磺脲类药物继发失效的马尔可夫过程
作者：张千生
单位：张千生(安徽省宣州市人民医院内科 宣州242000)
关键词：磺脲类药物；继发失效；马尔可夫链
数理医药学杂志000530
摘 要： 采用马尔可夫链模型反映和预测了磺脲类药物继发失效的演变趋势以及病情轻重和换用药物对这一过程的影响，对124例Ⅱ型糖尿病的分组资料进行了回顾性或随访调查分析。结果显示，磺脲类继发失效与病情轻重有关。
中图分类号： R 978.2 文献标识码： A 文章编号：1004-4337(2000)05-0436-02
磺脲类药物(SU)是药物控制Ⅱ型糠尿病的主流品种，其继发失效是临床经常遇到的问题。因此，揭示和了解SU继发失效随时间变化的规律及其影响因素，有助于合理用药。本文采用随机过程理论的马尔可夫链模型反映和预测SU继发失效的演变趋势以及Ⅱ型糖尿病病情相对轻重和换用SU对这一演变过程的影响。
, 百拇医药
1 资料和方法
1.1 病例选择
①糖尿病的诊断符合1985年WHO修订的标准；②年龄>40岁；③起病缓慢，初发时无症状或症状较轻，无酮症倾向；④口服SU时间持续一年以上；⑤初期服SU有效，如疗效减弱，剂量渐加至最大。1993年8月～1999年10月，共选择在我院门诊和住院诊治的病人共124例，对服SU超过一年的复诊病例进行回顾性调查，对服SU不足一年或新发现病例进行随访调查。观察指标为空腹静脉血浆糖(FPG)的变化。
1.2 SU的种类及最大量
甲磺丁脲3.0/d，格列本脲(优降糖15mg/d)，格列齐特(达美康240mg/d)，格列吡嗪(美吡达60mg/d及控释片20mg/d)，格列喹酮(糖适平180mg/d)。联用苯乙双胍18例，二甲双胍23例。
, 百拇医药
1.3 分组
为了解Ⅱ型糖尿病的病情轻重和换用SU对SU继发失效的影响，将资料进行分组，见表1。
表1 分组情况 分 组
例数
年龄(岁)
A 总数
124
59.3±8.7
B1 治疗前FPG≤10mmol/L
69
61.2±5.8
, 百拇医药
B2 治疗前FPG>10mmol/L
55
57.6±7.5
C1 单服一种SU
82
60.5±9.1
C2 换服SU二种及以上
42
58.4±8.2
1.4 原理与方法[1]
把SU继发失效病例的群体作为一个系统，采用有吸收壁的马尔可夫链作为此系统的模型，研究SU从有效状态向继发效状态转移的演变过程。先从临床数据计算出从初始状态Si到吸收状态Sj的转移概率Pij，把这些转移概率排列成转移矩阵：
, 百拇医药
用πi表示系统初始状态在xi的概率，系统初始状态可用向量π=[π1,π2,…]T表示。再从已知转移矩阵P和初始分布向量π就能确定这一马尔可夫链的运动。经n次转移后到达各状态xk的绝对概率Pk(n)，可用如下公式计算：
Pk(n)=∑jπiPik(n)
如用向量形式表示则有：
P(n)=〔Pn〕T〔π〕
当然，经n次转移的概率矩阵也可用下式计算：
Pn=P0n
, http://www.100md.com
该系统状态转移的最本质变化是FPG的变化，故可按FPG下降的幅度划分若干等级以表明不同的状态，见表2。其中，只要FPG能控制在<6.1mmol/L，不论其下降幅度，均归属于S1；FPG控制≥6.1mmol/L，以下降幅度不同，归属于S2～S5。随着疗效的降低，SU逐渐用至最大量，FPG的下降幅度仍以≤15%为吸收点。
取一年为单位，观察FPG变化的初期部分和终期部分，分别在治疗后8周内和1年内的后4周。在这4周内分别每周测FPG一次，取次低值为观察值，比较基准是治疗前FPG值。
表2 状态划分与FPG值及下降幅度 状态
FPG值或下降幅度
S1
<6.1mmol/L
, 百拇医药
S2
>45%
S3
31～45%
S4
16～30%
S5
≤15%
2 结果
SU继发失效的一年内转移概率矩阵见表3，各组从S1出发向S5不可逆转移随年份变化的概率见表4。
, 百拇医药
综合表3和表4可以看出：①开始为S1，1/2变为S5的年数，B1组为7～8年，B2组为3～4年。反映SU继发失效的速度与Ⅱ型糖尿病的病情有关，治疗前血糖较高者SU继发失效的速度较快。②开始为S1，1/2变为S5的年数，C1组为6年，C2组为4～5年。反映换用SU不能减慢SU继发失效的速度。③对全部病例，1/2从S1变为S5的年数为5～6年。SU继发失效的第1年发生率为12/124(9.7%)。
表3 1年内转移概率矩阵 组别
SiSj
S1
, 百拇医药
S2
S3
S4
S5
A
