红细胞作为吗啡载体的包蔽效果、术后镇痛时效及药代动力学研究
作者：汪小海 朱世俊 骆璇 徐鑫
单位：汪小海(南京大学医学院附属鼓楼医院 南京210009)；朱世俊(南京大学医学院附属鼓楼医院 南京210009)；骆璇(南京大学医学院附属鼓楼医院 南京210009)；徐鑫(南京大学医学院附属鼓楼医院 南京210009)
关键词：红细胞；包蔽；载体；吗啡；术后镇痛
数理医药学杂志000532
摘 要： 为研究红细胞(RBC)作为吗啡(M)载体(RBC-M)的包蔽效果、术后镇痛时效及药代动力学的变化，采用双盲法和视觉模拟评分(VAS)法比较研究了择期上腹部手术患者应用RBC-M和M后(各20例)术后镇痛的时效，并同时观测了术后患者恶心呕吐及瘙痒等症状的发生率。结果显示，RBC包蔽M溶液用于临床术后镇痛，M的镇痛时效显著延长，且具有较好的安全性。
, http://www.100md.com
中图分类号： R 969.1 文献标识码： A 文章编号：1004-4337(2000)05-0439-03
阿片类药物是术后镇痛最常用和最有效的药物，其传统给药途径主要为肌肉和静脉内给药。由于阿片类药物的作用时效难以达到术后疼痛所持续的时间，所以其常用的方法是频繁重复给药或持续静脉给药。红细胞药物载体是一种优化药物生物效应的新技术，它可极大地延长药物的体内半衰期[1，2]。为探讨红细胞(RBC)作为吗啡(M)载体的可行性，本文对红细胞吗啡载体(RBC-M)的吗啡包蔽效果、术后镇痛时效及药代动力学进行了研究。
1 资料与方法
1.1 RBC-M溶液的制备 静脉血2ml，肝素抗凝，加入50%葡萄糖注射液1ml，混匀后于室温(20℃～30℃)下静置30min，离心(2000转/min)30min后去除血浆，于密集RBC溶液中加入适量吗啡，摇匀后再静置30min即制备完毕。制备RBC-M溶液的各步骤均在无菌条件下进行。
, 百拇医药
1.2 RBC-M吗啡包蔽效果的研究 随机制备10份RBC-M溶液标本(包蔽吗啡为5mg)，采用放免法对RBC-M溶液中RBC内外吗啡的浓度予以测定。吗啡试剂盒由北京福瑞生物工程公司提供。
1.3 术后镇痛时效研究 ASAⅠ～Ⅱ级的择期上腹部手术患者40例，年龄25～60岁，体重40～75kg，肝肾及心功能均正常。所有病人随机分为RBC-M组和M组，每组20例。其中，RBC-M组病人均于术前由前臂静脉抽取静脉血4ml用于RBC-M溶液的制备。两组病例均以静脉麻醉为主(异丙酚、咪唑安定、芬太尼和万可松等)，辅以少量安氟醚吸入。手术结束后，所有患者均适量应用新斯的敏和氟吗西尼，待患者意识恢复，循环稳定，自主呼吸良好，咳嗽和吞咽反射恢复，且SatO2在95%以上后予以气管导管拔除，安返病房。手术结束前约1h左右，RBC-M静脉给予RBC-M溶液(内含吗啡0.1mg/kg)，M组给予单纯吗啡(0.1mg/kg)。两组病例术后疼痛(24小时内)的评价采用双盲法进行视觉模拟评分(VAS)，同时监测术后患者恶心呕吐及瘙痒等症状的发生率。
, http://www.100md.com
1.4 RBC-M药代动力学的研究 上述两组病例中各随机选择8例，均分别于静脉给药后2、5、10、30分，以及1、2、4、8、10、24小时经挠动脉采集血样。吗啡浓度采用放免法测定。
1.5 统计分析 实验数据分别采用t检验，P<0.05为统计学有显著差异。
2 结果
2.1 RBC-M溶液中RBC内外吗啡浓度的测定结果分别为3.0±1.28mg/ml和2.33±1.04mg/ml，统计学分析显示，它们之间相比无显著差异性。
2.2 术后镇痛时效研究(图1)显示：①两组患者一般情况、手术时间、术中镇痛药芬太尼用量等之间相比无统计学差异(见表1)。②RBC-M组术后24小时疼痛VAS评分显著高于M组，RBC-M组术后均未用度冷丁等药物，M组术后90%患者需予以度冷丁50mg肌注；同时我们发现，两且患者术后恶心呕吐和瘙痒等副作用的发生率无统计学差异性(见表2)，且所有病例术后呼吸与循环功能均平稳。
, 百拇医药
图1 两组术后24小时时VAS值的变化
表1 两组患者一般情况、手术时间、术中镇痛
药芬太尼用量(
±s)
RBC-M组(n=20)
M组(n=20)
姓 别(男/女)
11/9
12/8
年 龄(岁)
47.1±7.2
, http://www.100md.com
43.1±6.9
体 重(mg)
58±18
56±23
手术时间(h)
2.6±1.33
2.9±2.12
芬太尼用量(mg)
0.5±0.26
0.5±0.32
表2 两组患者恶心呕吐和瘙痒等副作用的发生率(%)
恶心呕吐
, http://www.100md.com
瘙 痒
RBC-M组
25
20
M 组
10
5
2.3 药代动力学研究显示：①两组病例用药后血药浓度的变化趋势均以二室模型的拟合相关性最好；②两组病例各个时点血药浓度之间存在显著的差异性(见表3)；③RBC-M组的t1/2(α)和t1/2(β)与M组相比存在显著的差异性,P<0.01。表3 两组病例各个时点的血药浓度(±s,ng/ml)
