生产性毒物机体负荷水平预测模型的探讨
作者：叶方立
单位：叶方立(武汉科技大学医学院 武汉430080)
关键词：毒物；机体负荷；数学模型；预测
数理医药学杂志000103 摘 要：应用毒物代谢动力学单室模型理论结合轮班作用时间特点建立预测毒物体荷水平的数学模型，该模型可估测不同接毒工龄的体荷量，预测接毒至中毒的时间。分析了不同生物半减期毒物与体荷量的关系，并对铅和氟在最高允许浓度下的体荷水平作了比较。
中图分类号：R 135.1
文章编号：1004-4337(2000)01-0006-02▲
在长期接触生产性毒物的情况下，工人机体内毒物的负荷量是不可能用常规方法测定的。目前仅能测定人体可以接受的生物材料，如血、尿、头发及部分机体组织，以此间接地评估体内毒物负荷水平。然而，长期接毒者体内毒物的实际负荷量究竟有多少，如何对此作出定量性估测，这是工业毒理学所要研究的问题。本文试应用毒物代谢动力学单室模型理论，建立毒物接触与机体负荷水平的数学模型，探讨预测体内毒物负荷水平的可行性途径。
, 百拇医药
1 数学模型
单室模型是基于毒物代谢动力学原理把机体作为一个整体，并视为动力学上同质的单元。单元内毒物的分布状态虽与机体内毒物分布的真实状态有一定差异，但两者的毒物负荷量是一致的。这一模型适用于毒物入体后能迅速分布至血液和其他组织中并达到动态平衡的情况[1]。因此，可通过进入单室内的毒物量与排出量的变化率，反映毒物负荷水平高低的规律。这里设定毒物在机体内的代谢转运遵从一级动力学过程，即毒物吸收入体的速率(Q)保持衡定情况下，其排泄速率等于毒物体荷量(X)与一级排泄速率系数(k)的乘积；而毒物体荷量的变化率则等于吸收速率与排泄速率之差，据此可建立微分方程：
dX/dt=Q-kX (1)
式中，吸收速率Q(mg/m3h)由空气中毒物浓度、肺吸收速率和每小时肺通气量三者乘积而得，一级排泄速率系数k=ln2/T,T为毒物的生物半衰期(h)。
, 百拇医药
如果在时间t=0，体内完全没有毒物蓄积时，也就是X(t)=0，则方程式(1)的解为：
X(t)=(Q/k)(1-e-kt) (2)
如果在时间t=0，体内有一初始量的毒物，也就是X(0)=X0，则方程式(1)的解为：
X(t)=(Q/k)(1-e-kt)+X0e-kt (3)
式(3)表示任何一个工作日体内毒物负荷量，是由当天连续性接触期的蓄积量与原有负荷量至接触期末的残存量之和所组成。
目前我国普遍实行“五工二休”工时制，接毒工人实际每天连续性接触期为8小时，非接触期为16小时；在周五下班后至下周一上班前的非接触期是64小时，这样就形成了接触的连续性与间断性的反复循环。在接触期，体内毒物增高的同时也不断按一定速率排出，而非接触期则仅有体内毒物的排出。对多数生产性毒物而言，当前一天的入体量尚未排出时，后一天的量又已进入，以致毒物在体内呈波动性增长。因此在应用式(3)来表达第j周第i日的毒物体荷量时，就有下列两种形式。
, 百拇医药
① 周一的体荷量是当天8小时接毒的蓄积量与上周末的体荷量经72小时排泄后的残存量之和，其方程式为：
X(i,j)=(Q/k)(1-e-8k)+X(5,j-1)e-72k (4)
② 周二、三、四、五的体荷量是当天8小时接毒的蓄积量与前一天体荷量经24小时排泄后的残存量之和，其方程式为：
X(i,j)=(Q/k)(1-e-8k)+X(i-1)e-24k (5)
对式(4)和式(5)作反复迭代可求得一个预测第j周第i日毒物体荷量的数学通式：
X(i,j)=(Q/k)(1-e-8k)[∑e-24(n-1)k]+X(5,1)[∑e-(168(m-1)-24(5-i))k] (6)
, 百拇医药
由式(6)可看出体荷量与时间呈指数函数关系。在长期间断性接毒的条件下，即当t→∞时，毒物体荷量就会达到稳定状态，此时毒物的吸收速率与排泄速率几乎相等。对式(6)继续迭代并取极限，可求得稳态期任一周日的最大体荷量数学模型
X(i)=(Q/k)(1-e-8k)[∑e-24(n-1)k+
(1-e-120k)e-(48+24i)k/(1-e-24k)(1-e-168k)] (7)
2 分析