S1
31/58
17/58
8/58
2/58
0/58
S2
, http://www.100md.com
6/32
12/32
8/32
4/32
2/32
S3
0/25
4/25
7/25
9/25
5/25
S4
0/9
, 百拇医药
0/9
1/9
3/9
5/9
S5
0/0
0/0
0/0
0/0
0/0
B1
S1
27/44
, 百拇医药
12/44
5/44
0/44
0/44
S2
4/17
8/17
3/17
2/17
0/17
S3
0/6
1/6
, 百拇医药
2/6
2/6
1/6
S4
0/2
0/2
0/2
1/2
1/2
S5
0/0
0/0
0/0
, 百拇医药
0/0
0/0
B2
S1
4/14
5/14
3/14
2/14
0/14
S2
2/15
4/15
, 百拇医药
5/15
2/15
2/15
S3
0/19
3/19
5/19
7/19
4/19
S4
0/7
0/7
1/7
, http://www.100md.com
2/7
4/7
S5
0/0
0/0
0/0
0/0
0/0
C1
C1
21/39
11/39
, http://www.100md.com 6/39
1/39
0/39
S2
4/20
8/20
5/20
2/20
1/20
S3
0/17
3/17
5/17
, http://www.100md.com
6/17
3/17
S4
0/6
0/6
1/6
2/6
3/6
S5
0/0
0/0
0/0
0/0
, 百拇医药
0/0
C2
S1
10/19
6/19
2/19
1/19
0/19
S2
2/12
4/12
3/12
, http://www.100md.com
2/12
1/12
S3
0/8
1/8
2/8
3/8
2/8
S4
0/3
0/3
0/3
1/3
, 百拇医药
2/3
S5
0/0
0/0
0/0
0/0
0/0
表4 从S1出发向S5不可逆转移随年份变化的概率 年份
转 移 概 率
A
B1
B2
, http://www.100md.com
C1
C2
1
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
2
0.065
0.019
0.168
, 百拇医药 0.054
0.088
3
0.185
0.081
0.371
0.157
0.243
4
0.323
0.170
0.551
0.278
, http://www.100md.com
0.412
5
0.454
0.268
0.689
0.397
0.561
6
0.567
0.365
0.788
0.504
0.679
, 百拇医药
7
0.660
0.455
0.856
0.595
0.768
8
0.735
0.535
0.904
0.672
0.834
9
, 百拇医药
0.794
0.605
0.935
0.735
0.881
10
0.840
0.665
0.956
0.786
0.915
11
0.876
, 百拇医药
0.717
0.969
0.828
0.940
12
0.904
0.761
0.978
0.861
0.957
13
0.925
0.798
, http://www.100md.com
0.985
0.887
0.969
14
0.942
0.829
0.990
0.909
0.978
15
0.955
0.856
0.993
, http://www.100md.com
0.927
0.984
3 讨论
Ⅱ型糖尿病多见于中老年人，其发病至60岁时达高峰[2]，本组病人的平均发病年龄为59.3岁。本文资料显示，了解SU继发失效的全过程至少需15年以上的时间。从理论上说，了解SU继发失效的过程，用实验组和对照组进行长期随访调查可得出确切的结论，但是，从病人的发病时间加上SU继发失效经过的时间上来看，这样做实际上是不可能的。因此，采用数学方法反映和预测SU继发失效的演变过程是必要的。本文把SU继发失效过程用马尔可夫过程近似进行研究，结果表明，采用马尔可夫链模型对SU继发失效的短期观察能够预测其长期演变过程。