, http://www.100md.com 时 间(小时)
0.03
0.08
0.17
0.33
0.50
1
2
4
6
8
12
18
24
, http://www.100md.com
RBC-M组
818.6*
±115.0
406.9*
±92.8
274.1
±80.1
190.9*
±35.7
104.6
±27.1
92.9*
, 百拇医药
±15.0
79.1*
13.5
70.3*
±12.5
50.5*
±11.3
35.9*
±9.7
23.9*
±7.1
, http://www.100md.com 16.6*
±3.4
9.5
±3.7
M 组
1090.6
±121.7
884.3
±152.2
268.3
±63.5
119.3
±29.1
, http://www.100md.com
96.5
±23.4
79.8
±19.2
62.4
±14.2
39.1
±14.2
26.3
±12.7
15.9
±4.2
9.7
, 百拇医药
±1.8
6.5
±0.9
3.9
±0.4
注：与M组相比，* P<0.013 讨论
据报道，红细胞包蔽物质的过程必须经过低渗状态，其理论依据在于低渗状态下红细胞膜孔(直径50nm)开放，才能将需包蔽的物质包蔽入红细胞[1]。其操作过程较复杂，且技术尚不够成熟。我们认为，红细胞包蔽物质的过程是否必须经过低渗状态，应根据包蔽物质分子的大小而定，与酶等大分子物质相比[2]，吗啡的分子较小，不经过低渗状态也可依赖药物的浓度梯度渗入红细胞内。因此本研究在制备RBC-M溶液时，其红细胞包蔽吗啡过程未采用低渗步骤，而是设计了用50%GS使RBC脱水的过程，即利用高渗糖的脱水作用提高红细胞内的渗透压，从而借助RBC内外的渗透压梯度以促进和增加吗啡渗透入红细胞内的速度和量。RBC-M溶液中RBC内外吗啡浓度的测定结果显示，RBC内外吗啡的浓度在30min内已基本平衡，这说明本研究设计的RBC-M溶液的制备过程使RBC-M获得了较为理想的药物包蔽效果。
, 百拇医药
阿片类药物用于术后镇痛时，由于其作用时效难以达到术后疼痛所持续的时间，所以其传统的应用方法是在术后患者经历了疼痛感觉后再予以实施，或频繁重复给药，或持续静脉给药。目前认为，阿片类药物传统给药方法的镇痛效果不理想，且存在呼吸抑制危险[3～5]。近年来，病人自控镇痛(PCA)技术的实施，基本消除了阿片类药物传统给药所存在的不足，取得了较理想的术后镇痛效果[6]。然而，PCA也存在着一些不足，例如仪器使用费用较高、仪器可靠性问题和易感染(硬膜外PCA)等[7～11]。我们用RBC包蔽M，其用意是利用RBC的药物载体作用以显著延长M的镇痛时效。临床观测显示，RBC-M组术后24小时疼痛VAS评分显著高于M组，RBC-M组术后均未用度冷丁等药物，M组术后90%患者需予以度冷丁50mg肌注。这说明吗啡被RBC包蔽，其显著延长的药效达到了术后疼痛所持续的时间。研究中我们将RBC-M溶液于手术结束前约1小时左右静注，其用意是：① 利用RBC-M溶液中游离(未包蔽)的吗啡首先产生的有效的镇痛作用，随后由RBC-M维持有效和长久的镇痛作用，从而让患者术后在没有疼痛感觉经历的条件下获得满意的镇痛效果；② 吗啡的呼吸抑制作用在1小时后逐渐减弱[14]，将RBC-M于手术结束前1小时静注，可避免术后气管导管的延迟拔除。结果表明，RBC-M溶液的镇痛效果达到了我们的预期设想，且没有影响术后气管导管的拔除。
, 百拇医药
文献资料显示，红细胞作为新型载体具有以下优点：①生物相容性和生物降解性；②增加被包蔽药物的体内稳定性；③降低被包蔽物质的免疫原性以及靶向性及缓释性[1,2,12～14]。也就是说，RBC-M药效的显著延长可能与下述机理有关：① RBC包蔽M起到缓释吗啡的作用，即红细胞内吗啡缓慢渗出到红细胞外的过程，起到了缓释吗啡的作用；② 红细胞包蔽吗啡可能具有避免吗啡在循环过程中过早降解的作用也延长了M的药理作用。药代动力学研究结果证实了上述猜测，M被RBC-M包蔽后，其药代动力学已发生了变化，其中，分布半衰期和消除半衰期均已显著延长。
在术后镇痛时效研究的同时，我们发现两组患者术后恶心呕吐和瘙痒等副作用的发生率无统计学差异性，且所有病例术后呼吸与循环功能均平稳。这提示我们，将RBC-M溶液用于临床术后镇痛，不仅具有满意的镇痛时效，而且也具有较好的安全性。
参 考 文 献
, 百拇医药 1，Alpar HO, Lewis DA. Therapeutic efficacy of asparginase encapsulated in intact erythrocytes. Biochem Pharmaco 1985,34:257.
