用Weibull分布计算药物的LD50及LDk算法的研究
作者：王普民 佟如新
单位：王普民 佟如新(辽宁省中医研究院 沈阳110031)
关键词：Weibull分布；半数致死量 最大不致死剂量；极大似然法；算法
990308
摘 要 基于药物的最小致死量服从Weibull分布这一假设，提出了一套完整的以Weibull分布为理论分布计算药物的LD50及LDk的统计分析方法。
在文献[1]中我们通过理论阐述及实例计算结果分析，证明了药物的最小致死量服从Weibull分布的假设。以这一假设为前提，可对药物的急性毒性实验数据进行统计分析。在毒理学研究中引入Weibull分布，对于揭示药物毒性作用的本质具有重要意义。
, http://www.100md.com
首先，以Weibull分布为理论分布，我们不仅可以计算LD50、LD95、LD5等急性毒性参数，更重要的是可以计算出LD0。LD0是药物导致0%的动物死亡的剂量，确切地讲是药物的最大不致死剂量(Maximal Nonlethal Dose, MNLD)。在药物急性毒性诸参数中，MNLD所反应的是药物是否致死的剂量区段，对于药物安全性评价和指导临床用药，价值更大[2]。由于对数正态分布模型本身的缺欠，无法计算MNLD。Weibull模型的引入使MNLD的求测在理论上成立。
其次，Weibull分布的物理模型是最弱环原则，是计算由若干个环组成的整条链的失效(只要其中有一个环断裂)的概率分布模型[3]。这一模型适用于由某一局部失效，便引起全部机能停止的现象。药物作为一种化学物，其对机体的影响，一般都有其确定的靶组织、靶器官或靶分子。如果在整体机能中，这些靶组织、靶器官或靶分子的作用是至关重要的，那么药物使它们失效，将导致整体机能的丧失，生命也就终止了。由此不难看出药物对动物的致死作用正是Weibull模型所描述的现象。因此引入Weibull模型，不仅有助于分析药物毒性作用的量效关系，也为我们认识药物毒性作用提供了一个新的视角。
, 百拇医药
此外，Weibull分布是一个三参数的统计分布函数，在特定的应用领域内，这些参数有特定的物理意义[4]。在药物的急性毒性实验研究中，这些参数所表明的毒理学意义，对于我们认识药物的毒性作用本质无疑是有价值的。如Weibull分布函数中的位置参数是一个平移参数，对于药物的最小致死量而言，低于此剂量受试动物的死亡概率为0，可见该参数的涵义与MNLD是一致的。相信随着研究的深入，Weibull分布其它参数的毒理学意义，亦将得以揭示。
用Weibull分布对急性毒性实验数据进行统计分析，首先要解决的就是计算方法问题。由于Weibull分布的数值分析方法比较复杂，难以掌握，所以必须借助于电子计算机。在本项工作中，我们采用极大似然法，逐次逼近，估计Weibull模型的各个参数，确定回归方程，进而估计LD50及一般的LDk。依据这一算法，我们编制了计算机程序，通过对文献实例进行计算，证明我们的算法和程序精确、有效、可行。现将算法与结果报告如下。
, 百拇医药
1 算法
1.1 原始数据 实验所得原始数据为：剂量分组组数N，每组的剂量Xi，动物数Ki和死亡动物数Ri(i=1,2,…,N)。每组死亡率为：
(i=1,2,…,N)
为简便起见，以下凡下标变量的下标将一律省去，如Xi写作X。
1.2 Weibull概率分布函数的线性变换 由于Weibull概率分布函数是非线性函数，欲进行回归分析必须将其转换为线性函数。已知Weibull概率分布函数为：
(1)
其中A>C称为形状参数，B>0称为尺度参数，C≥0称为位置参数。F(x)是剂量为X时动物的反应概率，若以动物的死亡率P为F(x)的估计值，则有
当x≥C (2)
, 百拇医药
显然，(2)式的线性变换有多种形式。
1.2.1 Weibull概率分布函数的对数—对数变换 由(2)式经移项、两边取两次自然对数可得
ln[-ln(1-P)]=-lnB+A*ln(X-C) (3)
其中P是给药剂量为X时动物的死亡率。令
Y'=ln[-ln(1-P)]; D=ln(X-C)
则 Y'=-lnB+A.D (4)
在(4)中Y是D的线性函数。通过线性回归可确定回归系数。由于采用线性回归只能确定尺度参数B和形状参数A，而位置参数C必须人为指定。已知C≥0，且C的取值必定小于最小死亡率的给药剂量Xmin。因此C的取值范围为0≤C