SU继发失效是指SU在治疗非胰岛素依赖性糖尿病人中，先前能有效调整糖代谢，随后疗效日渐减退的现象[3]。其诊断标准尚未统一，有的定义为“在稳定的摄食、体重、活动量和口服足量降糖药的条件下，FPG>11.1mmol/L持续3个月以上”[4]。较普遍采用的标准是，在饮食控制和较大剂量的SU降糖药治疗3个月以上，FPG仍高于10mmol/L，HbA1高于9.5%[3]。近来，有的标准则更高，将血糖值定为PG2h>10mmol/L,FPG<7.8mmol/L[5]。但是，以某一数值作标准不能反映SU继发失效是一个逐渐变化的过程。本文参照和兼容诸标准，取FPG下降幅度为状态划分标准，而状态的变化能够较好地反映SU继发失效随时间变化的过程。
, 百拇医药
影响SU继发失效的因素较多，本文结果可显示病情轻重和换用SU与SU继发失效的关系。结论是病情轻重与SU继发失效速度有关，病情较重者SU继发失效速度较快；换用SU不能减慢SU继发失效速度。前一结论与人们的经验看法一致，病情越重，疗效越重，对Ⅱ型糖尿病也应做到早发现、早治疗。对后一结论，人们的看法并不一致。有主张一种SU继发失效后换用另一种SU仍有效，也有相反看法认为SU继发失效患者改用另一种SU无助于改善糖代谢，只能进一步肯定SU继发失效[3]。本研究结论支持这一观点。在临床实际中，频繁换用SU者较普遍，这有可能取得短期疗效，但不可能有长期疗效。
参 考 文 献
1，黄秉宪，潘华等编译.计量医学.第1版.上海：上海科学技术出版社，1984，121～129.
2，陈灏珠主编.实用内科学.第10版.北京：人民卫生出版社，1998，836.
3，李焱.磺脲类继发失效的研究进展.国外医学内科学分册.1993，20(9)：386～387.
4，邓尚华.磺脲类加胰岛素联合治疗非胰岛素依赖型糖尿病的评价.中华内分泌代谢杂志，1993，9(2)：107.
5，宁光等.磺脲类合并二甲双胍继发失效的Ⅱ型糖尿病加用拜糖平的疗效观察.中华内分泌代谢杂志，1998，14(2)：100.
收稿日期：2000-01-02, http://www.100md.com
单位：张千生(安徽省宣州市人民医院内科 宣州242000)
关键词：磺脲类药物；继发失效；马尔可夫链
数理医药学杂志000530
摘 要： 采用马尔可夫链模型反映和预测了磺脲类药物继发失效的演变趋势以及病情轻重和换用药物对这一过程的影响，对124例Ⅱ型糖尿病的分组资料进行了回顾性或随访调查分析。结果显示，磺脲类继发失效与病情轻重有关。
中图分类号： R 978.2 文献标识码： A 文章编号：1004-4337(2000)05-0436-02
磺脲类药物(SU)是药物控制Ⅱ型糠尿病的主流品种，其继发失效是临床经常遇到的问题。因此，揭示和了解SU继发失效随时间变化的规律及其影响因素，有助于合理用药。本文采用随机过程理论的马尔可夫链模型反映和预测SU继发失效的演变趋势以及Ⅱ型糖尿病病情相对轻重和换用SU对这一演变过程的影响。
, 百拇医药
1 资料和方法
1.1 病例选择
①糖尿病的诊断符合1985年WHO修订的标准；②年龄>40岁；③起病缓慢，初发时无症状或症状较轻，无酮症倾向；④口服SU时间持续一年以上；⑤初期服SU有效，如疗效减弱，剂量渐加至最大。1993年8月～1999年10月，共选择在我院门诊和住院诊治的病人共124例，对服SU超过一年的复诊病例进行回顾性调查，对服SU不足一年或新发现病例进行随访调查。观察指标为空腹静脉血浆糖(FPG)的变化。
1.2 SU的种类及最大量
甲磺丁脲3.0/d，格列本脲(优降糖15mg/d)，格列齐特(达美康240mg/d)，格列吡嗪(美吡达60mg/d及控释片20mg/d)，格列喹酮(糖适平180mg/d)。联用苯乙双胍18例，二甲双胍23例。
, 百拇医药
1.3 分组
为了解Ⅱ型糖尿病的病情轻重和换用SU对SU继发失效的影响，将资料进行分组，见表1。
表1 分组情况 分 组
例数
年龄(岁)
A 总数
124
59.3±8.7
B1 治疗前FPG≤10mmol/L
69
61.2±5.8
, 百拇医药
B2 治疗前FPG>10mmol/L
55
57.6±7.5
C1 单服一种SU
82
60.5±9.1
C2 换服SU二种及以上
42
58.4±8.2
1.4 原理与方法[1]
把SU继发失效病例的群体作为一个系统，采用有吸收壁的马尔可夫链作为此系统的模型，研究SU从有效状态向继发效状态转移的演变过程。先从临床数据计算出从初始状态Si到吸收状态Sj的转移概率Pij，把这些转移概率排列成转移矩阵：
, 百拇医药
用πi表示系统初始状态在xi的概率，系统初始状态可用向量π=[π1,π2,…]T表示。再从已知转移矩阵P和初始分布向量π就能确定这一马尔可夫链的运动。经n次转移后到达各状态xk的绝对概率Pk(n)，可用如下公式计算：