2，Deloach JR, Corrier DE. Subcutaneous administration of acrrier erythrocytes: slow release of entrapped agent. Biotechnol Appl Biochem 1988,10:359.
3，Rutter PC, Murphy F, Dudley HAF. Morphine: controlled trial of different methods of administration for postoperative pain relief. Br Med J 1980,1:12.
, 百拇医药
4，Church JJ. Continuous narcotic infusions for relief of postoperative pain. Br Med J 1979,1:977.
5，Hug CC Jr, Murphy MR, Rigel EP, et al. Pharmacokinetics of morphine injected intravenously intramuscular injections: a major source of variability in analgesic response to meperidine. Pain 1980,8:47.
6，Egan KJ, Ready LB. Patient satisfaction with PCA or epidural morphine. Can J Anaesth 1993,41:6.
, http://www.100md.com 7，Snell CC, Fothergill Bourbonnais F, Durocher Hendriks S. Patient controlled analgesia and intramuscular injections: a comparisons of patient pain experiences and postoperative outcomes. J Adv Nurs 1997,25:681.
8，Rockemann MG, Seeling W, Dusched S, Reinelt H, Steffen P, Georgieff M.Epidural bolus clonidine /morphine versus epidural patient-controlled bupivacaine / sufentanil: guality of postoperative analgesia and cost-identification analysis. Anesth Analg 1997,85:864.
, http://www.100md.com
9，Liu SS, Allen HW, Olsson GL. Patient-controlled epidural analgesia with bupivacaine and fentanyl on hospital wards: prospective experience with 1030 surgical patients. Anesthesiology 1998,88:688.
10，Kost Byerly S, Tobin JR, Greenberg Rs, Billett C, Zahurak M, Yater M. Bacterial coloization and infection rate of continous epidural catheters in children. Anesth Analg 1998,86:712.
11，Hug CC Jr, Murphy MR, Rigel EP, et al. Pharmacokinetics of morphine injected intravenously into the anesthetized dog. Anesthesiology 1981,54:38.
, 百拇医药
12，Pitt E, Johnson CM, Lewi DA. Encapsulation of drugs in intact erythrocytes on intravenous delivery system. Biochem Pharmaco 1983,32:3359.
13，Muzykantov VR, Zasltsman AB, Smirnov MD, Samokhin GP, Morgan BP. Target-sensitive immunoerythrocytes: interaction of biotinylated red blood cells with immobilized avidin induces their lysis by complement. Biochim Biophys Acta 1996,1279:137.
