羟基喜树碱在介入治疗肿瘤中的应用研究
作者：冯敢生 郑传胜 孔健
单位：冯敢生(430022 武汉，同济医科大学附属协和医院介入科)；郑传胜(430022 武汉，同济医科大学附属协和医院介入科)；孔健(430022 武汉，同济医科大学附属协和医院介入科)
关键词：
放射学实践000425 【中图分类号】R730.55，R979.1 【文献标识码】 B
【文章编号】 1000-0313(2000)04-0293-03
羟基喜树碱(Hydroxy Camptothecin,HCPT)是喜树碱经结构改造后的半成品。化学结构与喜树碱(Camptothecin, CPT)相似，仅第10位碳原子上的氢为羟基所取代。这一微小的差异使其毒副作用明显降低，获得率仅为CPT的十分之一，但HCPT较CPT抗癌谱广而且作用明显[1]。关于HCPT的动物实验及临床静脉化疗研究已有较多文献报道[2-4]。但应用HCPT介入治疗肿瘤的研究报道甚少。自1998年12月以来，我科采用湖北省黄石市飞云制药有限公司生产的HCPT，分别与其它抗癌药组成不同的联合化疗方案，通过动脉内化疗和/或栓塞及腔内注射治疗不可手术的中晚期癌症患者共172例，取得了较好的近期疗效。现将临床应用结果报告如下。
, 百拇医药
材料和方法
1. 临床资料
172例癌症患者中，男性134例，女性38例；年龄30～72岁，平均51.7岁。其中原发性肝癌80例，肺癌42例，胃癌23例，直肠癌7例，膀胱癌20例，均经影像学检查及相关各种临床检查明确诊断。全部病例无严重肝、肾功能及骨髓造血功能障碍，且术前均未使用过化疗药物。全部病例治疗前后均检查血象、肝肾功能、尿常规、心电图、B超、CT等以评价其疗效及毒副反应。
2. 治疗方案
肝癌：采用Seldinger技术，将导管选择性插入腹腔动脉及肠系膜上动脉造影。明确诊断后，采取导丝、导管配合法将导管超选择插至肿瘤供血动脉内，缓慢注入5-Fu 1.0g, HCPT 25mg, 30min左右推完；如存在栓塞治疗适应征，则加用碘化油10～20ml与MMC乳化成的混悬液，最后明胶海绵适量行中央性栓塞。
, 百拇医药
肺癌：将Cobra导管选择性插入患侧支气管动脉内，造影明确诊断后，缓慢经导管注入化疗药物HCPT25mg、CTX1.0g、MMC10mg或CBP0.5g，30min左右推完。6例伴有癌性胸水患者，于介入治疗前后，经B超定位，从后背穿刺抽取胸水500～1000ml，随后注入HCPT20mg行胸膜腔灌注共2～4次。
胃癌：将导管选择性插至胃左动脉或胃右动脉、腹腔动脉，造影诊断明确后，经导管缓慢推注化疗药物HCPT25mg, 5-Fu1.0g，MMC10mg或CBP0.5g。如存在栓塞治疗适应征，则加用明胶海绵颗粒适量栓塞肿瘤供血动脉。
直肠癌：将导管选择性插至肠系膜下动脉和/或髂内动脉内，造影诊断后，经导管缓慢推注化疗药物HCPT25mg、MMC10mg、5-Fu1.0g。肠膜下动脉行化疗灌注时，采取同轴导管超选择插至肿瘤供血动脉内，化疗药物在常规稀释剂量下再与注射用水按1：3稀释，经导管缓慢推注。
, 百拇医药
膀胱癌：将导管超选择性插入双侧髂内动脉后，造影证实肿瘤血供情况，导管位于双侧髂内动脉或采用同轴导管插入膀胱上、下动脉注入HCPT25mg, MMC10mg, CBP0.5g或ADM50mg，必要时行膀胱上下动脉栓塞。
3. 疗效及毒性评价
疗效按WHO标准分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，微效(MR)，稳定(SD)，进展(PD)，以CR+PR为有效。毒性评价按WHO统一标准进行。
结果
1. 疗效(见表1)
表1 HCPT介入治疗几种肿瘤的近期疗效 病例
例数
CR
, http://www.100md.com