从数学模型式(6)和式(7)中可看出，毒物的体荷量与一级排泄速率系数k呈反比关系，而k值的大小则取决于毒物生物半减期的长短。随着近代放射性同位素在毒物代谢动力学中的应用，目前已测定了许多毒物在人体内的生物半减期以及毒物在肺内的吸收率等定量性数据。因此，在应用数学模型时，只要参照有关数据并测定生产场所空气中毒物的时间加权平均浓度以及工人每小时肺通气量，即可计算出工人接毒后任一周日的体荷量和最大体荷量；也可计算从接毒开始达到稳态极限量的确切时程。如果知道某毒物的中毒阈剂量，则可计算一定工作年限内特定劳动强度下作业场所空气中有害物质的浓度或卫生标准。
, 百拇医药
2.1 设Q=1mg/m3h，应用式(7)预测不同生物半减期毒物在稳态期的极限量，应用式(6)估测体荷量达到稳态所需要的周数(W)。
表1 稳态期负荷量预测值及达到极限的周数 T(h)
X(5)(mg)
W
0.25
0.3606
<1
1.0
1.4370
<1
, 百拇医药
5.0
5.0138
1
20
12.2147
3
80
34.708
10
320
117.47
35
1000
, 百拇医药
351.1
103
3000
1038
236
10000
3442
750
20000
6877
1500
从表1可看出，随生物半减期的增大稳态期体荷量增高，达到体荷量极限的周数也延长。以每周工作8小时，每年工作50周，接毒工龄30年计，生物半减期在20000小时内的毒物，可应用式(7)直接计算职业接毒的极限量；而生物半减期大于20000小时以上的毒物，则可应用式(7)计算不同接毒年限的体荷量和接毒30年的最大体荷量。
, 百拇医药
2.2 当已知毒物的中毒阈剂量(X)、生物半减期(T)、呼吸道的吸收率(a)和作业时肺通气量(m3h-1)，转换式(7)为式(8)和式(9)，即可计算出作业场所空气中毒物浓度(C)。反之，当已知作业场所空气中毒物浓度及其相关数据时，则可计算达到中毒阈剂量所需的周数(见表2，设Q=0.1mg/m3h)：Q=Xk/(1-e-8k)[e-24(n-1)k+(1-e-120k)e-(48+24i)k/(1-e-24k)(1-e-168k)] (8)
C=Q/a (9)
表2 不同T值的毒物达到中毒阈剂量时间 阈剂量
(mg)
, 百拇医药 周数(W)
T=1000h
3000h
5000h
10000h
10
3
3
3
3
30
17
9
, http://www.100md.com 9
8
80
38
27
23
100
86
38
30
200
107
75
从表2中可看出，不同性质的毒物在同一生物半减期，中毒阈剂量越高，达到中毒所需周数越长；同一中毒阈剂量不同性质的毒物，生物半减期越长，达到中毒所需周数越短。这说明生物半减期长的毒物蓄积量高，其蓄积速度也加快。
, 百拇医药
3 应用
铅和氟是生物半减期较长的生产性毒物，长期接触可使体荷量逐渐增高并导致中毒。以工人每年工作50周，作业时平均肺通气量为1m3h-1，在作业场所空气中最高允许浓度(MAC)时的体荷量预测值，可依据毒物的T值和a值并代入式(6)计算得出。
表3 不同接毒工龄的体荷量预测值 毒
物
T
(h)
MAC
(mg/m3)
a
, 百拇医药
(%)
Q
(mg/m3h)
j=250
X(5.j)(mg)
500
1000
1500
铅
42600
0.05
33
, 百拇医药 0.0165
120
180
226
238
氟
70000
1.00
25
0.25
2046
3397
4874
, 百拇医药
5517
有关铅在人体内的负荷问题，大多数文献报告非职业人群为80～120毫克[2]，其数据多来源于对尸体铅含量的测定。Patterson与和田攻分别报告，美国成年人体铅量为121.6～200毫克，日本人平均为78～131毫克，瑞士、非洲和亚洲近东人分别为61.9、63.2、78.4毫克[3]。英国Batty曾测定死于各种原因的29具尸体的铅含量，其中无铅接触史的60名成年男性体铅量平均为164.8毫克，7具确证有铅接触史的男性平均体荷量为556.4毫克，超过同龄组无铅接触者的2～3倍[4]。表2计算的接铅5～30年预测值，仅是作业者在最高允许浓度下的体荷量，如果加上非职业摄入铅负荷，接铅30年工人总铅负荷至多为360毫克。