14，Garin MI, Lopez RM, Sanz S, Pinilla M, Luque J. Erythrocytes as carriers for recombinant hum erythropoietin. Pharm Res 1996,13:869.
收稿日期：2000-03-06, 百拇医药
单位：汪小海(南京大学医学院附属鼓楼医院 南京210009)；朱世俊(南京大学医学院附属鼓楼医院 南京210009)；骆璇(南京大学医学院附属鼓楼医院 南京210009)；徐鑫(南京大学医学院附属鼓楼医院 南京210009)
关键词：红细胞；包蔽；载体；吗啡；术后镇痛
数理医药学杂志000532
摘 要： 为研究红细胞(RBC)作为吗啡(M)载体(RBC-M)的包蔽效果、术后镇痛时效及药代动力学的变化，采用双盲法和视觉模拟评分(VAS)法比较研究了择期上腹部手术患者应用RBC-M和M后(各20例)术后镇痛的时效，并同时观测了术后患者恶心呕吐及瘙痒等症状的发生率。结果显示，RBC包蔽M溶液用于临床术后镇痛，M的镇痛时效显著延长，且具有较好的安全性。
, http://www.100md.com
中图分类号： R 969.1 文献标识码： A 文章编号：1004-4337(2000)05-0439-03
阿片类药物是术后镇痛最常用和最有效的药物，其传统给药途径主要为肌肉和静脉内给药。由于阿片类药物的作用时效难以达到术后疼痛所持续的时间，所以其常用的方法是频繁重复给药或持续静脉给药。红细胞药物载体是一种优化药物生物效应的新技术，它可极大地延长药物的体内半衰期[1，2]。为探讨红细胞(RBC)作为吗啡(M)载体的可行性，本文对红细胞吗啡载体(RBC-M)的吗啡包蔽效果、术后镇痛时效及药代动力学进行了研究。
1 资料与方法
1.1 RBC-M溶液的制备 静脉血2ml，肝素抗凝，加入50%葡萄糖注射液1ml，混匀后于室温(20℃～30℃)下静置30min，离心(2000转/min)30min后去除血浆，于密集RBC溶液中加入适量吗啡，摇匀后再静置30min即制备完毕。制备RBC-M溶液的各步骤均在无菌条件下进行。
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1.2 RBC-M吗啡包蔽效果的研究 随机制备10份RBC-M溶液标本(包蔽吗啡为5mg)，采用放免法对RBC-M溶液中RBC内外吗啡的浓度予以测定。吗啡试剂盒由北京福瑞生物工程公司提供。
1.3 术后镇痛时效研究 ASAⅠ～Ⅱ级的择期上腹部手术患者40例，年龄25～60岁，体重40～75kg，肝肾及心功能均正常。所有病人随机分为RBC-M组和M组，每组20例。其中，RBC-M组病人均于术前由前臂静脉抽取静脉血4ml用于RBC-M溶液的制备。两组病例均以静脉麻醉为主(异丙酚、咪唑安定、芬太尼和万可松等)，辅以少量安氟醚吸入。手术结束后，所有患者均适量应用新斯的敏和氟吗西尼，待患者意识恢复，循环稳定，自主呼吸良好，咳嗽和吞咽反射恢复，且SatO2在95%以上后予以气管导管拔除，安返病房。手术结束前约1h左右，RBC-M静脉给予RBC-M溶液(内含吗啡0.1mg/kg)，M组给予单纯吗啡(0.1mg/kg)。两组病例术后疼痛(24小时内)的评价采用双盲法进行视觉模拟评分(VAS)，同时监测术后患者恶心呕吐及瘙痒等症状的发生率。
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1.4 RBC-M药代动力学的研究 上述两组病例中各随机选择8例，均分别于静脉给药后2、5、10、30分，以及1、2、4、8、10、24小时经挠动脉采集血样。吗啡浓度采用放免法测定。
1.5 统计分析 实验数据分别采用t检验，P<0.05为统计学有显著差异。
2 结果
2.1 RBC-M溶液中RBC内外吗啡浓度的测定结果分别为3.0±1.28mg/ml和2.33±1.04mg/ml，统计学分析显示，它们之间相比无显著差异性。
2.2 术后镇痛时效研究(图1)显示：①两组患者一般情况、手术时间、术中镇痛药芬太尼用量等之间相比无统计学差异(见表1)。②RBC-M组术后24小时疼痛VAS评分显著高于M组，RBC-M组术后均未用度冷丁等药物，M组术后90%患者需予以度冷丁50mg肌注；同时我们发现，两且患者术后恶心呕吐和瘙痒等副作用的发生率无统计学差异性(见表2)，且所有病例术后呼吸与循环功能均平稳。
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图1 两组术后24小时时VAS值的变化
表1 两组患者一般情况、手术时间、术中镇痛
药芬太尼用量(
±s)RBC-M组(n=20)
M组(n=20)
姓 别(男/女)
11/9
12/8
年 龄(岁)
47.1±7.2
, http://www.100md.com
43.1±6.9
体 重(mg)
58±18
56±23
手术时间(h)
2.6±1.33
2.9±2.12
芬太尼用量(mg)
0.5±0.26
0.5±0.32
表2 两组患者恶心呕吐和瘙痒等副作用的发生率(%)
恶心呕吐
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瘙 痒
RBC-M组
25
20
M 组
10
5
