几丁糖庆大霉素局部药物释放系统的临床应用研究△
作者：陈爱民* 侯春林* 包聚良* 戈俊国*
单位：* 第二军医大学附属长征医院骨科(上海，200003)
关键词：庆大霉素；骨髓炎；几丁糖；药物释放系统
中国修复重建外科杂志980611 摘 要 对几丁糖庆大霉素局部药物释放系统治疗慢性骨髓炎的疗效及体内动力学行为进行研究，为其临床推广应用提供理论依据。采用外科病灶清除术后残腔内置入几丁糖庆大霉素缓释药治疗慢性骨髓炎18例。监测术后不同时间庆大霉素血药浓度，血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)值，局部引流液中庆大霉素浓度。以术后切口愈合情况、临床表现和X线片评定疗效。结果，血药浓度峰值(0.83 μg/ml)在24小时出现，维持时间为4天；术后BUN和Cr值无增加；术后局部引流液中庆大霉素浓度为金黄色葡萄球菌最低抑菌浓度数百倍。18例患者均获随访，随访时间6个月～34个月，平均24.8个月。初期愈合16例，无一例复发。认为，几丁糖庆大霉素缓释药是临床治疗慢性骨髓炎的有效方法，具有简便安全，且无需二期取出载体的优点，为临床推广应用提供了理论依据。
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CLINICAL STUDY OF GENTAMYCIN-LOADED CHITOSAN DRUG DELIVERY SYSTEM/Chen Aimin, Hou Chunlin, Bao Juliang et al. Department of Orthopedic Surgery, Changzheng Hospital, Second Military Medical University. Shanghai, P.R.China 200003
Abstract An clinical and pharmacokinetic study for a drug delivery system (DDS) of gentamycin-loaded chitosan bar were carried out with the purpose to evaluate its efficacy and giving further data for its clinical applications. Eighteen cases of chronic osteomyelitis were treated by surgical necrectomy with implantation of gentamycin-load chitosan bar in the prepared bone cavity. After operation, the concentration of gentamycin in serum and wound drainage fluid were examined at different times and blood urea nitrogen (BUN) and serum creatinine (Cr) as well. The clinical results were evaluated by the conditions of wound healing and clinical and roentgenographic manifestations. The results showed that the serum gentamycin concentration reached its peak level (0.86 μg/ml) at 24 hours after operation and lasted for 4 days. No increase in the concentrations of BUN and Cr were observed after implantation. The gentamycin concentration in wound drainage fluid was several hundred times higher than the minimum inhibitory concentration (MIC) for staphylococcus aureus. All of the 18 cases were followed up for 24.8 months (in an range of 6～34 months) 16 patients received initial cure and without any recurrence. So, it could be concluded that the gentamycin-loaded chitosan DDS was a simple and effective method for the treatment of chronic osteomylitis without the necessity to carry out a second operation to remove the drug carrier, and it was sound to popularize its clincal application.
, 百拇医药
Key words Gentamycin Osteomyelitis Chitosan Drug delivery system
慢性骨髓炎难以治疗，且复发率高。彻底病灶清除辅以局部应用抗生素被认为是行之有效的方法[1]。局部应用抗生素的方法很多，但以局部药物释放系统(drug delivery system, DDS)最为简便有效。庆大霉素聚甲基丙烯酸甲酯珠链是临床应用最广泛的一种DDS，但需二期拔链。有关以可吸收降解材料为载体的DDS文献报道不多[2]。基于几丁糖良好的组织相容性和体内可降解吸收性[3，4]，且具有抑菌作用[5]，可提高机体免疫机能[6]及缓解骨感染的作用[7，8]等优点，我们已研制出几丁糖庆大霉素DDS，并通过早先的实验证明几丁糖DDS在体内外有良好的缓释作用[9，10]。自1994年8月以来进行临床应用研究，取得良好的疗效。报道如下。
