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编号:10261451
最大熵原理用于选择药物动力学模型
http://www.100md.com 《数理医药学杂志》 2000年第3期
     作者:李进文 肖卉 张斌

    单位:李进文(兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科 乌鲁木齐830000);肖卉(兰州军区第十二医院药剂科);张斌(兰州军区第十二医院药剂科)

    关键词:

    数理医药学杂志000306

    中图分类号:R 969.1 文献标识码:B

    文章编号:1004-4337(2000)03-0201-02

    药物动力学(PK)模型的选择在PK研究的理论和实践中具有重要意义。PK模型的选择已有多种方法和指标[1~3]。本文将信息论中的最大熵原理[4]试用于PK模型的选择。

, 百拇医药     1 原理

    当随机变量ε服从正态分布时,根据最大熵定理[4],有

    Hmax=Log(2πeσ2)/2 (1)

    式中,2,π,e均为常数,因此,Hmax值的大小取决于σ2值即ε的方差的大小。

    由于熵可理解为系统的混乱或无序程度的指标,信息为熵的减少或负熵的增加。熵值越大,系统越不稳定而无序;熵值越小,系统越稳定而有序。因此 ,假设某一实验数据Yi,Xi(i=1,2,3,…,n)可同时拟合成多个数学模型,则应选择使系统最为稳定而有序即熵值Hmax,最小的数学模型为最佳数学模型。

    在药物动力学的研究中,实测血药浓度C(t)与根据某一药动学模型计算而得的拟合值C(t)之差即残差为εi(i=1,2,3,…,n)。
, 百拇医药
    一般认为,C-t数据拟合药动学模型时,εi~N(0,σ2)或近似~N(0,σ2)。故

    σ2=Q/(N-P) (2)

    式中,Q为残差或加权残差平方和,N为C(t),t为实验数据对个数,P为所用药动学模型参数个数,(N-P)则为自由度。

    根据(1)、(2)式,在多个可供选择的药动学模型中,选择使σ2值最小的药动学模型为最佳模型。

    2 实例

    例1 家兔静脉注射凝血胺,测定的血药浓度(C)-时间(T)数据[5]见表1。

    表1 家兔一次静注凝血胺的血药浓度(C)-时间(T)数据 T/h
, 百拇医药
    C/mg*L-1

    T/h

    C/mg*L-1

    0.17

    36.2

    3.0

    13.9

    0.33

    34.0

    4.0

    12.0

    0.50
, 百拇医药
    27.0

    6.0

    8.7

    0.67

    23.2

    7.7

    7.7

    1.00

    20.8

    18.0

    3.2

    1.50

    17.8
, 百拇医药
    23.3

    2.4

    2.00

    16.5

    在权重系数W为1、C-1、C-2、收敛精度E=0.00001的条件下,采用自编微机程序NONLS(算法为阻尼非线性最小二乘寻优,编程语言QUICK BASIC 4.5),分别按静注1,2,3室模型拟合,所得结果见表2。

    例2 小鼠尾静脉注射[3H]卞枯醇112.5μGi/kg(0.05mg/只),测定血药浓度(C)-时间(t)数据[6],见表3。

    应用中国数学药理学会编制的3P87药动学软件,对表3实验数据进行PK模型选择及根据式(2)所得的结果见表4。表2 按静注1,2,3房室模型及不同权重
, 百拇医药
    作曲线拟合后的结果 W

    房室数

    N

    P

    Q

    σ2

    1

    13

    2

    131.7126

    11.9739

    1

    2
, 百拇医药
    13

    4

    11.3354

    1.2595

    3

    13

    6

    8.8526

    1.2646

    1

    13

    2

    9.4584
, 百拇医药
    0.8598

    C-1

    2

    13

    4

    0.7300

    0.0811

    3

    13

    6

    0.3081

    0.0440

    1
, 百拇医药
    13

    2

    0.6641

    0.0604

    C-2

    2

    13

    4

    0.0574

    0.0064

    3

    13

    6
, http://www.100md.com
    0.0124

    0.0018

    表3 小鼠尾静脉注射[3H]卞枯醇112.5μGi/kg后血药浓度(C)-时间(t)数据 n

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    7

    8

    9
, 百拇医药
    10

    t(h)

    0.25

    0.5

    1

    2

    4

    8

    12

    24

    48

    72

    C(dpm)

    338.8
, 百拇医药
    237.6

    188.8

    158.8

    133.2

    134.8

    128.2

    119.3

    107.1

    92.3

    表4 按静注1,2,3室PK模型用3P87软件及式(2)计算所得结果

    W

    房室数
, 百拇医药
    Q

    N

    P

    AIC

    拟合优度值

    σ2

    1

    29435.4800

    10

    2

    106.8996

    60.6584

    3679.4350
, 百拇医药
    1

    2

    607.5845

    10

    4

    72.0949

    10.0630

    101.2641

    3

    38.9668

    10

    6

    48.6271
, http://www.100md.com
    3.1212

    9.7417

    1

    120.2838

    10

    2

    51.8985

    3.8776

    15.0355

    1/C

    2

    3.2369

    10
, 百拇医药
    4

    19.7462

    0.7345

    0.5395

    3

    0.2900

    10

    6

    -0.3775

    0.2693

    0.0725

    1

    0.4756
, 百拇医药
    10

    2

    -3.4325

    0.2438

    0.0594

    1/C2

    2

    0.0165

    10

    4

    -33.0194

    0.0525

    0.0275
, http://www.100md.com
    3

    0.0023

    10

    6

    -48.7547

    0.0240

    0.0006

    3 讨论

    信息论在诸多领域有广泛应用,作者尚未见将最大熵原理应用于判定药动学模型的文献报道。

    作者认为,残差ε的方差σ2的自由度应以(N-P)为宜,有的文献取N或(N-1)是不妥的。

    σ2有着明确的信息论和数理统计学意义。从信息论上讲,σ2最小时,系统熵值H最小,系统则最为稳定而有序;从数理统计角度讲,σ2为残差的变异程度,是药动学中拟合优度值(Goodness of fit)的平方。σ2越小,表明实验数据与药动学模型越相符合。
, 百拇医药
    式(2)考虑了残差或加权残差平方和Q,实验点数N和参数个数P,且简便明了,又基于信息论和数理统计原理,意义明确。因此,不论从实际计算结果还是原理上分析,σ2均可成为判断系统稳定和有序程度的一个较佳指标。

    参考文献

    1,曾衍霖.药物代谢动力学中的二个计算问题—原始数据的权重与线性数学模型中房室数的确定.药学学报,1980,15(9):571.

    2,黄志力等.盐酸川芎嗪静脉注射的药物动力学研究.中国药理学通报,199,5(4):240.

    3,李进文.选择药物动力学模型的最终预测误差准则.中国药理学通报,1997,13(3):274.

    4,有本卓[日]著,杨逢春译.近代信息论.第1版.北京:人民邮电出版社,1985.

    5,陈钢.微机在临床药动学中的应用.治疗药物监测的理论与实践.第1版.北京:人民军医出版社,1988,246~253.

    6,杨友春,陈钢,袁力.计算药代动力学参数的一种非线性算法和程序.中国药理学报,1983,4(4):217.

    收稿日期:1999-09-05, 百拇医药