2.3 药代动力学研究显示：①两组病例用药后血药浓度的变化趋势均以二室模型的拟合相关性最好；②两组病例各个时点血药浓度之间存在显著的差异性(见表3)；③RBC-M组的t1/2(α)和t1/2(β)与M组相比存在显著的差异性,P<0.01。表3 两组病例各个时点的血药浓度(
±s,ng/ml), http://www.100md.com 时 间(小时)
0.03
0.08
0.17
0.33
0.50
1
2
4
6
8
12
18
24
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RBC-M组
818.6*
±115.0
406.9*
±92.8
274.1
±80.1
190.9*
±35.7
104.6
±27.1
92.9*
, 百拇医药
±15.0
79.1*
13.5
70.3*
±12.5
50.5*
±11.3
35.9*
±9.7
23.9*
±7.1
, http://www.100md.com 16.6*
±3.4
9.5
±3.7
M 组
1090.6
±121.7
884.3
±152.2
268.3
±63.5
119.3
±29.1
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96.5
±23.4
79.8
±19.2
62.4
±14.2
39.1
±14.2
26.3
±12.7
15.9
±4.2
9.7
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±1.8
6.5
±0.9
3.9
±0.4
注：与M组相比，* P<0.013 讨论
据报道，红细胞包蔽物质的过程必须经过低渗状态，其理论依据在于低渗状态下红细胞膜孔(直径50nm)开放，才能将需包蔽的物质包蔽入红细胞[1]。其操作过程较复杂，且技术尚不够成熟。我们认为，红细胞包蔽物质的过程是否必须经过低渗状态，应根据包蔽物质分子的大小而定，与酶等大分子物质相比[2]，吗啡的分子较小，不经过低渗状态也可依赖药物的浓度梯度渗入红细胞内。因此本研究在制备RBC-M溶液时，其红细胞包蔽吗啡过程未采用低渗步骤，而是设计了用50%GS使RBC脱水的过程，即利用高渗糖的脱水作用提高红细胞内的渗透压，从而借助RBC内外的渗透压梯度以促进和增加吗啡渗透入红细胞内的速度和量。RBC-M溶液中RBC内外吗啡浓度的测定结果显示，RBC内外吗啡的浓度在30min内已基本平衡，这说明本研究设计的RBC-M溶液的制备过程使RBC-M获得了较为理想的药物包蔽效果。
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阿片类药物用于术后镇痛时，由于其作用时效难以达到术后疼痛所持续的时间，所以其传统的应用方法是在术后患者经历了疼痛感觉后再予以实施，或频繁重复给药，或持续静脉给药。目前认为，阿片类药物传统给药方法的镇痛效果不理想，且存在呼吸抑制危险[3～5]。近年来，病人自控镇痛(PCA)技术的实施，基本消除了阿片类药物传统给药所存在的不足，取得了较理想的术后镇痛效果[6]。然而，PCA也存在着一些不足，例如仪器使用费用较高、仪器可靠性问题和易感染(硬膜外PCA)等[7～11]。我们用RBC包蔽M，其用意是利用RBC的药物载体作用以显著延长M的镇痛时效。临床观测显示，RBC-M组术后24小时疼痛VAS评分显著高于M组，RBC-M组术后均未用度冷丁等药物，M组术后90%患者需予以度冷丁50mg肌注。这说明吗啡被RBC包蔽，其显著延长的药效达到了术后疼痛所持续的时间。研究中我们将RBC-M溶液于手术结束前约1小时左右静注，其用意是：① 利用RBC-M溶液中游离(未包蔽)的吗啡首先产生的有效的镇痛作用，随后由RBC-M维持有效和长久的镇痛作用，从而让患者术后在没有疼痛感觉经历的条件下获得满意的镇痛效果；② 吗啡的呼吸抑制作用在1小时后逐渐减弱[14]，将RBC-M于手术结束前1小时静注，可避免术后气管导管的延迟拔除。结果表明，RBC-M溶液的镇痛效果达到了我们的预期设想，且没有影响术后气管导管的拔除。
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文献资料显示，红细胞作为新型载体具有以下优点：①生物相容性和生物降解性；②增加被包蔽药物的体内稳定性；③降低被包蔽物质的免疫原性以及靶向性及缓释性[1,2,12～14]。也就是说，RBC-M药效的显著延长可能与下述机理有关：① RBC包蔽M起到缓释吗啡的作用，即红细胞内吗啡缓慢渗出到红细胞外的过程，起到了缓释吗啡的作用；② 红细胞包蔽吗啡可能具有避免吗啡在循环过程中过早降解的作用也延长了M的药理作用。药代动力学研究结果证实了上述猜测，M被RBC-M包蔽后，其药代动力学已发生了变化，其中，分布半衰期和消除半衰期均已显著延长。
在术后镇痛时效研究的同时，我们发现两组患者术后恶心呕吐和瘙痒等副作用的发生率无统计学差异性，且所有病例术后呼吸与循环功能均平稳。这提示我们，将RBC-M溶液用于临床术后镇痛，不仅具有满意的镇痛时效，而且也具有较好的安全性。
参 考 文 献
, 百拇医药 1，Alpar HO, Lewis DA. Therapeutic efficacy of asparginase encapsulated in intact erythrocytes. Biochem Pharmaco 1985,34:257.
