最大熵原理用于选择药物动力学模型
作者:李进文 肖卉 张斌
单位:李进文(兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科 乌鲁木齐830000);肖卉(兰州军区第十二医院药剂科);张斌(兰州军区第十二医院药剂科)
关键词:
数理医药学杂志000306
中图分类号:R 969.1 文献标识码:B
文章编号:1004-4337(2000)03-0201-02
药物动力学(PK)模型的选择在PK研究的理论和实践中具有重要意义。PK模型的选择已有多种方法和指标[1~3]。本文将信息论中的最大熵原理[4]试用于PK模型的选择。
, 百拇医药 1 原理
当随机变量ε服从正态分布时,根据最大熵定理[4],有
Hmax=Log(2πeσ2)/2 (1)
式中,2,π,e均为常数,因此,Hmax值的大小取决于σ2值即ε的方差的大小。
由于熵可理解为系统的混乱或无序程度的指标,信息为熵的减少或负熵的增加。熵值越大,系统越不稳定而无序;熵值越小,系统越稳定而有序。因此 ,假设某一实验数据Yi,Xi(i=1,2,3,…,n)可同时拟合成多个数学模型,则应选择使系统最为稳定而有序即熵值Hmax,最小的数学模型为最佳数学模型。
在药物动力学的研究中,实测血药浓度C(t)与根据某一药动学模型计算而得的拟合值C(t)之差即残差为εi(i=1,2,3,…,n)。
, 百拇医药
一般认为,C-t数据拟合药动学模型时,εi~N(0,σ2)或近似~N(0,σ2)。故
σ2=Q/(N-P) (2)
式中,Q为残差或加权残差平方和,N为C(t),t为实验数据对个数,P为所用药动学模型参数个数,(N-P)则为自由度。
根据(1)、(2)式,在多个可供选择的药动学模型中,选择使σ2值最小的药动学模型为最佳模型。
2 实例
例1 家兔静脉注射凝血胺,测定的血药浓度(C)-时间(T)数据[5]见表1。
表1 家兔一次静注凝血胺的血药浓度(C)-时间(T)数据 T/h
, 百拇医药
C/mg*L-1
T/h
C/mg*L-1
0.17
36.2
3.0
13.9
0.33
34.0
4.0
12.0
0.50
, 百拇医药
27.0
6.0
8.7
0.67
23.2
7.7
7.7
1.00
20.8
18.0
3.2
1.50
17.8
, 百拇医药
23.3
2.4
2.00
16.5
在权重系数W为1、C-1、C-2、收敛精度E=0.00001的条件下,采用自编微机程序NONLS(算法为阻尼非线性最小二乘寻优,编程语言QUICK BASIC 4.5),分别按静注1,2,3室模型拟合,所得结果见表2。
例2 小鼠尾静脉注射[3H]卞枯醇112.5μGi/kg(0.05mg/只),测定血药浓度(C)-时间(t)数据[6],见表3。
应用中国数学药理学会编制的3P87药动学软件,对表3实验数据进行PK模型选择及根据式(2)所得的结果见表4。表2 按静注1,2,3房室模型及不同权重
, 百拇医药
作曲线拟合后的结果 W
房室数
N
P
Q
σ2
1
13
2
131.7126
11.9739
1
2
, 百拇医药
13
4
11.3354
1.2595
3
13
6
8.8526
1.2646
1
13
2
9.4584
, 百拇医药
0.8598
C-1
2
13
4
0.7300
0.0811
3
13
6
0.3081
0.0440
1
, 百拇医药
13
2
0.6641
0.0604
C-2
2
13
4
0.0574
0.0064
3
13
6
, http://www.100md.com
0.0124
0.0018
表3 小鼠尾静脉注射[3H]卞枯醇112.5μGi/kg后血药浓度(C)-时间(t)数据 n
1
2
3
4
5
6
7
8
9
, 百拇医药
10
t(h)
0.25
0.5
1
2
4
8
12
24
48
72
C(dpm)
338.8
, 百拇医药
237.6
188.8
158.8
133.2
134.8
128.2
119.3
107.1
92.3
表4 按静注1,2,3室PK模型用3P87软件及式(2)计算所得结果
W
房室数
, 百拇医药
Q
N
P
AIC
拟合优度值
σ2
1
29435.4800
10
2
106.8996
60.6584
3679.4350
, 百拇医药
1
2
607.5845
10
4
72.0949
10.0630
101.2641
3
38.9668
10
6
48.6271
, http://www.100md.com
3.1212
