Ⅱ度创面，创面感染治疗组与对照组阳性率差别无显著性，rhEGF并不增加创面细菌感染，但残留创面与Ⅲ度植皮创面对照组细菌检出率高可能与创面延迟愈合，感染发生机会增加有关，rhEGF本身并无抗感染作用。
3.3 疗效分析
3.3.1 不同深度的烧伤创面，在应用细胞活素治疗后，给药组和对照组愈合时间(天)有显著性差异。
, http://www.100md.com
3.3.2 在细胞活素对各类伤创的应用过程中，细胞活素对促进深Ⅱ度及残留创面愈合的作用尤为明显。从年龄阶段看，对老年病人的作用比小儿明显，可能小儿自身产生EGF较老年病人多有关。
3.3.3 rhEGF本身并无抗感染作用，但在使用过程中，也未发现有降低局部免疫功能而增加感染机会的现象；相对而言，由于加速创面愈合，减少创面发生感染机会。
3.3.4 对于已发生严重感染的创面使用rhEGF疗效不满意，可能系感染本身抑制创面修复，另外可能存在细菌产生的酶降解rhEGF而使其失活。
3.3.5 在已受试的各类烧伤创面，尽管在统计上治疗组与对照组在愈合时间(天)上有显著差异，但确存在对照无差别病例，见表8。 表8 治疗各类创面无效分析
例数
浅Ⅱ度
, 百拇医药
深Ⅱ度
残留肉芽
Ⅲ度植皮
治疗例数
35
41
12
18
无效例数
5
3
2
2
有效率
, 百拇医药
85.7%
92.6%
83.3%
88.8%
表8中无效病例可能与创面感染影响rhEGF的疗效有关。
3.3.6 对于慢性创面未选择病例，新鲜供皮区病例数太少，在这里不作分析。
3.4 不良反应
在应用过程中未见局部或全身不良反应。 4 试验结论
4.1 细胞活素对皮肤上皮缺损的创面有促进愈合、缩短愈合时间的作用，本组病例有浅Ⅱ度、深Ⅱ度、残留肉芽Ⅲ度、植皮创面，其中对于深Ⅱ度及残留创面效果十分明显，从年龄上看，对老年病人作用更明显。
, 百拇医药
4.2 在各种类型的烧伤创面使用rhEGF前，必须控制感染，否则影响疗效，且rhEGF本身无抗感染作用。
4.3 临床病理学和药理学研究结果表明，rhEGF的作用主要表现在能促进各类创伤组织的表皮和成纤维细胞的生长及胶原积累，加速组织再生及创伤愈合。
4.4 我科共观察107例应用rhEGF治疗病例中，均未发现对心、肺、血、肝、肾功能损害，亦未见局部或全身不良反应。
4.5 总之，该药是一种使用方便、有效，且安全可靠的药物，值得推广应用。
收稿日期：1998-10-08, http://www.100md.com