(3)式是目前最为常用的直线化方程。Weibull概率纸是依据方程(3)构造的[5]。Christensen的Weibull数值分析也是依据(3)式[6]。我们的工作证明，在最终以加权回归逐次逼近计算LD50及一般的LDK时，采用Weibull概率分布函数的对数—幂函数变换作为直线化方程更好。
1.2.2 Weibull概率分布函数的对数—幂函数变换 由(2)式经移项，先对两边取自然对数，再对两边取1/A次幂，可得
[-ln(1-P)]1/A=-B1/A.C+B1/A.X (5)
令 Y=[-ln(1-P)]1/A (6)
, 百拇医药
则 Y=a+b.X (7)
其中a=-B1/A.C; b=B1/A。当A确定以后，代入(6)式中，计算(7)式中的回归系数a与b，进而求出LD50及LDK。问题的关键是如何确定一个A的最佳值，我们以复相关系数Rx作为判断标准。
(8)
其中Xi为某实验组的给药剂量，
i是根据回归方程(7)得出的Xi的估计值。
由(4)式，每指定一个C值，即可求出一个A值，将所得A值代入(7)中，计算a、b，确定回归方程，求出i，计算出Rx。重复这一计算过程，直至在C的取值范围内找出一个最大的Rx，此Rx所对应的A值即为最佳A值。
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在我们所编制的程序中，C值由计算机自动给出。由于(4)中自变量D=ln(X-C)，所以i是C的函数。如果在0≤Ci-i)值过大，根号下会出现负值，计算机给出错误信息而终止运算。而在式(5)中，自变量就是剂量X本身。不会出现上述问题，这就是我们为什么采用式(5)作为直线化方程的原因之一。
当A的最佳值确定后，依据(7)式便可计算LD50及LDK。但必须注意，我们要作Y关于X的回归，而
Y=[-ln(1-P)]1/A
上式说明，Y是P的函数，所以应对Y的方差进行分析。
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1.2.3 Y的方差 设Y的方为V(Y)，则有下列公式
(9)
其中K是某剂量组受试动物数，P是该组动物的死亡率。由(9)式可知，因变量Y的方差随死亡概率而变化。换言之，Y的方随X而变化。因此，必须采用加权回归逐次逼近来估计参数。在加权回归时，宜取方差的倒数为权重系数，设权重系数为W，则
(10)
同理可求Y'的方差V(Y')
(11)
比较(9)式与(11)式不难看出，V(Y)仅仅是P的函数，而V(Y)既是P的函数，也是形状参数A的函数。对于Weibull分布来说，参数A是决定分布函数曲线形状的。在(9)式中不同形状的分布函数曲线，则有不同的参数A，V(Y)亦有所别。而(11)式中，无论何种形状的分布函数曲线，其方差均千篇一律，不加区加。方差不仅是加权回归中的加权依据，也是最终估计LD50及LDK的置信限的重要参数，千篇一律的方差不能客观反映药物毒性作用性质的差异。所以我们选择(5)式作为加权回归并最终估计LD50及LDK的直线化方程。
, 百拇医药
1.2.4 LD50及LDK的估计 将P=50%或P=k代入回归方程(7)中即得到X=LD50或LDK的一个估计值K。其区间估计由如下近似公式给出
(12)
2 计算步骤
2.1 原始数据预处理 各组动物死亡率为
。
2.2 形状参数A的估计 将各组动物的死亡率P及各组给药剂量X代入(3)式中，在〈0,Xmin)区间内，由计算机将该区间等分成n份，每1份的长度为Xmin/n，令C1=0,代入(3)式中计算回归系数，所得回归方程的斜率为A1。将A1代入(6)式中，求(7)式的回归系数为a1、b1，由a1、b1估计Xi的值得Xi，代入(8)式中求Rx1。令C2=C1+Xmin/n，重复上述过程得到A1,A2,…,An和Rx1,Rx2,…,Rxn。比较Rxj(j=1,2,…,n)，找出最大的Rxj，所对应的Aj即为最佳A值。为了精确起见，将C的取值范围缩小为〔Cj-Xmin/n,Cj+Xmin/n〕,将此区间再次n等份重复上述过程，直至找到满意的A值为止。
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2.3 简单线性回归 参数A确定之后，作变量变换，令
Y=[-ln(1-P)]1/A