9.7417
1
120.2838
10
2
51.8985
3.8776
15.0355
1/C
2
3.2369
10
, 百拇医药
4
19.7462
0.7345
0.5395
3
0.2900
10
6
-0.3775
0.2693
0.0725
1
0.4756
, 百拇医药
10
2
-3.4325
0.2438
0.0594
1/C2
2
0.0165
10
4
-33.0194
0.0525
0.0275
, http://www.100md.com
3
0.0023
10
6
-48.7547
0.0240
0.0006
3 讨论
信息论在诸多领域有广泛应用,作者尚未见将最大熵原理应用于判定药动学模型的文献报道。
作者认为,残差ε的方差σ2的自由度应以(N-P)为宜,有的文献取N或(N-1)是不妥的。
σ2有着明确的信息论和数理统计学意义。从信息论上讲,σ2最小时,系统熵值H最小,系统则最为稳定而有序;从数理统计角度讲,σ2为残差的变异程度,是药动学中拟合优度值(Goodness of fit)的平方。σ2越小,表明实验数据与药动学模型越相符合。
, 百拇医药
式(2)考虑了残差或加权残差平方和Q,实验点数N和参数个数P,且简便明了,又基于信息论和数理统计原理,意义明确。因此,不论从实际计算结果还是原理上分析,σ2均可成为判断系统稳定和有序程度的一个较佳指标。
参考文献
1,曾衍霖.药物代谢动力学中的二个计算问题—原始数据的权重与线性数学模型中房室数的确定.药学学报,1980,15(9):571.
2,黄志力等.盐酸川芎嗪静脉注射的药物动力学研究.中国药理学通报,199,5(4):240.
3,李进文.选择药物动力学模型的最终预测误差准则.中国药理学通报,1997,13(3):274.
4,有本卓[日]著,杨逢春译.近代信息论.第1版.北京:人民邮电出版社,1985.
5,陈钢.微机在临床药动学中的应用.治疗药物监测的理论与实践.第1版.北京:人民军医出版社,1988,246~253.
6,杨友春,陈钢,袁力.计算药代动力学参数的一种非线性算法和程序.中国药理学报,1983,4(4):217.
收稿日期:1999-09-05, 百拇医药
单位:李进文(兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科 乌鲁木齐830000);肖卉(兰州军区第十二医院药剂科);张斌(兰州军区第十二医院药剂科)
关键词:
数理医药学杂志000306
中图分类号:R 969.1 文献标识码:B
文章编号:1004-4337(2000)03-0201-02
药物动力学(PK)模型的选择在PK研究的理论和实践中具有重要意义。PK模型的选择已有多种方法和指标[1~3]。本文将信息论中的最大熵原理[4]试用于PK模型的选择。
, 百拇医药 1 原理
当随机变量ε服从正态分布时,根据最大熵定理[4],有
Hmax=Log(2πeσ2)/2 (1)
式中,2,π,e均为常数,因此,Hmax值的大小取决于σ2值即ε的方差的大小。
由于熵可理解为系统的混乱或无序程度的指标,信息为熵的减少或负熵的增加。熵值越大,系统越不稳定而无序;熵值越小,系统越稳定而有序。因此 ,假设某一实验数据Yi,Xi(i=1,2,3,…,n)可同时拟合成多个数学模型,则应选择使系统最为稳定而有序即熵值Hmax,最小的数学模型为最佳数学模型。
在药物动力学的研究中,实测血药浓度C(t)与根据某一药动学模型计算而得的拟合值C(t)之差即残差为εi(i=1,2,3,…,n)。
, 百拇医药
一般认为,C-t数据拟合药动学模型时,εi~N(0,σ2)或近似~N(0,σ2)。故
σ2=Q/(N-P) (2)
式中,Q为残差或加权残差平方和,N为C(t),t为实验数据对个数,P为所用药动学模型参数个数,(N-P)则为自由度。
根据(1)、(2)式,在多个可供选择的药动学模型中,选择使σ2值最小的药动学模型为最佳模型。
2 实例
例1 家兔静脉注射凝血胺,测定的血药浓度(C)-时间(T)数据[5]见表1。
表1 家兔一次静注凝血胺的血药浓度(C)-时间(T)数据 T/h
, 百拇医药
C/mg*L-1
T/h
C/mg*L-1
0.17
36.2
3.0
13.9
0.33
34.0
4.0
12.0
0.50
, 百拇医药
27.0
6.0
8.7
0.67
23.2
7.7
7.7
1.00
20.8
18.0
3.2
1.50
17.8
, 百拇医药
23.3
2.4
2.00
16.5