PR
MR
SD
PD
有效率
肝癌
80
5
48
7
9
11
66.2%
肺癌
, 百拇医药
42
9
18
7
5
3
64.3%
胃癌
23
3
10
8
2
56.5%
, 百拇医药
直肠癌
7
4
2
1
57.1%
膀胱癌
20
3
9
6
2
60.0%
至2000年1月统计时为止，所有病例追踪随访6～12个月，介入治疗2～4次，其中肝癌80例，有效率为66.2%；肺癌42例，有效率为64.3%；胃癌23例，有效率为56.5%；直肠癌7例，有效率为57.1%；膀胱癌20例，有效率为60.0%。大部分患者经HCPT介入治疗后，症状及体征缓解或消失，身体状况及生活质量明显改善。由于随访观察时间短，故中远期疗效尚待进一步统计分析。
, 百拇医药
2. 毒副作用(见表2)表2 HCPT的毒副反应 毒副反应
WHO分级
发生率
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
心脏毒性反应
1
0.58%
白细胞计数
10
2
, 百拇医药
6.98%
恶心、呕吐
83
40
2
72.67%
虽然联合用药难以单独评价HCPT的毒副反应，但本观察组以HCPT为主，HCPT的主要毒副作用较常规经典化疗方案轻。172例中仅1例出现轻度心脏毒性反应，患者术前心电图检查提示有心血管疾患，术后出现心肌受损表现，采用辅酶Q10及参麦液注射治疗，3天后症状消失。Ⅰ、Ⅱ度白细胞计数降低共12例，消化道反应如恶心、呕吐125例，膀胱癌患者术后血尿明显好转，部分患者尿液检查无镜下红细胞。其余组患者术后均未见泌尿系统反应。肝功能呈一过性损害，一般7～10天可恢复正常，无粘膜炎，周围神经炎及药疹等发生。讨论
, http://www.100md.com
研制药物来源广、疗效高、毒性低的化疗药一直是肿瘤研究领域的一个热点。喜树为我国特有的珙垌科植物，资源丰富。Wall等在1966年报道从喜树中分离出具有抗癌活性的喜树碱。但由于其毒副作用大，而限制了进一步的研究与应用。随后的研究中逐步分离出羟基喜树碱，实验证明其毒性低而作用强，而10-羟基喜树碱是所有的天然喜树碱同类物或合成喜树碱同类物中活性最大的一个天然衍生物[5]，HCPT主要对增殖细胞敏感，是细胞周期特异性药物。作用于S期，并对G2及M期边界具有延缓作用，对G0期无效。HCPT的抗癌机理主要通过抑制拓朴异构酶I(TOPO I)，干扰肿瘤细胞的DNA复制，抑制肿瘤细胞生长，它与其它常用抗癌药物无交叉耐药[6]。由于它具有高效、广谱、低毒的特点，使大剂量化疗成为可能。本组资料表明，HCPT在介入治疗肿瘤中有如下特点：
1. HCPT与介入治疗方法相结合能显著提高疗效
, http://www.100md.com 经导管动脉内灌注HCPT，能显著提高肿瘤局部的药物浓度，延长抗癌药物与肿瘤细胞的接触时间，从而更多的杀伤癌细胞。原发性肝癌，肺癌的全身化疗有效率分别为11.5%～27%和20%～52%[7]。而本组资料显示原发性肝癌、肺癌的有效率分别为66.2%和64.3%，显著优于全身化疗。对伴有恶性胸水的肺癌患者采取动脉内灌注与胸膜腔内注射联合治疗，疗效明显优于全身化疗或单纯胸膜腔注射疗法。所以HCPT介入疗效理想。
2. HCPT与介入方法相结合能扩大HCPT的应用范围
如胃癌对HCPT全身化疗不甚敏感。文献报道胃癌单用HCPT灌注有效率为20%，联合用药为34.3%[7]。本组资料表明以HCPT为主药动脉内化疗栓塞治疗胃癌能取得较好疗效，有效率达56.5%。究其原因，我们认为有两方面因素：①动脉内灌注HCPT，能显著提高肿瘤区HCPT浓度，延长HCPT与肿瘤接触时间，避免了“第一关卡效应”。从而杀伤更多癌细胞；②动脉内栓塞治疗，造成肿瘤细胞缺血、缺氧，细胞膜通透性的改变及Na+-K+泵活性变化，使肿瘤细胞对化疗药敏感性增强。