代入(7)式中用直线回归法求回归方程式Y=a(0)+b(0).X,以此作为逐次逼近的第零次逼近，其中
相关系数
LD50或LDK
, 百拇医药
2.4 加权线性回归 假设第j次逼近的加权线性回归方程为Y=a(j)+b(j)*X,则计算第(j+1)次逼近的加权线性回归的步骤如下。
2.4.1 计算期望概率
2.4.2 计算权重系数W
2.4.3 计算第(j+1)次加权线性回归方程
Y=a(j+1)+b(i+1).X
, 百拇医药
其中
2.4.4 计算LD50或LDK
2.4.5 计算LD50或LDK的标准误S50或SK
2.4.6 计算LD50或LDK的95%置信限
LD50±1.96×S50
, 百拇医药
LDK±1.95×SK
2.4.7 计算Rx值
由Y=a(j)+b(j).Xi和Y=a(i+1)+b(j+1).Xi计算Xi，代入(8)式中求出Rx(j)和Rx(j+1)，如果对于事先给定的逼近精度ε，有
Rx(j+1)-Rx(j)<ε
由Y=a(j+1)+b(j+1).X为所求加权线性回归方程式，否则返回2.4.1重复上述过程。本程序设定ε=1.0×10-9。
, 百拇医药
3 实例的计算结果
根据以上算法我们用BASIC语言编制了计算机程序，在CASIO PB-700型袖珍计算机上调试通过。实例计算运行验证，该程序精确，有效，使用方便。
我们从文献中选取了10个急性毒性实验实例[1]，用本法对实例的原始数据进行了统计计算，在表1中给出了计算所得LD0、LD50、和LD95及其95%置信限结果。表2所列为实例的加权线性回归方程、Weibull分布函数的参数估计值及复相关系数。
表1 用Weibull分布计算实例的LDK及95%置信限结果 实例
LD0
LD50
, 百拇医药
LD95
例1
66.21±60.145
126.135±36.574
325.187±78.986
例2
0.694±2.470
6.186±0.642
10.620±2.667
例3
24.695±4.249
, http://www.100md.com 54.795±1.898
69.645±4.114
新胂苯
0.266±0.031
0.373±0.019
0.494±0.045
糖酸锑钾
1.642±0.445
2.777±0.239
4.045±0.541
吗啡
25.175±9.519
, 百拇医药
50.026±4.098
74.998±11.004
洋地黄
0.122±0.147
0.420±0.037
0.572±0.106
敌百虫
175.990±263.546
601.932±129.456
1250.151±452.700
某药
, 百拇医药
195.243±151.497
302.366±98.186
679.377±169.171
马拉硫磷
673.032±257.576
1332.347±128.609
1946.440±353.493
表2 实例的回归方程及Weibull分布参数估计值 实例
回归方程
A
B
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C
Rx
例1
Y=-0.7659527+0.0115678.X
1.000
0.012
66.214
0.930
例2
Y=-0.1090026+0.1570069.X
2.472
, http://www.100md.com
0.010
0.694
0.995
例3
Y=-0.7420710+0.0300489.X
3.650
2.78×10-6
24.695
0.989
新胂苯
Y=-2.0760975+7.7884276.X
, 百拇医药
1.917
51.179
0.266
0.953
糖酸锑钾
Y=-1.1989261+0.7302073.X
1.951
0.541
1.642
0.999
吗啡
Y=-0.8510856+0.0338073.X
, 百拇医药
2.104
8.03×10-4
25.175
0.989
洋地黄
Y=-0.3701251+3.0289578.X
3.555
54.410
0.122
0.927
敌百虫
, 百拇医药
Y=-0.3277525+0.0018623.X
1.582
4.79×10-5
175.990
1.000
某药
Y=-1.2492870+0.0063986.X