Smith曾报告了一组20具尸体氟化物含量的分析资料，死者的年龄在36～85岁之间，尸体灰分中氟含量为740～4760毫无，人均体氟量为2570毫克[2]。表2中连续接氟30年的体荷量预测值为5517毫克，如果加上生活性摄入量，总氟负荷大约为7100毫克。虽高出正常人2倍，但从定量上反映了长期接触最高允许浓度上限值的负荷水平。
, http://www.100md.com
4 结论
应用数学模型预测接毒工人体内毒物负荷量，比测定人体某一生物材料的含量更为全面、客观和直接。虽然人体对毒物的代谢存在差异以及毒物在体内分布不一致等因素可影响预测值的精确性，但数学模型仍可确定毒物是否有蓄积性，并可估测毒物的蓄积程度。以此，可从定量角度评价毒物的剂量效应关系，预测接毒至中毒的时间距离，评估车间空气中有害物质的安全性以及为制定卫生标准提供依据。基于毒物动力学单室模型结合轮班作用周期性特点建立的数学模型，是机体毒物负荷水平的简化表达模式。对于更精确地预测某一毒物的体荷水平，可应用多室模型理论研究毒物在隔室的转运速率[5]，建立相应的数学模型，有关这方面工作有待于进一步研究。■
参考文献：
[1] Rappaport SM. Smoothing of exposure variability at the receptor: implications for health Standards. Ann Occup Hyg,1985,29:201.
, 百拇医药
[2] 陈炎盘，张国高译.环境与健康.北京：人民卫生出版社，1986，722～733.
[3] 王翔朴.环境铅污染及其对健康的影响.国外医学卫生学分册，1977，4：321.
[4] Barry PSI. A comparison of concentration of lead in human tissue. Br J Ind Med, 1975,32:119.
[5] 汪严华等.毒物动力学在劳动卫生学中的应用.国外医学卫生学分册，1990，17：321.
收稿日期：1999-04-29, 百拇医药
单位：叶方立(武汉科技大学医学院 武汉430080)
关键词：毒物；机体负荷；数学模型；预测
数理医药学杂志000103 摘 要：应用毒物代谢动力学单室模型理论结合轮班作用时间特点建立预测毒物体荷水平的数学模型，该模型可估测不同接毒工龄的体荷量，预测接毒至中毒的时间。分析了不同生物半减期毒物与体荷量的关系，并对铅和氟在最高允许浓度下的体荷水平作了比较。
中图分类号：R 135.1
文章编号：1004-4337(2000)01-0006-02▲
在长期接触生产性毒物的情况下，工人机体内毒物的负荷量是不可能用常规方法测定的。目前仅能测定人体可以接受的生物材料，如血、尿、头发及部分机体组织，以此间接地评估体内毒物负荷水平。然而，长期接毒者体内毒物的实际负荷量究竟有多少，如何对此作出定量性估测，这是工业毒理学所要研究的问题。本文试应用毒物代谢动力学单室模型理论，建立毒物接触与机体负荷水平的数学模型，探讨预测体内毒物负荷水平的可行性途径。
, 百拇医药
1 数学模型
单室模型是基于毒物代谢动力学原理把机体作为一个整体，并视为动力学上同质的单元。单元内毒物的分布状态虽与机体内毒物分布的真实状态有一定差异，但两者的毒物负荷量是一致的。这一模型适用于毒物入体后能迅速分布至血液和其他组织中并达到动态平衡的情况[1]。因此，可通过进入单室内的毒物量与排出量的变化率，反映毒物负荷水平高低的规律。这里设定毒物在机体内的代谢转运遵从一级动力学过程，即毒物吸收入体的速率(Q)保持衡定情况下，其排泄速率等于毒物体荷量(X)与一级排泄速率系数(k)的乘积；而毒物体荷量的变化率则等于吸收速率与排泄速率之差，据此可建立微分方程：
dX/dt=Q-kX (1)
式中，吸收速率Q(mg/m3h)由空气中毒物浓度、肺吸收速率和每小时肺通气量三者乘积而得，一级排泄速率系数k=ln2/T,T为毒物的生物半衰期(h)。
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如果在时间t=0，体内完全没有毒物蓄积时，也就是X(t)=0，则方程式(1)的解为：
X(t)=(Q/k)(1-e-kt) (2)