, 百拇医药
3. 在提高HCPT局部浓度的同时，减少其毒副作用
通过导管动脉内局部灌注化疗，全身浓度低，毒副反应更小，安全性更高，为大剂量介入化疗提供了基础。HCPT全身化疗时的主要毒副反应是骨髓抑制及泌尿系统反应，本组动脉内大量灌注时，无一例出现血尿，甚至对伴有血尿的膀胱癌患者采用HCPT为主的动脉内化疗栓塞，其血尿情况也迅速改善。另外，骨髓抑制12例(6.98%)，采用口服升白胺片及复方阿胶浆治疗，3周左右可恢复正常。虽然胃肠道反应在术后1～3天发生较多(125例，占72.67%),但联合用药的几种化疗药均可引起上述反应，且上述反应程度轻，频率亦低，可用一般止吐药物控制，持续时间短。
4. 随着HCPT研究的深入，为介入治疗肿瘤带来了新的思路
长期以来，恶性肿瘤的耐药性一直是影响肿瘤治疗效果的主要原因。其中一个重要原因是肿瘤细胞被化疗物诱导发生凋亡的能力明显降低，后者与多种原癌基因的调控有关[8]。HCPT的研制成功，给多药耐药性恶性肿瘤的治疗带来了希望。由于它能选择性抑制拓朴异构酶(TOPO-I)，并与其他化疗药无交叉耐药性，使我们在工作中一旦发现多次介入化疗后效果不佳，考虑出现肿瘤耐药性的患者，可以更换以HCPT为主药的联合治疗方案，以针对具有耐药性的肿瘤细胞进行治疗。而且有些作者提出：针对顽固性、抗铂性恶性妇科肿瘤，能否将HCPT治疗作为一线或一线补救药物，这方面内容还有待深入研究、论证[9]。由于HCPT具有如同铂类化疗药相类似的放疗增敏性，使部分肺癌患者在介入治疗术后，继续放射治疗，能取得更好的疗效。有些作者利用HCPT的特点，以HCPT为主药，明胶为基质，研制开发出HCPT明胶微球，治疗肝癌，取得令人满意的效果[10]。
, http://www.100md.com
总之，HCPT在介入治疗肿瘤中，疗效显著，副反应小，安全性高，广泛适用于肺癌、肝癌、膀胱癌、胃肠道恶性肿瘤，由于其独特的药理机制，为提高介入治疗的疗效提供了新的选择，虽然HCPT介入治疗恶性肿瘤的中、长期疗效尚待进一步观察，但近期观察研究结果表明HCPT是一种较理想的、值得在介入治疗领域内推广的抗肿瘤药。
作者简介：冯敢生(1953～)，男，湖北人，教授，博士生导师，主要从事影像医学的医疗、教学及研究。
参考文献
1，李振.恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗[M].北京：人民卫生出版社，1990.121.
2，凌义和.羟基喜树碱对小鼠肝癌细胞核内RNA聚合酶活性的影响[J].中国药理学报，1984，9 (3)∶211-213.
3，杨金龙.羟基喜树碱对体外培养人体胃腺癌细胞(SGC-T901)增殖和TαR渗入DNA的影响[J].肿瘤，1982，(2)∶ 21-23.
, http://www.100md.com
4，沈德美，龚德根，分戟.羟基喜树碱治疗晚期恶性肿瘤54例疗效观察[J].中国癌症杂志，1997，7(3)∶194.
5，林隆泽.新生物碱—羟基喜树碱[J].药学学报，1988，23(3)∶186-188.
6，李国栋.拓朴异构酶特性与肿瘤细胞耐药性[J].河南肿瘤杂志，1996，9(3)：317.
7，洪专、郑秀立，吴罕利，等.羟基喜树碱联合方案治疗胃癌30例[J].南京中医学报，1994，10(6)∶12.
8，Hallar S,Basu A,Iroce CM.Serine-70 is one of the eritical sites for drug-induced bel-z phosphorylation in cancer cells.Cancer Res,1988,58：1609-1615.