2，Deloach JR, Corrier DE. Subcutaneous administration of acrrier erythrocytes: slow release of entrapped agent. Biotechnol Appl Biochem 1988,10:359.
3，Rutter PC, Murphy F, Dudley HAF. Morphine: controlled trial of different methods of administration for postoperative pain relief. Br Med J 1980,1:12.
, 百拇医药
4，Church JJ. Continuous narcotic infusions for relief of postoperative pain. Br Med J 1979,1:977.
5，Hug CC Jr, Murphy MR, Rigel EP, et al. Pharmacokinetics of morphine injected intravenously intramuscular injections: a major source of variability in analgesic response to meperidine. Pain 1980,8:47.
6，Egan KJ, Ready LB. Patient satisfaction with PCA or epidural morphine. Can J Anaesth 1993,41:6.
, http://www.100md.com 7，Snell CC, Fothergill Bourbonnais F, Durocher Hendriks S. Patient controlled analgesia and intramuscular injections: a comparisons of patient pain experiences and postoperative outcomes. J Adv Nurs 1997,25:681.
8，Rockemann MG, Seeling W, Dusched S, Reinelt H, Steffen P, Georgieff M.Epidural bolus clonidine /morphine versus epidural patient-controlled bupivacaine / sufentanil: guality of postoperative analgesia and cost-identification analysis. Anesth Analg 1997,85:864.
, http://www.100md.com
9，Liu SS, Allen HW, Olsson GL. Patient-controlled epidural analgesia with bupivacaine and fentanyl on hospital wards: prospective experience with 1030 surgical patients. Anesthesiology 1998,88:688.
10，Kost Byerly S, Tobin JR, Greenberg Rs, Billett C, Zahurak M, Yater M. Bacterial coloization and infection rate of continous epidural catheters in children. Anesth Analg 1998,86:712.
11，Hug CC Jr, Murphy MR, Rigel EP, et al. Pharmacokinetics of morphine injected intravenously into the anesthetized dog. Anesthesiology 1981,54:38.
, 百拇医药
12，Pitt E, Johnson CM, Lewi DA. Encapsulation of drugs in intact erythrocytes on intravenous delivery system. Biochem Pharmaco 1983,32:3359.
13，Muzykantov VR, Zasltsman AB, Smirnov MD, Samokhin GP, Morgan BP. Target-sensitive immunoerythrocytes: interaction of biotinylated red blood cells with immobilized avidin induces their lysis by complement. Biochim Biophys Acta 1996,1279:137.
14，Garin MI, Lopez RM, Sanz S, Pinilla M, Luque J. Erythrocytes as carriers for recombinant hum erythropoietin. Pharm Res 1996,13:869.
收稿日期：2000-03-06, 百拇医药