氟康唑片剂在健康人体内的药动学研究
作者：杨苑健 秦玉花 程应全
单位：河南省人民医院 郑州450003
关键词：氟康唑；HPLC；药动学
数理医药学杂志990447
摘 要 采用高效液相色谱法，对氟康唑在健康人体内的药动学进行了试验研究得出了8名男性健康志愿者单剂量口服氟康唑片剂200mg，后的血清浓度均值与药动学参数均值。
氟康唑为抗真菌感染疗效较强的新一代抗真菌药物，为探讨其药代动力学特征，为临床用药提供依据，我们对其在健康人体内的药代动力学进行了试验研究，现报导如下。
1 实验材料与方法
1.1 药品与试剂 氟康唑片(100mg/片批号：950228，河南省健达制药厂)，氟康唑标准品(河南省健达制药厂提供)，乙睛(山东省禹王实业总公司化学试剂厂)，磷酸二氢钾(AR天津市化学试剂六厂)。
, 百拇医药
1.2 仪器与色谱条件 日本岛津：Lc-10A高效液相色谱仪，Lc-10AD高压输液泵。C-18层析柱(200×4.6mm 5μ)SPD-10A UV-Vis检测器，CR-74数据处理机，C70-10A柱温箱，SCL-10A系统控制器，流动相乙晴-0.05M磷酸二氢钾(18∶82)，流速1.0ml/min，检测波长261nm，灵敏度0.01AUFS，测定温度30℃。
1.3 受试对象及给药方法 男性健康志愿者8名，年龄21.6±2.1岁，体重50.5±3.8Kg，均不抽烟不嗜酒，肝、肾、心功能正常，给药前两周未服任何药物，禁食12h，受试当日晨口服氟康唑胶囊200mg，200ml温开水送服，受试期间统一标准餐。
1.4 血清采集 志愿者服药前及服药后0.33、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0、48.0、60.0、72.0、96.0小时分别取血3ml，所有血样室温放置1h后离心，分取血清，置-30℃冰箱保存，测定前室温自然解冻。
, 百拇医药
1.5 样品制备与测定 取血清1ml，加1.5M的NH4OH溶液150μl，混匀，加乙酸乙酯7ml萃取，取乙酸乙酯层6ml，置尖底离心试管内，40℃氮气吹干，残留物加100μl流动相溶解，离心，取25μl上清液进样，按前述色谱条件测定峰高，以外标法进行定量。
1.6 空白血清与空白血清加氟康唑色谱图 取健康人混合血清和含有氟康唑标准品的混合血清以及受试者服氟康唑200mg后1h血清各1ml，按1.5项下操作，得色谱图(见图1)。
A.空白血清 B.空白血清+氟康唑标准
, 百拇医药
C.志愿者口服氟康唑片200mg后1h血清
图1 色谱图
1.7 标准溶液与标准曲线 用甲醇溶解氟康唑成一系列浓度(2.35、4.70、23.50、47.00、70.50、94.00ug/ml)。精密吸取上述系列氟康唑溶液各100μl于1ml空白血清中，以下按1.5项下操作，以浓度与峰高作线性回归，得标准曲线。
1.8 回收率与精密度 取1ml健康人混合血清分别加入不同浓度的氟康唑标准溶液各100μl成0.47、4.7、9.4ug/ml的血清样品，以下操作同1.5项下，同样作5次，得平均回收率。另按上述操作，一日内处理测定5次，和每日处理测定一次，连续5日，得日内差和日间差。
1.9 数据处理 志愿者血药浓度-时间资料用3p87药动学程序，在微机上进行房室拟合，得药动学参数。
, 百拇医药
2 结果
2.1 按本色谱条件，氟康唑与血清中杂质能完全分开，保留时间为8.7min(见图1)。
2.2 氟康唑在0.23～9.0μg/ml浓度范围内，线性良好，浓度与峰高回归方程为：H=501.722C+25.435(r=0.9995,n=5,P<0.01)，最低检出限为20ng/ml。
2.3 氟康唑0.47、4.7、9.4μg/ml的混合血清样品，平均回收率分别为98.15%、99.4%和100.2%(n=5)，日内差(RSD)分别为1.97、1.25和0.90，日间差分别为4.80、3.15和1.68。