9，林丽珠，同岱翰.羟基喜树碱对耐药性晚期恶性肿瘤的治疗[J].中国肿瘤临床，1997，10(5)∶39.
10，董生，肖湘生，陈庆华.肝动脉注入羟基喜树碱明胶微球对大鼠移植肝癌的疗效研究[J].中华放射学杂志，1996，30(1)∶45-48
2000-05-28 收稿, http://www.100md.com
单位：冯敢生(430022 武汉，同济医科大学附属协和医院介入科)；郑传胜(430022 武汉，同济医科大学附属协和医院介入科)；孔健(430022 武汉，同济医科大学附属协和医院介入科)
关键词：
放射学实践000425 【中图分类号】R730.55，R979.1 【文献标识码】 B
【文章编号】 1000-0313(2000)04-0293-03
羟基喜树碱(Hydroxy Camptothecin,HCPT)是喜树碱经结构改造后的半成品。化学结构与喜树碱(Camptothecin, CPT)相似，仅第10位碳原子上的氢为羟基所取代。这一微小的差异使其毒副作用明显降低，获得率仅为CPT的十分之一，但HCPT较CPT抗癌谱广而且作用明显[1]。关于HCPT的动物实验及临床静脉化疗研究已有较多文献报道[2-4]。但应用HCPT介入治疗肿瘤的研究报道甚少。自1998年12月以来，我科采用湖北省黄石市飞云制药有限公司生产的HCPT，分别与其它抗癌药组成不同的联合化疗方案，通过动脉内化疗和/或栓塞及腔内注射治疗不可手术的中晚期癌症患者共172例，取得了较好的近期疗效。现将临床应用结果报告如下。
, 百拇医药
材料和方法
1. 临床资料
172例癌症患者中，男性134例，女性38例；年龄30～72岁，平均51.7岁。其中原发性肝癌80例，肺癌42例，胃癌23例，直肠癌7例，膀胱癌20例，均经影像学检查及相关各种临床检查明确诊断。全部病例无严重肝、肾功能及骨髓造血功能障碍，且术前均未使用过化疗药物。全部病例治疗前后均检查血象、肝肾功能、尿常规、心电图、B超、CT等以评价其疗效及毒副反应。
2. 治疗方案
肝癌：采用Seldinger技术，将导管选择性插入腹腔动脉及肠系膜上动脉造影。明确诊断后，采取导丝、导管配合法将导管超选择插至肿瘤供血动脉内，缓慢注入5-Fu 1.0g, HCPT 25mg, 30min左右推完；如存在栓塞治疗适应征，则加用碘化油10～20ml与MMC乳化成的混悬液，最后明胶海绵适量行中央性栓塞。
, 百拇医药
肺癌：将Cobra导管选择性插入患侧支气管动脉内，造影明确诊断后，缓慢经导管注入化疗药物HCPT25mg、CTX1.0g、MMC10mg或CBP0.5g，30min左右推完。6例伴有癌性胸水患者，于介入治疗前后，经B超定位，从后背穿刺抽取胸水500～1000ml，随后注入HCPT20mg行胸膜腔灌注共2～4次。
胃癌：将导管选择性插至胃左动脉或胃右动脉、腹腔动脉，造影诊断明确后，经导管缓慢推注化疗药物HCPT25mg, 5-Fu1.0g，MMC10mg或CBP0.5g。如存在栓塞治疗适应征，则加用明胶海绵颗粒适量栓塞肿瘤供血动脉。
直肠癌：将导管选择性插至肠系膜下动脉和/或髂内动脉内，造影诊断后，经导管缓慢推注化疗药物HCPT25mg、MMC10mg、5-Fu1.0g。肠膜下动脉行化疗灌注时，采取同轴导管超选择插至肿瘤供血动脉内，化疗药物在常规稀释剂量下再与注射用水按1：3稀释，经导管缓慢推注。
, 百拇医药
膀胱癌：将导管超选择性插入双侧髂内动脉后，造影证实肿瘤血供情况，导管位于双侧髂内动脉或采用同轴导管插入膀胱上、下动脉注入HCPT25mg, MMC10mg, CBP0.5g或ADM50mg，必要时行膀胱上下动脉栓塞。
3. 疗效及毒性评价
疗效按WHO标准分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，微效(MR)，稳定(SD)，进展(PD)，以CR+PR为有效。毒性评价按WHO统一标准进行。