Pk(n)=∑jπiPik(n)
如用向量形式表示则有：
P(n)=〔Pn〕T〔π〕
当然，经n次转移的概率矩阵也可用下式计算：
Pn=P0n
, http://www.100md.com
该系统状态转移的最本质变化是FPG的变化，故可按FPG下降的幅度划分若干等级以表明不同的状态，见表2。其中，只要FPG能控制在<6.1mmol/L，不论其下降幅度，均归属于S1；FPG控制≥6.1mmol/L，以下降幅度不同，归属于S2～S5。随着疗效的降低，SU逐渐用至最大量，FPG的下降幅度仍以≤15%为吸收点。
取一年为单位，观察FPG变化的初期部分和终期部分，分别在治疗后8周内和1年内的后4周。在这4周内分别每周测FPG一次，取次低值为观察值，比较基准是治疗前FPG值。
表2 状态划分与FPG值及下降幅度 状态
FPG值或下降幅度
S1
<6.1mmol/L
, 百拇医药
S2
>45%
S3
31～45%
S4
16～30%
S5
≤15%
2 结果
SU继发失效的一年内转移概率矩阵见表3，各组从S1出发向S5不可逆转移随年份变化的概率见表4。
, 百拇医药
综合表3和表4可以看出：①开始为S1，1/2变为S5的年数，B1组为7～8年，B2组为3～4年。反映SU继发失效的速度与Ⅱ型糖尿病的病情有关，治疗前血糖较高者SU继发失效的速度较快。②开始为S1，1/2变为S5的年数，C1组为6年，C2组为4～5年。反映换用SU不能减慢SU继发失效的速度。③对全部病例，1/2从S1变为S5的年数为5～6年。SU继发失效的第1年发生率为12/124(9.7%)。
表3 1年内转移概率矩阵 组别
SiSj
S1
, 百拇医药
S2
S3
S4
S5
A
S1
31/58
17/58
8/58
2/58
0/58
S2
, http://www.100md.com
6/32
12/32
8/32
4/32
2/32
S3
0/25
4/25
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9/25
5/25
S4
0/9
, 百拇医药
0/9
1/9
3/9
5/9
S5
0/0
0/0
0/0
0/0
0/0
B1
S1
27/44
, 百拇医药
12/44
5/44
0/44
0/44
S2
4/17
8/17
3/17
2/17
0/17
S3
0/6
1/6
, 百拇医药
2/6
2/6
1/6
S4
0/2
0/2
0/2
1/2
1/2
S5
0/0
0/0
0/0
, 百拇医药
0/0
0/0
B2
S1
4/14
5/14
3/14
2/14
0/14
S2
2/15
4/15
, 百拇医药
5/15
2/15
2/15
S3
0/19
3/19
5/19
7/19
4/19
S4
0/7
0/7
1/7
, http://www.100md.com
2/7
4/7
S5
0/0
0/0
0/0
0/0
0/0
C1
C1
21/39
11/39
, http://www.100md.com 6/39
1/39
0/39
S2
4/20
8/20
5/20
2/20
1/20
S3
0/17
3/17
5/17
, http://www.100md.com
6/17
3/17
S4
0/6
0/6
1/6
2/6
3/6
S5
0/0
0/0
0/0
0/0
, 百拇医药
0/0
C2
S1
10/19
6/19
2/19
1/19
0/19
S2
2/12
4/12
3/12
, http://www.100md.com
2/12
1/12
S3
0/8
1/8
2/8
3/8
2/8
S4
0/3
0/3
0/3
1/3
, 百拇医药
2/3
S5
0/0
0/0
0/0
0/0
0/0
表4 从S1出发向S5不可逆转移随年份变化的概率 年份
转 移 概 率
A
B1
B2
, http://www.100md.com
C1
C2
1
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
2
0.065
0.019
0.168
, 百拇医药 0.054
0.088
3
0.185
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0.371
0.157
0.243
4
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0.551