在权重系数W为1、C-1、C-2、收敛精度E=0.00001的条件下,采用自编微机程序NONLS(算法为阻尼非线性最小二乘寻优,编程语言QUICK BASIC 4.5),分别按静注1,2,3室模型拟合,所得结果见表2。
例2 小鼠尾静脉注射[3H]卞枯醇112.5μGi/kg(0.05mg/只),测定血药浓度(C)-时间(t)数据[6],见表3。
应用中国数学药理学会编制的3P87药动学软件,对表3实验数据进行PK模型选择及根据式(2)所得的结果见表4。表2 按静注1,2,3房室模型及不同权重
, 百拇医药
作曲线拟合后的结果 W
房室数
N
P
Q
σ2
1
13
2
131.7126
11.9739
1
2
, 百拇医药
13
4
11.3354
1.2595
3
13
6
8.8526
1.2646
1
13
2
9.4584
, 百拇医药
0.8598
C-1
2
13
4
0.7300
0.0811
3
13
6
0.3081
0.0440
1
, 百拇医药
13
2
0.6641
0.0604
C-2
2
13
4
0.0574
0.0064
3
13
6
, http://www.100md.com
0.0124
0.0018
表3 小鼠尾静脉注射[3H]卞枯醇112.5μGi/kg后血药浓度(C)-时间(t)数据 n
1
2
3
4
5
6
7
8
9
, 百拇医药
10
t(h)
0.25
0.5
1
2
4
8
12
24
48
72
C(dpm)
338.8
, 百拇医药
237.6
188.8
158.8
133.2
134.8
128.2
119.3
107.1
92.3
表4 按静注1,2,3室PK模型用3P87软件及式(2)计算所得结果
W
房室数
, 百拇医药
Q
N
P
AIC
拟合优度值
σ2
1
29435.4800
10
2
106.8996
60.6584
3679.4350
, 百拇医药
1
2
607.5845
10
4
72.0949
10.0630
101.2641
3
38.9668
10
6
48.6271
, http://www.100md.com
3.1212
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1
120.2838
10
2
51.8985
3.8776
15.0355
1/C
2
3.2369
10
, 百拇医药
4
19.7462
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3
0.2900
10
6
-0.3775
0.2693
0.0725
1
0.4756
, 百拇医药
10
2
-3.4325
0.2438
0.0594
1/C2
2
0.0165
10
4
-33.0194
0.0525
0.0275
, http://www.100md.com
3
0.0023
10
6
-48.7547
0.0240
0.0006
3 讨论
信息论在诸多领域有广泛应用,作者尚未见将最大熵原理应用于判定药动学模型的文献报道。
作者认为,残差ε的方差σ2的自由度应以(N-P)为宜,有的文献取N或(N-1)是不妥的。
σ2有着明确的信息论和数理统计学意义。从信息论上讲,σ2最小时,系统熵值H最小,系统则最为稳定而有序;从数理统计角度讲,σ2为残差的变异程度,是药动学中拟合优度值(Goodness of fit)的平方。σ2越小,表明实验数据与药动学模型越相符合。
, 百拇医药
式(2)考虑了残差或加权残差平方和Q,实验点数N和参数个数P,且简便明了,又基于信息论和数理统计原理,意义明确。因此,不论从实际计算结果还是原理上分析,σ2均可成为判断系统稳定和有序程度的一个较佳指标。
参考文献
1,曾衍霖.药物代谢动力学中的二个计算问题—原始数据的权重与线性数学模型中房室数的确定.药学学报,1980,15(9):571.
2,黄志力等.盐酸川芎嗪静脉注射的药物动力学研究.中国药理学通报,199,5(4):240.
3,李进文.选择药物动力学模型的最终预测误差准则.中国药理学通报,1997,13(3):274.
4,有本卓[日]著,杨逢春译.近代信息论.第1版.北京:人民邮电出版社,1985.
5,陈钢.微机在临床药动学中的应用.治疗药物监测的理论与实践.第1版.北京:人民军医出版社,1988,246~253.
6,杨友春,陈钢,袁力.计算药代动力学参数的一种非线性算法和程序.中国药理学报,1983,4(4):217.
收稿日期:1999-09-05, 百拇医药