0.970
0.007
195.243
, 百拇医药
0.998
马拉硫磷
Y=-0.8656836+0.0012862.X
2.224
3.73±10-7
673.032
0.997
4 讨论
在本项工作中，我们在严谨的数学论证的基础上，提出了一套完整的以Weibull分布为理论分布计算药物的LD50及LDK的统计分析方法。按照这一算法所编制的计算机程序，经运行证明，这一算法严谨、精确，程序自动化程度高，只要将原始数据输入计算机，全部计算过程便由计算机自动完成。经过适当调整，这一算法还可运用到Weibull分布的其他应用领域，如寿命试验、药品有效期的确定等。
, 百拇医药
Weibull模型的引入，使我们从实验数据中获得了LD0(即MNLD)这一参数，这是其它统计分析方法所不及的。在程序的验证性运行中，所用实例均来自于文献。严格说来，应当在严密控制下的急性毒性实验中进一步探索有关问题，相信这会给药物的毒理学研究带来许多新的启示。
参考文献
1 王普民，尹萍.Weibull分布：药物最小致死量的理论分布.沈阳药科大学学报，1997，14(4)：308.
2 孙瑞元，汪萌芽.药理学进展.北京：人民卫生出版社，1987，313.
3 Weibull W. A statistical distribution function of wide applicability. Journal of Applied Mechanics, 1951,18(3):293.
4 方开泰，许建伦.统计分布.北京：科学出版社，1987，228.
5 刘璋温，戴树森，方开泰.概率纸浅说.北京：科学出版社，1980，117.
6 Christensen ER.Dose-response functions in aquatic toxixity testing and the Weibull model. Water Research, 1984,18(2):213.
收稿日期：1998-12-03, http://www.100md.com
单位：王普民 佟如新(辽宁省中医研究院 沈阳110031)
关键词：Weibull分布；半数致死量 最大不致死剂量；极大似然法；算法
990308
摘 要 基于药物的最小致死量服从Weibull分布这一假设，提出了一套完整的以Weibull分布为理论分布计算药物的LD50及LDk的统计分析方法。
在文献[1]中我们通过理论阐述及实例计算结果分析，证明了药物的最小致死量服从Weibull分布的假设。以这一假设为前提，可对药物的急性毒性实验数据进行统计分析。在毒理学研究中引入Weibull分布，对于揭示药物毒性作用的本质具有重要意义。
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首先，以Weibull分布为理论分布，我们不仅可以计算LD50、LD95、LD5等急性毒性参数，更重要的是可以计算出LD0。LD0是药物导致0%的动物死亡的剂量，确切地讲是药物的最大不致死剂量(Maximal Nonlethal Dose, MNLD)。在药物急性毒性诸参数中，MNLD所反应的是药物是否致死的剂量区段，对于药物安全性评价和指导临床用药，价值更大[2]。由于对数正态分布模型本身的缺欠，无法计算MNLD。Weibull模型的引入使MNLD的求测在理论上成立。
其次，Weibull分布的物理模型是最弱环原则，是计算由若干个环组成的整条链的失效(只要其中有一个环断裂)的概率分布模型[3]。这一模型适用于由某一局部失效，便引起全部机能停止的现象。药物作为一种化学物，其对机体的影响，一般都有其确定的靶组织、靶器官或靶分子。如果在整体机能中，这些靶组织、靶器官或靶分子的作用是至关重要的，那么药物使它们失效，将导致整体机能的丧失，生命也就终止了。由此不难看出药物对动物的致死作用正是Weibull模型所描述的现象。因此引入Weibull模型，不仅有助于分析药物毒性作用的量效关系，也为我们认识药物毒性作用提供了一个新的视角。