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1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 临床资料 1994年8月～1997年6月，我院选择性采用了病灶清除术和局部植入几丁糖庆大霉素DDS治疗18例慢性骨髓炎。肾功能有损害者除外。其中男12例，女6例。年龄16岁～52岁。住院时间14天～30天，平均19.2天。部位：股骨8例，胫骨7例，肱骨3例。伴有窦道者15例，细菌培养及药敏试验结果见表1。
表1 骨髓炎致病菌及药敏试验结果 菌 种
例数
药敏试验
金黄色葡萄球菌
8
8
, 百拇医药
绿脓杆菌
3
3
表皮葡萄球菌
2
2
大肠杆菌
2
2
变形杆菌
1
1
阴性
2
, 百拇医药
1.1.2 几丁糖庆大霉素DDS药棒[9]平均直径为(4.2±0.3) mm，长度为(9.8±0.5) mm，重量为(98.9±7.0) mg。庆大霉素含量8.19 mg/颗，密封，60 Co消毒。
1.1.3 荧光偏振免疫测定仪 第二军医大学附属长海医院提供，用于测定庆大霉素浓度。
1.2 手术方法
麻醉成功后，取各骨部位的常规范围开窗，彻底刮除炎性组织，摘除死骨，在残腔内置入几丁糖庆大霉素DDS，缝合骨膜。若残腔过大，可用邻近的肌肉瓣填充。缝合各层组织。每位患者DDS置入量为10粒～22粒，平均15粒。对病灶广泛或慢性骨髓炎急性发作者置负压引流并全身应用抗生素(非氨基糖甙类抗生素)5天。
1.3 观察指标
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1.3.1 血药浓度 有6例患者于术后2，6，12及24小时，2，4天，1周自肘静脉抽血1 ml，抗凝，1 000 r/min离心15分钟，吸取上清液，-20℃保存待测。
1.3.2 局部引流液中庆大霉素浓度 有8例患者于术后6，12，24小时，2，3，4，5天留取伤口引流物1 ml，1 000 r/min离心15分钟，吸取上清液，-20℃保存待测。
1.3.3 血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)测定 有9例患者于术前、术后1周及3个月抽静脉血行BUN和Cr测定。
1.3.4 临床疗效评定标准 初期治愈标准包括：①切口14天内愈合；②无全身症状和局部疼痛；③X线片无进行性骨感染的表现；④窦道愈合。若有一项指标不符合为手术失败。
本组患者均在门诊随访，随访时间6个月～34个月，平均24.9个月。
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2 结果
2.1 血药浓度 结果见表2。
2.2 BUN和Cr 术后BUN，Cr值均无增加(表3)。
2.3 局部引流液中庆大霉素浓度 结果见表4。
2.4 临床结果 16例获初期愈合，2例术后切口仍有渗液，分别于术后31天和39天愈合。经2年随访，无一例复发。
表2 术后各时间点庆大霉素血药浓度(μg/ml) 浓 度
2 h
6 h
12 h
24 h
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2 d
4 d
1 w
均 数
0.05
0.17
0.42
0.83
0.50
0.03
0
标准差
0.02
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0.09
0.14
0.23
0.19
0.01
0
表3 BUN，Cr的浓度变化(
±s) 术后时间
BUN(mmol/L)
Cr(μmol/L)
术前
4.96±0.54
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69.38±21.78
1 w
5.08±0.61
68.75±19.05
3 m
5.21±0.60
68.00±17.31
表4 术后各时间点局部引流液中庆大霉素浓度(μg/ml) 浓度
6 h
12 h
24 h
2 d
, 百拇医药
3 d
4 d
5 d
范 围
37.5～12.3
25.4～51.1
38.7～81.2
35.0～51.9
19.4～45.5
18.7～32.6
25.3
均 数
, 百拇医药
24.4
38.2
58.2
39.9
34.2
24.8
25.3
标准差
8.8
9.8
16.2
7.8
8.0
, http://www.100md.com
6.0
0
n
8
8
8
8
7
5
1
3 讨论
慢性骨髓炎难以治愈是由于死骨、死腔及窦道形成，为致病菌潜伏和繁殖提供良好的外环境[11]。病灶清除术，死腔的消灭，血肿的清除及有效抗生素是治疗慢性骨感染的基本措施[1]。Mayberry-Carson等[12]观察到骨髓炎的致病菌能产生多糖蛋白复合物，易使细菌粘附于死骨上，并形成生物膜，使细菌潜伏在死骨内。Nickel等[13]实验证实要杀灭潜伏在生物膜内细菌，局部抗生素浓度必须高于致病菌最低抑菌浓度许多倍，显然全身应用抗生素难以达到这样的治疗要求，而局部应用抗生素则相对可行。主要有局部直接注射法[14]，闭合灌注和吸引法[15]，局部肢体渗透法[16]等局部给药方法，虽能增加病灶抗生素浓度，且全身浓度较低，但由于存在疗程长，操作繁杂等问题，临床应用受到一定限制。Wahlig等[17]研制成功庆大霉素聚甲基丙烯酸甲酯珠链并应用于治疗骨髓炎后，这种DDS已被推广应用。其缺点是需二期拔链，患者疼痛难忍[18，19]。
, 百拇医药