2.4 8名健康志愿者单次口服氟康唑胶囊200mg，血药浓度-时间数据见表1，血药浓度-时间资料经3p87程序拟合，以AIC判断房室，均符合开放一室模型，药时拟合曲线见图2，主要药动学参数见表2。
, 百拇医药
表1 8名健康志愿者单剂量口服氟康唑片200mg后的血清浓度均值
时间(h)
0.33
0.5
1
2
3
4
6
8
12
24
36
, 百拇医药
48
60
72
96
C(μg/ml)
0.56
1.06
2.20
3.32
3.49
3.41
3.10
2.71
, 百拇医药
2.50
2.02
1.45
1.09
0.89
0.78
0.56
SD
0.10
0.55
1.22
1.17
0.83
, 百拇医药
0.83
0.78
0.67
0.71
0.72
0.57
0.39
0.34
0.34
0.20
表2 8名健康志愿者单剂量口服氟康唑片200mg后的药动学参数均值
参数
, 百拇医药
Ka
h-1
Ke
h-1
t1/2(Ka)
h
Ot1/2(Ke)
h
Tmax
h
Cmax
μg/ml
, http://www.100md.com
Auc
μg.h/ml
CL/F
1/h
V/F
L
1.53
0.02
0.63
30.76
3.67
, 百拇医药
3.22
154.23
1.41
60.90
SD
0.84
0.04
0.42
5.93
1.74
0.86
55.21
0.37
, 百拇医药
15.19
图2 8名健康志愿者口服氟康唑片200mg后药-时曲线拟合图
3 讨论
3.1 由表2可知氟康唑胶囊消除半衰期为30.76±5.93h，即排泄较慢，加之峰浓度较高，因此临床上口服200mg每日一次即可。
3.2 氟康唑的V/F为60.90±15.19L，表明体内分布比较广泛，对于全身各部位的真菌感染有较佳的疗效。
参考文献
1 白林等.高效液相色谱法测定氟康唑血药浓度.药物分析杂志，1994，14(2)：22～23.
收稿日期：1999-05-20, 百拇医药
单位：河南省人民医院 郑州450003
关键词：氟康唑；HPLC；药动学
数理医药学杂志990447
摘 要 采用高效液相色谱法，对氟康唑在健康人体内的药动学进行了试验研究得出了8名男性健康志愿者单剂量口服氟康唑片剂200mg，后的血清浓度均值与药动学参数均值。
氟康唑为抗真菌感染疗效较强的新一代抗真菌药物，为探讨其药代动力学特征，为临床用药提供依据，我们对其在健康人体内的药代动力学进行了试验研究，现报导如下。
1 实验材料与方法
1.1 药品与试剂 氟康唑片(100mg/片批号：950228，河南省健达制药厂)，氟康唑标准品(河南省健达制药厂提供)，乙睛(山东省禹王实业总公司化学试剂厂)，磷酸二氢钾(AR天津市化学试剂六厂)。
, 百拇医药
1.2 仪器与色谱条件 日本岛津：Lc-10A高效液相色谱仪，Lc-10AD高压输液泵。C-18层析柱(200×4.6mm 5μ)SPD-10A UV-Vis检测器，CR-74数据处理机，C70-10A柱温箱，SCL-10A系统控制器，流动相乙晴-0.05M磷酸二氢钾(18∶82)，流速1.0ml/min，检测波长261nm，灵敏度0.01AUFS，测定温度30℃。
1.3 受试对象及给药方法 男性健康志愿者8名，年龄21.6±2.1岁，体重50.5±3.8Kg，均不抽烟不嗜酒，肝、肾、心功能正常，给药前两周未服任何药物，禁食12h，受试当日晨口服氟康唑胶囊200mg，200ml温开水送服，受试期间统一标准餐。
1.4 血清采集 志愿者服药前及服药后0.33、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0、48.0、60.0、72.0、96.0小时分别取血3ml，所有血样室温放置1h后离心，分取血清，置-30℃冰箱保存，测定前室温自然解冻。
, 百拇医药