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此外，Weibull分布是一个三参数的统计分布函数，在特定的应用领域内，这些参数有特定的物理意义[4]。在药物的急性毒性实验研究中，这些参数所表明的毒理学意义，对于我们认识药物的毒性作用本质无疑是有价值的。如Weibull分布函数中的位置参数是一个平移参数，对于药物的最小致死量而言，低于此剂量受试动物的死亡概率为0，可见该参数的涵义与MNLD是一致的。相信随着研究的深入，Weibull分布其它参数的毒理学意义，亦将得以揭示。
用Weibull分布对急性毒性实验数据进行统计分析，首先要解决的就是计算方法问题。由于Weibull分布的数值分析方法比较复杂，难以掌握，所以必须借助于电子计算机。在本项工作中，我们采用极大似然法，逐次逼近，估计Weibull模型的各个参数，确定回归方程，进而估计LD50及一般的LDk。依据这一算法，我们编制了计算机程序，通过对文献实例进行计算，证明我们的算法和程序精确、有效、可行。现将算法与结果报告如下。
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1 算法
1.1 原始数据 实验所得原始数据为：剂量分组组数N，每组的剂量Xi，动物数Ki和死亡动物数Ri(i=1,2,…,N)。每组死亡率为：
(i=1,2,…,N)为简便起见，以下凡下标变量的下标将一律省去，如Xi写作X。
1.2 Weibull概率分布函数的线性变换 由于Weibull概率分布函数是非线性函数，欲进行回归分析必须将其转换为线性函数。已知Weibull概率分布函数为：
(1)其中A>C称为形状参数，B>0称为尺度参数，C≥0称为位置参数。F(x)是剂量为X时动物的反应概率，若以动物的死亡率P为F(x)的估计值，则有
当x≥C (2), 百拇医药
显然，(2)式的线性变换有多种形式。
1.2.1 Weibull概率分布函数的对数—对数变换 由(2)式经移项、两边取两次自然对数可得
ln[-ln(1-P)]=-lnB+A*ln(X-C) (3)
其中P是给药剂量为X时动物的死亡率。令
Y'=ln[-ln(1-P)]; D=ln(X-C)
则 Y'=-lnB+A.D (4)
在(4)中Y是D的线性函数。通过线性回归可确定回归系数。由于采用线性回归只能确定尺度参数B和形状参数A，而位置参数C必须人为指定。已知C≥0，且C的取值必定小于最小死亡率的给药剂量Xmin。因此C的取值范围为0≤C
(3)式是目前最为常用的直线化方程。Weibull概率纸是依据方程(3)构造的[5]。Christensen的Weibull数值分析也是依据(3)式[6]。我们的工作证明，在最终以加权回归逐次逼近计算LD50及一般的LDK时，采用Weibull概率分布函数的对数—幂函数变换作为直线化方程更好。
1.2.2 Weibull概率分布函数的对数—幂函数变换 由(2)式经移项，先对两边取自然对数，再对两边取1/A次幂，可得
[-ln(1-P)]1/A=-B1/A.C+B1/A.X (5)
令 Y=[-ln(1-P)]1/A (6)
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则 Y=a+b.X (7)
其中a=-B1/A.C; b=B1/A。当A确定以后，代入(6)式中，计算(7)式中的回归系数a与b，进而求出LD50及LDK。问题的关键是如何确定一个A的最佳值，我们以复相关系数Rx作为判断标准。
(8)其中Xi为某实验组的给药剂量，
i是根据回归方程(7)得出的Xi的估计值。由(4)式，每指定一个C值，即可求出一个A值，将所得A值代入(7)中，计算a、b，确定回归方程，求出
i，计算出Rx。重复这一计算过程，直至在C的取值范围内找出一个最大的Rx，此Rx所对应的A值即为最佳A值。, http://www.100md.com
在我们所编制的程序中，C值由计算机自动给出。由于(4)中自变量D=ln(X-C)，所以
i是C的函数。如果在0≤Ci)值过大，根号下会出现负值，计算机给出错误信息而终止运算。而在式(5)中，自变量就是剂量X本身。不会出现上述问题，这就是我们为什么采用式(5)作为直线化方程的原因之一。当A的最佳值确定后，依据(7)式便可计算LD50及LDK。但必须注意，我们要作Y关于X的回归，而
Y=[-ln(1-P)]1/A
上式说明，Y是P的函数，所以应对Y的方差进行分析。
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1.2.3 Y的方差 设Y的方为V(Y)，则有下列公式