我们的研究，采用病灶清除术后残腔内置入庆大霉素缓释药治疗慢性骨髓炎，初期愈合16例，无一例复发，其疗效和文献报道的庆大霉素聚甲基丙烯酸甲酯珠链相近，且术后24小时血浓度峰值为0.83 μg/ml，远低于肾毒性浓度12 μg/ml，术后BUN和Cr值均无增加，提示肾功能正常，因此，临床应用是安全的。早先的实验研究[10]表明DDS置入后，能产生离DDS 1 cm以上局部骨组织中抗生素浓度高出致病菌最低抑菌浓度数10倍，且有效杀菌浓度维持时间长达10周以上，符合慢性骨髓炎需应用抗生素4周～6周时限的要求。我们的研究中，术后局部引流液中庆大霉素浓度能达到金黄色葡萄球菌最低抑菌浓度数百倍，故在外科病灶清创术的残腔内置入几丁糖庆大霉素DDS，能达到杀灭死腔及潜伏于生物膜内细菌的目的，防止术后复发。载体几丁糖在体内被溶菌酶缓慢降解而吸收[3]，无需二期取出。
我们的临床研究结果表明，几丁糖庆大霉素缓释药是治疗骨感染的有效方法，具有简便安全，且无需二期取出载体的优点。
, 百拇医药
4 参考文献
1 Mackey D, Varlet A, Debeaumont D. Antibiotic loaded plaster of paris pellets: An in vitro study of a possible method of local antibiotic therapy in bone infection. Clin Orthop, 1982;167:263
2 Wei G, Kotoura Y, Oka M et al. A bioabsorbable delivery system for antibiotic treatment of osteomyelitis: The use of lactic acid pligomer as accarrier. J Bone Joint Surg(Br), 1991;73(2);246
3 Yomota C, Komuro T, Kimura T. Sutdy in the degradation of chitosan film by lysozyme and release of loaded chemicals. Yakugaku Zasshi, 1990;110(6):442
, 百拇医药
4 Malette WG. Chitin in nature and technollogy. New York, etc: Plenum Press, 1986:430～422
5 Muzzarelli R, Tarsi R, Filippini O et al. Antimicrobial properties of N-carboxybutyl chitosan. Antimicrob Agents Chemother, 1990;34(1):2019
6 Peluso G, Petillo O, Ranieri M et al. Chitosan-mediated stimulation of macrophage function. Biomaterial, 1994;15(15):1215
7 侯春林，陈爱民.几丁糖凝胶预防骨感染的实验研究.中国修复重建外科杂志，1996；10(3)：176
, 百拇医药
8 陈爱民，侯春林，屠开元等.几丁糖抗生素凝胶预防骨感染的实验研究.第二军医大学学报，1997；18(5)：452
9 陈爱民，侯春林，屠开元.几丁糖庆大霉素药物释放系统的研制及体外释放实验.中华骨科杂志，1997；17(9)：591
10 陈爱民，侯春林，屠开元.几丁糖庆大霉素缓释药体内动力学研究.第二军医大学学报，1997；18(4)：319
11 Kahn DS. The pathophysiology of bone infection. Clin Orthop, 1973;96:12
12 Mayberry-Carson KJ, Tober-Meyer B, Smith JK et al. Bacterial adherence and glycocalyx formation in osteomyelitis experimentally induced with staphlococcus aureus. Infect Immun, 1984;43(3):825
, 百拇医药
13 Nickel JC, Ruseska I, Wright JB et al. Tobramycin resistance of pseudomonas aeruginosa cells growing as a biofilm on urinary catheter material. Antimicrob Agents Chemother, 1985;27(4):619
14 Grace EJ, Bryosn V. Modern treatment of chronic osteomyelitis with topical detergent antibiotic therapy. Surg Gynecol Obstert, 1950;91(2):333
15 Taylor AR, Maudsley RH. Instillation-suction technique in chronic osteomyelitis. J Bone Joint Surg(Br), 1970;52(1):88
, 百拇医药
16 Ryan RF, Reemtsma K, Beddingfield GW et al. Regional perfusion with antibiotic: Method for the treatment of chronic infection. Arch Surg, 1961;82(4):482
17 Wahlig H, Dingledein E, Bergmann R et al. The release of gentamicin from polymethylmethacrylate beads-an experimental and pharmacokinetic study. J Bone Joint Surg(Br), 1978;60(2):270