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, http://www.100md.com
0.412
5
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0.268
0.689
0.397
0.561
6
0.567
0.365
0.788
0.504
0.679
, 百拇医药
7
0.660
0.455
0.856
0.595
0.768
8
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0.535
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0.672
0.834
9
, 百拇医药
0.794
0.605
0.935
0.735
0.881
10
0.840
0.665
0.956
0.786
0.915
11
0.876
, 百拇医药
0.717
0.969
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0.940
12
0.904
0.761
0.978
0.861
0.957
13
0.925
0.798
, http://www.100md.com
0.985
0.887
0.969
14
0.942
0.829
0.990
0.909
0.978
15
0.955
0.856
0.993
, http://www.100md.com
0.927
0.984
3 讨论
Ⅱ型糖尿病多见于中老年人，其发病至60岁时达高峰[2]，本组病人的平均发病年龄为59.3岁。本文资料显示，了解SU继发失效的全过程至少需15年以上的时间。从理论上说，了解SU继发失效的过程，用实验组和对照组进行长期随访调查可得出确切的结论，但是，从病人的发病时间加上SU继发失效经过的时间上来看，这样做实际上是不可能的。因此，采用数学方法反映和预测SU继发失效的演变过程是必要的。本文把SU继发失效过程用马尔可夫过程近似进行研究，结果表明，采用马尔可夫链模型对SU继发失效的短期观察能够预测其长期演变过程。
SU继发失效是指SU在治疗非胰岛素依赖性糖尿病人中，先前能有效调整糖代谢，随后疗效日渐减退的现象[3]。其诊断标准尚未统一，有的定义为“在稳定的摄食、体重、活动量和口服足量降糖药的条件下，FPG>11.1mmol/L持续3个月以上”[4]。较普遍采用的标准是，在饮食控制和较大剂量的SU降糖药治疗3个月以上，FPG仍高于10mmol/L，HbA1高于9.5%[3]。近来，有的标准则更高，将血糖值定为PG2h>10mmol/L,FPG<7.8mmol/L[5]。但是，以某一数值作标准不能反映SU继发失效是一个逐渐变化的过程。本文参照和兼容诸标准，取FPG下降幅度为状态划分标准，而状态的变化能够较好地反映SU继发失效随时间变化的过程。
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影响SU继发失效的因素较多，本文结果可显示病情轻重和换用SU与SU继发失效的关系。结论是病情轻重与SU继发失效速度有关，病情较重者SU继发失效速度较快；换用SU不能减慢SU继发失效速度。前一结论与人们的经验看法一致，病情越重，疗效越重，对Ⅱ型糖尿病也应做到早发现、早治疗。对后一结论，人们的看法并不一致。有主张一种SU继发失效后换用另一种SU仍有效，也有相反看法认为SU继发失效患者改用另一种SU无助于改善糖代谢，只能进一步肯定SU继发失效[3]。本研究结论支持这一观点。在临床实际中，频繁换用SU者较普遍，这有可能取得短期疗效，但不可能有长期疗效。
参 考 文 献
1，黄秉宪，潘华等编译.计量医学.第1版.上海：上海科学技术出版社，1984，121～129.
2，陈灏珠主编.实用内科学.第10版.北京：人民卫生出版社，1998，836.
3，李焱.磺脲类继发失效的研究进展.国外医学内科学分册.1993，20(9)：386～387.
4，邓尚华.磺脲类加胰岛素联合治疗非胰岛素依赖型糖尿病的评价.中华内分泌代谢杂志，1993，9(2)：107.
5，宁光等.磺脲类合并二甲双胍继发失效的Ⅱ型糖尿病加用拜糖平的疗效观察.中华内分泌代谢杂志，1998，14(2)：100.
收稿日期：2000-01-02, http://www.100md.com