(9)其中K是某剂量组受试动物数，P是该组动物的死亡率。由(9)式可知，因变量Y的方差随死亡概率而变化。换言之，Y的方随X而变化。因此，必须采用加权回归逐次逼近来估计参数。在加权回归时，宜取方差的倒数为权重系数，设权重系数为W，则
(10)同理可求Y'的方差V(Y')
(11)比较(9)式与(11)式不难看出，V(Y)仅仅是P的函数，而V(Y)既是P的函数，也是形状参数A的函数。对于Weibull分布来说，参数A是决定分布函数曲线形状的。在(9)式中不同形状的分布函数曲线，则有不同的参数A，V(Y)亦有所别。而(11)式中，无论何种形状的分布函数曲线，其方差均千篇一律，不加区加。方差不仅是加权回归中的加权依据，也是最终估计LD50及LDK的置信限的重要参数，千篇一律的方差不能客观反映药物毒性作用性质的差异。所以我们选择(5)式作为加权回归并最终估计LD50及LDK的直线化方程。
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1.2.4 LD50及LDK的估计 将P=50%或P=k代入回归方程(7)中即得到X=LD50或LDK的一个估计值
K。其区间估计由如下近似公式给出 (12)2 计算步骤
2.1 原始数据预处理 各组动物死亡率为
。2.2 形状参数A的估计 将各组动物的死亡率P及各组给药剂量X代入(3)式中，在〈0,Xmin)区间内，由计算机将该区间等分成n份，每1份的长度为Xmin/n，令C1=0,代入(3)式中计算回归系数，所得回归方程的斜率为A1。将A1代入(6)式中，求(7)式的回归系数为a1、b1，由a1、b1估计Xi的值得Xi，代入(8)式中求Rx1。令C2=C1+Xmin/n，重复上述过程得到A1,A2,…,An和Rx1,Rx2,…,Rxn。比较Rxj(j=1,2,…,n)，找出最大的Rxj，所对应的Aj即为最佳A值。为了精确起见，将C的取值范围缩小为〔Cj-Xmin/n,Cj+Xmin/n〕,将此区间再次n等份重复上述过程，直至找到满意的A值为止。
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2.3 简单线性回归 参数A确定之后，作变量变换，令
Y=[-ln(1-P)]1/A
代入(7)式中用直线回归法求回归方程式Y=a(0)+b(0).X,以此作为逐次逼近的第零次逼近，其中
相关系数
LD50或LDK
, 百拇医药
2.4 加权线性回归 假设第j次逼近的加权线性回归方程为Y=a(j)+b(j)*X,则计算第(j+1)次逼近的加权线性回归的步骤如下。
2.4.1 计算期望概率
2.4.2 计算权重系数W
2.4.3 计算第(j+1)次加权线性回归方程
Y=a(j+1)+b(i+1).X
, 百拇医药
其中
2.4.4 计算LD50或LDK
2.4.5 计算LD50或LDK的标准误S50或SK
2.4.6 计算LD50或LDK的95%置信限
LD50±1.96×S50
, 百拇医药
LDK±1.95×SK
2.4.7 计算Rx值
由Y=a(j)+b(j).Xi和Y=a(i+1)+b(j+1).Xi计算Xi，代入(8)式中求出Rx(j)和Rx(j+1)，如果对于事先给定的逼近精度ε，有
Rx(j+1)-Rx(j)<ε
由Y=a(j+1)+b(j+1).X为所求加权线性回归方程式，否则返回2.4.1重复上述过程。本程序设定ε=1.0×10-9。
, 百拇医药
3 实例的计算结果
根据以上算法我们用BASIC语言编制了计算机程序，在CASIO PB-700型袖珍计算机上调试通过。实例计算运行验证，该程序精确，有效，使用方便。
我们从文献中选取了10个急性毒性实验实例[1]，用本法对实例的原始数据进行了统计计算，在表1中给出了计算所得LD0、LD50、和LD95及其95%置信限结果。表2所列为实例的加权线性回归方程、Weibull分布函数的参数估计值及复相关系数。
表1 用Weibull分布计算实例的LDK及95%置信限结果 实例
LD0
LD50
, 百拇医药
LD95
例1
66.21±60.145
126.135±36.574
325.187±78.986
例2
0.694±2.470
6.186±0.642
10.620±2.667
例3