18 Walenkamp GM, Vree TB, Rens TJG. Gentamicin-PMMA beads. Pharmacokinetic and nephrotoxicological study. Clin Orthop, 1986;205:171
19 Jason HC, Mader JT. Antibiotic beads in the management of surgical infections. Am J Surg, 1989;157(4):443
△ 国家自然科学基金资助课题
(收稿：1997-12-08 1998-05-18), 百拇医药
单位：* 第二军医大学附属长征医院骨科(上海，200003)
关键词：庆大霉素；骨髓炎；几丁糖；药物释放系统
中国修复重建外科杂志980611 摘 要 对几丁糖庆大霉素局部药物释放系统治疗慢性骨髓炎的疗效及体内动力学行为进行研究，为其临床推广应用提供理论依据。采用外科病灶清除术后残腔内置入几丁糖庆大霉素缓释药治疗慢性骨髓炎18例。监测术后不同时间庆大霉素血药浓度，血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)值，局部引流液中庆大霉素浓度。以术后切口愈合情况、临床表现和X线片评定疗效。结果，血药浓度峰值(0.83 μg/ml)在24小时出现，维持时间为4天；术后BUN和Cr值无增加；术后局部引流液中庆大霉素浓度为金黄色葡萄球菌最低抑菌浓度数百倍。18例患者均获随访，随访时间6个月～34个月，平均24.8个月。初期愈合16例，无一例复发。认为，几丁糖庆大霉素缓释药是临床治疗慢性骨髓炎的有效方法，具有简便安全，且无需二期取出载体的优点，为临床推广应用提供了理论依据。
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CLINICAL STUDY OF GENTAMYCIN-LOADED CHITOSAN DRUG DELIVERY SYSTEM/Chen Aimin, Hou Chunlin, Bao Juliang et al. Department of Orthopedic Surgery, Changzheng Hospital, Second Military Medical University. Shanghai, P.R.China 200003
Abstract An clinical and pharmacokinetic study for a drug delivery system (DDS) of gentamycin-loaded chitosan bar were carried out with the purpose to evaluate its efficacy and giving further data for its clinical applications. Eighteen cases of chronic osteomyelitis were treated by surgical necrectomy with implantation of gentamycin-load chitosan bar in the prepared bone cavity. After operation, the concentration of gentamycin in serum and wound drainage fluid were examined at different times and blood urea nitrogen (BUN) and serum creatinine (Cr) as well. The clinical results were evaluated by the conditions of wound healing and clinical and roentgenographic manifestations. The results showed that the serum gentamycin concentration reached its peak level (0.86 μg/ml) at 24 hours after operation and lasted for 4 days. No increase in the concentrations of BUN and Cr were observed after implantation. The gentamycin concentration in wound drainage fluid was several hundred times higher than the minimum inhibitory concentration (MIC) for staphylococcus aureus. All of the 18 cases were followed up for 24.8 months (in an range of 6～34 months) 16 patients received initial cure and without any recurrence. So, it could be concluded that the gentamycin-loaded chitosan DDS was a simple and effective method for the treatment of chronic osteomylitis without the necessity to carry out a second operation to remove the drug carrier, and it was sound to popularize its clincal application.