如果在时间t=0，体内有一初始量的毒物，也就是X(0)=X0，则方程式(1)的解为：
X(t)=(Q/k)(1-e-kt)+X0e-kt (3)
式(3)表示任何一个工作日体内毒物负荷量，是由当天连续性接触期的蓄积量与原有负荷量至接触期末的残存量之和所组成。
目前我国普遍实行“五工二休”工时制，接毒工人实际每天连续性接触期为8小时，非接触期为16小时；在周五下班后至下周一上班前的非接触期是64小时，这样就形成了接触的连续性与间断性的反复循环。在接触期，体内毒物增高的同时也不断按一定速率排出，而非接触期则仅有体内毒物的排出。对多数生产性毒物而言，当前一天的入体量尚未排出时，后一天的量又已进入，以致毒物在体内呈波动性增长。因此在应用式(3)来表达第j周第i日的毒物体荷量时，就有下列两种形式。
, 百拇医药
① 周一的体荷量是当天8小时接毒的蓄积量与上周末的体荷量经72小时排泄后的残存量之和，其方程式为：
X(i,j)=(Q/k)(1-e-8k)+X(5,j-1)e-72k (4)
② 周二、三、四、五的体荷量是当天8小时接毒的蓄积量与前一天体荷量经24小时排泄后的残存量之和，其方程式为：
X(i,j)=(Q/k)(1-e-8k)+X(i-1)e-24k (5)
对式(4)和式(5)作反复迭代可求得一个预测第j周第i日毒物体荷量的数学通式：
X(i,j)=(Q/k)(1-e-8k)[∑e-24(n-1)k]+X(5,1)[∑e-(168(m-1)-24(5-i))k] (6)
, 百拇医药
由式(6)可看出体荷量与时间呈指数函数关系。在长期间断性接毒的条件下，即当t→∞时，毒物体荷量就会达到稳定状态，此时毒物的吸收速率与排泄速率几乎相等。对式(6)继续迭代并取极限，可求得稳态期任一周日的最大体荷量数学模型
X(i)=(Q/k)(1-e-8k)[∑e-24(n-1)k+
(1-e-120k)e-(48+24i)k/(1-e-24k)(1-e-168k)] (7)
2 分析
从数学模型式(6)和式(7)中可看出，毒物的体荷量与一级排泄速率系数k呈反比关系，而k值的大小则取决于毒物生物半减期的长短。随着近代放射性同位素在毒物代谢动力学中的应用，目前已测定了许多毒物在人体内的生物半减期以及毒物在肺内的吸收率等定量性数据。因此，在应用数学模型时，只要参照有关数据并测定生产场所空气中毒物的时间加权平均浓度以及工人每小时肺通气量，即可计算出工人接毒后任一周日的体荷量和最大体荷量；也可计算从接毒开始达到稳态极限量的确切时程。如果知道某毒物的中毒阈剂量，则可计算一定工作年限内特定劳动强度下作业场所空气中有害物质的浓度或卫生标准。
, 百拇医药
2.1 设Q=1mg/m3h，应用式(7)预测不同生物半减期毒物在稳态期的极限量，应用式(6)估测体荷量达到稳态所需要的周数(W)。
表1 稳态期负荷量预测值及达到极限的周数 T(h)
X(5)(mg)
W
0.25
0.3606
<1
1.0
1.4370
<1
, 百拇医药
5.0
5.0138
1
20
12.2147
3
80
34.708
10
320
117.47
35
1000
, 百拇医药
351.1
103
3000
1038
236
10000
3442
750
20000
6877
1500
从表1可看出，随生物半减期的增大稳态期体荷量增高，达到体荷量极限的周数也延长。以每周工作8小时，每年工作50周，接毒工龄30年计，生物半减期在20000小时内的毒物，可应用式(7)直接计算职业接毒的极限量；而生物半减期大于20000小时以上的毒物，则可应用式(7)计算不同接毒年限的体荷量和接毒30年的最大体荷量。
, 百拇医药
2.2 当已知毒物的中毒阈剂量(X)、生物半减期(T)、呼吸道的吸收率(a)和作业时肺通气量(m3h-1)，转换式(7)为式(8)和式(9)，即可计算出作业场所空气中毒物浓度(C)。反之，当已知作业场所空气中毒物浓度及其相关数据时，则可计算达到中毒阈剂量所需的周数(见表2，设Q=0.1mg/m3h)：Q=Xk/(1-e-8k)[e-24(n-1)k+(1-e-120k)e-(48+24i)k/(1-e-24k)(1-e-168k)] (8)
C=Q/a (9)
表2 不同T值的毒物达到中毒阈剂量时间 阈剂量