1.5 样品制备与测定 取血清1ml，加1.5M的NH4OH溶液150μl，混匀，加乙酸乙酯7ml萃取，取乙酸乙酯层6ml，置尖底离心试管内，40℃氮气吹干，残留物加100μl流动相溶解，离心，取25μl上清液进样，按前述色谱条件测定峰高，以外标法进行定量。
1.6 空白血清与空白血清加氟康唑色谱图 取健康人混合血清和含有氟康唑标准品的混合血清以及受试者服氟康唑200mg后1h血清各1ml，按1.5项下操作，得色谱图(见图1)。
A.空白血清 B.空白血清+氟康唑标准
, 百拇医药
C.志愿者口服氟康唑片200mg后1h血清
图1 色谱图
1.7 标准溶液与标准曲线 用甲醇溶解氟康唑成一系列浓度(2.35、4.70、23.50、47.00、70.50、94.00ug/ml)。精密吸取上述系列氟康唑溶液各100μl于1ml空白血清中，以下按1.5项下操作，以浓度与峰高作线性回归，得标准曲线。
1.8 回收率与精密度 取1ml健康人混合血清分别加入不同浓度的氟康唑标准溶液各100μl成0.47、4.7、9.4ug/ml的血清样品，以下操作同1.5项下，同样作5次，得平均回收率。另按上述操作，一日内处理测定5次，和每日处理测定一次，连续5日，得日内差和日间差。
1.9 数据处理 志愿者血药浓度-时间资料用3p87药动学程序，在微机上进行房室拟合，得药动学参数。
, 百拇医药
2 结果
2.1 按本色谱条件，氟康唑与血清中杂质能完全分开，保留时间为8.7min(见图1)。
2.2 氟康唑在0.23～9.0μg/ml浓度范围内，线性良好，浓度与峰高回归方程为：H=501.722C+25.435(r=0.9995,n=5,P<0.01)，最低检出限为20ng/ml。
2.3 氟康唑0.47、4.7、9.4μg/ml的混合血清样品，平均回收率分别为98.15%、99.4%和100.2%(n=5)，日内差(RSD)分别为1.97、1.25和0.90，日间差分别为4.80、3.15和1.68。
2.4 8名健康志愿者单次口服氟康唑胶囊200mg，血药浓度-时间数据见表1，血药浓度-时间资料经3p87程序拟合，以AIC判断房室，均符合开放一室模型，药时拟合曲线见图2，主要药动学参数见表2。
, 百拇医药
表1 8名健康志愿者单剂量口服氟康唑片200mg后的血清浓度均值
时间(h)
0.33
0.5
1
2
3
4
6
8
12
24
36
, 百拇医药
48
60
72
96
C(μg/ml)
0.56
1.06
2.20
3.32
3.49
3.41
3.10
2.71
, 百拇医药
2.50
2.02
1.45
1.09
0.89
0.78
0.56
SD
0.10
0.55
1.22
1.17
0.83
, 百拇医药
0.83
0.78
0.67
0.71
0.72
0.57
0.39
0.34
0.34
0.20
表2 8名健康志愿者单剂量口服氟康唑片200mg后的药动学参数均值
参数
, 百拇医药
Ka
h-1
Ke
h-1
t1/2(Ka)
h
Ot1/2(Ke)
h
Tmax
h
Cmax
μg/ml
, http://www.100md.com
Auc
μg.h/ml
CL/F
1/h
V/F
L
1.53
0.02
0.63
30.76
3.67
, 百拇医药
3.22
154.23
1.41
60.90
SD
0.84
0.04
0.42
5.93
1.74
0.86
55.21
0.37
, 百拇医药
15.19
图2 8名健康志愿者口服氟康唑片200mg后药-时曲线拟合图
3 讨论
3.1 由表2可知氟康唑胶囊消除半衰期为30.76±5.93h，即排泄较慢，加之峰浓度较高，因此临床上口服200mg每日一次即可。
3.2 氟康唑的V/F为60.90±15.19L，表明体内分布比较广泛，对于全身各部位的真菌感染有较佳的疗效。
参考文献
1 白林等.高效液相色谱法测定氟康唑血药浓度.药物分析杂志，1994，14(2)：22～23.
收稿日期：1999-05-20, 百拇医药