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Key words Gentamycin Osteomyelitis Chitosan Drug delivery system
慢性骨髓炎难以治疗，且复发率高。彻底病灶清除辅以局部应用抗生素被认为是行之有效的方法[1]。局部应用抗生素的方法很多，但以局部药物释放系统(drug delivery system, DDS)最为简便有效。庆大霉素聚甲基丙烯酸甲酯珠链是临床应用最广泛的一种DDS，但需二期拔链。有关以可吸收降解材料为载体的DDS文献报道不多[2]。基于几丁糖良好的组织相容性和体内可降解吸收性[3，4]，且具有抑菌作用[5]，可提高机体免疫机能[6]及缓解骨感染的作用[7，8]等优点，我们已研制出几丁糖庆大霉素DDS，并通过早先的实验证明几丁糖DDS在体内外有良好的缓释作用[9，10]。自1994年8月以来进行临床应用研究，取得良好的疗效。报道如下。
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1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 临床资料 1994年8月～1997年6月，我院选择性采用了病灶清除术和局部植入几丁糖庆大霉素DDS治疗18例慢性骨髓炎。肾功能有损害者除外。其中男12例，女6例。年龄16岁～52岁。住院时间14天～30天，平均19.2天。部位：股骨8例，胫骨7例，肱骨3例。伴有窦道者15例，细菌培养及药敏试验结果见表1。
表1 骨髓炎致病菌及药敏试验结果 菌 种
例数
药敏试验
金黄色葡萄球菌
8
8
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绿脓杆菌
3
3
表皮葡萄球菌
2
2
大肠杆菌
2
2
变形杆菌
1
1
阴性
2
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1.1.2 几丁糖庆大霉素DDS药棒[9]平均直径为(4.2±0.3) mm，长度为(9.8±0.5) mm，重量为(98.9±7.0) mg。庆大霉素含量8.19 mg/颗，密封，60 Co消毒。
1.1.3 荧光偏振免疫测定仪 第二军医大学附属长海医院提供，用于测定庆大霉素浓度。
1.2 手术方法
麻醉成功后，取各骨部位的常规范围开窗，彻底刮除炎性组织，摘除死骨，在残腔内置入几丁糖庆大霉素DDS，缝合骨膜。若残腔过大，可用邻近的肌肉瓣填充。缝合各层组织。每位患者DDS置入量为10粒～22粒，平均15粒。对病灶广泛或慢性骨髓炎急性发作者置负压引流并全身应用抗生素(非氨基糖甙类抗生素)5天。
1.3 观察指标
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1.3.1 血药浓度 有6例患者于术后2，6，12及24小时，2，4天，1周自肘静脉抽血1 ml，抗凝，1 000 r/min离心15分钟，吸取上清液，-20℃保存待测。
1.3.2 局部引流液中庆大霉素浓度 有8例患者于术后6，12，24小时，2，3，4，5天留取伤口引流物1 ml，1 000 r/min离心15分钟，吸取上清液，-20℃保存待测。
1.3.3 血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)测定 有9例患者于术前、术后1周及3个月抽静脉血行BUN和Cr测定。
1.3.4 临床疗效评定标准 初期治愈标准包括：①切口14天内愈合；②无全身症状和局部疼痛；③X线片无进行性骨感染的表现；④窦道愈合。若有一项指标不符合为手术失败。
本组患者均在门诊随访，随访时间6个月～34个月，平均24.9个月。
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2 结果
2.1 血药浓度 结果见表2。
2.2 BUN和Cr 术后BUN，Cr值均无增加(表3)。
2.3 局部引流液中庆大霉素浓度 结果见表4。
2.4 临床结果 16例获初期愈合，2例术后切口仍有渗液，分别于术后31天和39天愈合。经2年随访，无一例复发。
表2 术后各时间点庆大霉素血药浓度(μg/ml) 浓 度
2 h
6 h
12 h
24 h
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2 d
4 d
1 w
均 数
0.05
0.17
0.42
0.83
0.50
0.03
0
标准差
0.02
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0.09
0.14
0.23
0.19
0.01
0
表3 BUN，Cr的浓度变化(
±s) 术后时间BUN(mmol/L)
Cr(μmol/L)
术前
4.96±0.54
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69.38±21.78
1 w
5.08±0.61
68.75±19.05
3 m
5.21±0.60
68.00±17.31
表4 术后各时间点局部引流液中庆大霉素浓度(μg/ml) 浓度
6 h
12 h
24 h
2 d
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3 d
4 d
5 d
范 围
37.5～12.3
25.4～51.1
38.7～81.2
35.0～51.9
19.4～45.5
18.7～32.6
25.3
均 数