(mg)
, 百拇医药 周数(W)
T=1000h
3000h
5000h
10000h
10
3
3
3
3
30
17
9
, http://www.100md.com 9
8
80
38
27
23
100
86
38
30
200
107
75
从表2中可看出，不同性质的毒物在同一生物半减期，中毒阈剂量越高，达到中毒所需周数越长；同一中毒阈剂量不同性质的毒物，生物半减期越长，达到中毒所需周数越短。这说明生物半减期长的毒物蓄积量高，其蓄积速度也加快。
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3 应用
铅和氟是生物半减期较长的生产性毒物，长期接触可使体荷量逐渐增高并导致中毒。以工人每年工作50周，作业时平均肺通气量为1m3h-1，在作业场所空气中最高允许浓度(MAC)时的体荷量预测值，可依据毒物的T值和a值并代入式(6)计算得出。
表3 不同接毒工龄的体荷量预测值 毒
物
T
(h)
MAC
(mg/m3)
a
, 百拇医药
(%)
Q
(mg/m3h)
j=250
X(5.j)(mg)
500
1000
1500
铅
42600
0.05
33
, 百拇医药 0.0165
120
180
226
238
氟
70000
1.00
25
0.25
2046
3397
4874
, 百拇医药
5517
有关铅在人体内的负荷问题，大多数文献报告非职业人群为80～120毫克[2]，其数据多来源于对尸体铅含量的测定。Patterson与和田攻分别报告，美国成年人体铅量为121.6～200毫克，日本人平均为78～131毫克，瑞士、非洲和亚洲近东人分别为61.9、63.2、78.4毫克[3]。英国Batty曾测定死于各种原因的29具尸体的铅含量，其中无铅接触史的60名成年男性体铅量平均为164.8毫克，7具确证有铅接触史的男性平均体荷量为556.4毫克，超过同龄组无铅接触者的2～3倍[4]。表2计算的接铅5～30年预测值，仅是作业者在最高允许浓度下的体荷量，如果加上非职业摄入铅负荷，接铅30年工人总铅负荷至多为360毫克。
Smith曾报告了一组20具尸体氟化物含量的分析资料，死者的年龄在36～85岁之间，尸体灰分中氟含量为740～4760毫无，人均体氟量为2570毫克[2]。表2中连续接氟30年的体荷量预测值为5517毫克，如果加上生活性摄入量，总氟负荷大约为7100毫克。虽高出正常人2倍，但从定量上反映了长期接触最高允许浓度上限值的负荷水平。
, http://www.100md.com
4 结论
应用数学模型预测接毒工人体内毒物负荷量，比测定人体某一生物材料的含量更为全面、客观和直接。虽然人体对毒物的代谢存在差异以及毒物在体内分布不一致等因素可影响预测值的精确性，但数学模型仍可确定毒物是否有蓄积性，并可估测毒物的蓄积程度。以此，可从定量角度评价毒物的剂量效应关系，预测接毒至中毒的时间距离，评估车间空气中有害物质的安全性以及为制定卫生标准提供依据。基于毒物动力学单室模型结合轮班作用周期性特点建立的数学模型，是机体毒物负荷水平的简化表达模式。对于更精确地预测某一毒物的体荷水平，可应用多室模型理论研究毒物在隔室的转运速率[5]，建立相应的数学模型，有关这方面工作有待于进一步研究。■
参考文献：
[1] Rappaport SM. Smoothing of exposure variability at the receptor: implications for health Standards. Ann Occup Hyg,1985,29:201.
, 百拇医药
[2] 陈炎盘，张国高译.环境与健康.北京：人民卫生出版社，1986，722～733.
[3] 王翔朴.环境铅污染及其对健康的影响.国外医学卫生学分册，1977，4：321.
[4] Barry PSI. A comparison of concentration of lead in human tissue. Br J Ind Med, 1975,32:119.
[5] 汪严华等.毒物动力学在劳动卫生学中的应用.国外医学卫生学分册，1990，17：321.
收稿日期：1999-04-29, 百拇医药