24.695±4.249
, http://www.100md.com 54.795±1.898
69.645±4.114
新胂苯
0.266±0.031
0.373±0.019
0.494±0.045
糖酸锑钾
1.642±0.445
2.777±0.239
4.045±0.541
吗啡
25.175±9.519
, 百拇医药
50.026±4.098
74.998±11.004
洋地黄
0.122±0.147
0.420±0.037
0.572±0.106
敌百虫
175.990±263.546
601.932±129.456
1250.151±452.700
某药
, 百拇医药
195.243±151.497
302.366±98.186
679.377±169.171
马拉硫磷
673.032±257.576
1332.347±128.609
1946.440±353.493
表2 实例的回归方程及Weibull分布参数估计值 实例
回归方程
A
B
, http://www.100md.com
C
Rx
例1
Y=-0.7659527+0.0115678.X
1.000
0.012
66.214
0.930
例2
Y=-0.1090026+0.1570069.X
2.472
, http://www.100md.com
0.010
0.694
0.995
例3
Y=-0.7420710+0.0300489.X
3.650
2.78×10-6
24.695
0.989
新胂苯
Y=-2.0760975+7.7884276.X
, 百拇医药
1.917
51.179
0.266
0.953
糖酸锑钾
Y=-1.1989261+0.7302073.X
1.951
0.541
1.642
0.999
吗啡
Y=-0.8510856+0.0338073.X
, 百拇医药
2.104
8.03×10-4
25.175
0.989
洋地黄
Y=-0.3701251+3.0289578.X
3.555
54.410
0.122
0.927
敌百虫
, 百拇医药
Y=-0.3277525+0.0018623.X
1.582
4.79×10-5
175.990
1.000
某药
Y=-1.2492870+0.0063986.X
0.970
0.007
195.243
, 百拇医药
0.998
马拉硫磷
Y=-0.8656836+0.0012862.X
2.224
3.73±10-7
673.032
0.997
4 讨论
在本项工作中，我们在严谨的数学论证的基础上，提出了一套完整的以Weibull分布为理论分布计算药物的LD50及LDK的统计分析方法。按照这一算法所编制的计算机程序，经运行证明，这一算法严谨、精确，程序自动化程度高，只要将原始数据输入计算机，全部计算过程便由计算机自动完成。经过适当调整，这一算法还可运用到Weibull分布的其他应用领域，如寿命试验、药品有效期的确定等。
, 百拇医药
Weibull模型的引入，使我们从实验数据中获得了LD0(即MNLD)这一参数，这是其它统计分析方法所不及的。在程序的验证性运行中，所用实例均来自于文献。严格说来，应当在严密控制下的急性毒性实验中进一步探索有关问题，相信这会给药物的毒理学研究带来许多新的启示。
参考文献
1 王普民，尹萍.Weibull分布：药物最小致死量的理论分布.沈阳药科大学学报，1997，14(4)：308.
2 孙瑞元，汪萌芽.药理学进展.北京：人民卫生出版社，1987，313.
3 Weibull W. A statistical distribution function of wide applicability. Journal of Applied Mechanics, 1951,18(3):293.
4 方开泰，许建伦.统计分布.北京：科学出版社，1987，228.
5 刘璋温，戴树森，方开泰.概率纸浅说.北京：科学出版社，1980，117.
6 Christensen ER.Dose-response functions in aquatic toxixity testing and the Weibull model. Water Research, 1984,18(2):213.
收稿日期：1998-12-03, http://www.100md.com