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24.4
38.2
58.2
39.9
34.2
24.8
25.3
标准差
8.8
9.8
16.2
7.8
8.0
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6.0
0
n
8
8
8
8
7
5
1
3 讨论
慢性骨髓炎难以治愈是由于死骨、死腔及窦道形成，为致病菌潜伏和繁殖提供良好的外环境[11]。病灶清除术，死腔的消灭，血肿的清除及有效抗生素是治疗慢性骨感染的基本措施[1]。Mayberry-Carson等[12]观察到骨髓炎的致病菌能产生多糖蛋白复合物，易使细菌粘附于死骨上，并形成生物膜，使细菌潜伏在死骨内。Nickel等[13]实验证实要杀灭潜伏在生物膜内细菌，局部抗生素浓度必须高于致病菌最低抑菌浓度许多倍，显然全身应用抗生素难以达到这样的治疗要求，而局部应用抗生素则相对可行。主要有局部直接注射法[14]，闭合灌注和吸引法[15]，局部肢体渗透法[16]等局部给药方法，虽能增加病灶抗生素浓度，且全身浓度较低，但由于存在疗程长，操作繁杂等问题，临床应用受到一定限制。Wahlig等[17]研制成功庆大霉素聚甲基丙烯酸甲酯珠链并应用于治疗骨髓炎后，这种DDS已被推广应用。其缺点是需二期拔链，患者疼痛难忍[18，19]。
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我们的研究，采用病灶清除术后残腔内置入庆大霉素缓释药治疗慢性骨髓炎，初期愈合16例，无一例复发，其疗效和文献报道的庆大霉素聚甲基丙烯酸甲酯珠链相近，且术后24小时血浓度峰值为0.83 μg/ml，远低于肾毒性浓度12 μg/ml，术后BUN和Cr值均无增加，提示肾功能正常，因此，临床应用是安全的。早先的实验研究[10]表明DDS置入后，能产生离DDS 1 cm以上局部骨组织中抗生素浓度高出致病菌最低抑菌浓度数10倍，且有效杀菌浓度维持时间长达10周以上，符合慢性骨髓炎需应用抗生素4周～6周时限的要求。我们的研究中，术后局部引流液中庆大霉素浓度能达到金黄色葡萄球菌最低抑菌浓度数百倍，故在外科病灶清创术的残腔内置入几丁糖庆大霉素DDS，能达到杀灭死腔及潜伏于生物膜内细菌的目的，防止术后复发。载体几丁糖在体内被溶菌酶缓慢降解而吸收[3]，无需二期取出。
我们的临床研究结果表明，几丁糖庆大霉素缓释药是治疗骨感染的有效方法，具有简便安全，且无需二期取出载体的优点。
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4 参考文献
1 Mackey D, Varlet A, Debeaumont D. Antibiotic loaded plaster of paris pellets: An in vitro study of a possible method of local antibiotic therapy in bone infection. Clin Orthop, 1982;167:263
2 Wei G, Kotoura Y, Oka M et al. A bioabsorbable delivery system for antibiotic treatment of osteomyelitis: The use of lactic acid pligomer as accarrier. J Bone Joint Surg(Br), 1991;73(2);246
3 Yomota C, Komuro T, Kimura T. Sutdy in the degradation of chitosan film by lysozyme and release of loaded chemicals. Yakugaku Zasshi, 1990;110(6):442
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4 Malette WG. Chitin in nature and technollogy. New York, etc: Plenum Press, 1986:430～422
5 Muzzarelli R, Tarsi R, Filippini O et al. Antimicrobial properties of N-carboxybutyl chitosan. Antimicrob Agents Chemother, 1990;34(1):2019
6 Peluso G, Petillo O, Ranieri M et al. Chitosan-mediated stimulation of macrophage function. Biomaterial, 1994;15(15):1215
7 侯春林，陈爱民.几丁糖凝胶预防骨感染的实验研究.中国修复重建外科杂志，1996；10(3)：176
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8 陈爱民，侯春林，屠开元等.几丁糖抗生素凝胶预防骨感染的实验研究.第二军医大学学报，1997；18(5)：452
9 陈爱民，侯春林，屠开元.几丁糖庆大霉素药物释放系统的研制及体外释放实验.中华骨科杂志，1997；17(9)：591
10 陈爱民，侯春林，屠开元.几丁糖庆大霉素缓释药体内动力学研究.第二军医大学学报，1997；18(4)：319
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△ 国家自然科学基金资助课题
(收稿：1997-12-08 1998-05-18), 百拇医药