结果
1. 疗效(见表1)
表1 HCPT介入治疗几种肿瘤的近期疗效 病例
例数
CR
, http://www.100md.com
PR
MR
SD
PD
有效率
肝癌
80
5
48
7
9
11
66.2%
肺癌
, 百拇医药
42
9
18
7
5
3
64.3%
胃癌
23
3
10
8
2
56.5%
, 百拇医药
直肠癌
7
4
2
1
57.1%
膀胱癌
20
3
9
6
2
60.0%
至2000年1月统计时为止，所有病例追踪随访6～12个月，介入治疗2～4次，其中肝癌80例，有效率为66.2%；肺癌42例，有效率为64.3%；胃癌23例，有效率为56.5%；直肠癌7例，有效率为57.1%；膀胱癌20例，有效率为60.0%。大部分患者经HCPT介入治疗后，症状及体征缓解或消失，身体状况及生活质量明显改善。由于随访观察时间短，故中远期疗效尚待进一步统计分析。
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2. 毒副作用(见表2)表2 HCPT的毒副反应 毒副反应
WHO分级
发生率
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
心脏毒性反应
1
0.58%
白细胞计数
10
2
, 百拇医药
6.98%
恶心、呕吐
83
40
2
72.67%
虽然联合用药难以单独评价HCPT的毒副反应，但本观察组以HCPT为主，HCPT的主要毒副作用较常规经典化疗方案轻。172例中仅1例出现轻度心脏毒性反应，患者术前心电图检查提示有心血管疾患，术后出现心肌受损表现，采用辅酶Q10及参麦液注射治疗，3天后症状消失。Ⅰ、Ⅱ度白细胞计数降低共12例，消化道反应如恶心、呕吐125例，膀胱癌患者术后血尿明显好转，部分患者尿液检查无镜下红细胞。其余组患者术后均未见泌尿系统反应。肝功能呈一过性损害，一般7～10天可恢复正常，无粘膜炎，周围神经炎及药疹等发生。讨论
, http://www.100md.com
研制药物来源广、疗效高、毒性低的化疗药一直是肿瘤研究领域的一个热点。喜树为我国特有的珙垌科植物，资源丰富。Wall等在1966年报道从喜树中分离出具有抗癌活性的喜树碱。但由于其毒副作用大，而限制了进一步的研究与应用。随后的研究中逐步分离出羟基喜树碱，实验证明其毒性低而作用强，而10-羟基喜树碱是所有的天然喜树碱同类物或合成喜树碱同类物中活性最大的一个天然衍生物[5]，HCPT主要对增殖细胞敏感，是细胞周期特异性药物。作用于S期，并对G2及M期边界具有延缓作用，对G0期无效。HCPT的抗癌机理主要通过抑制拓朴异构酶I(TOPO I)，干扰肿瘤细胞的DNA复制，抑制肿瘤细胞生长，它与其它常用抗癌药物无交叉耐药[6]。由于它具有高效、广谱、低毒的特点，使大剂量化疗成为可能。本组资料表明，HCPT在介入治疗肿瘤中有如下特点：
1. HCPT与介入治疗方法相结合能显著提高疗效
, http://www.100md.com 经导管动脉内灌注HCPT，能显著提高肿瘤局部的药物浓度，延长抗癌药物与肿瘤细胞的接触时间，从而更多的杀伤癌细胞。原发性肝癌，肺癌的全身化疗有效率分别为11.5%～27%和20%～52%[7]。而本组资料显示原发性肝癌、肺癌的有效率分别为66.2%和64.3%，显著优于全身化疗。对伴有恶性胸水的肺癌患者采取动脉内灌注与胸膜腔内注射联合治疗，疗效明显优于全身化疗或单纯胸膜腔注射疗法。所以HCPT介入疗效理想。
2. HCPT与介入方法相结合能扩大HCPT的应用范围
如胃癌对HCPT全身化疗不甚敏感。文献报道胃癌单用HCPT灌注有效率为20%，联合用药为34.3%[7]。本组资料表明以HCPT为主药动脉内化疗栓塞治疗胃癌能取得较好疗效，有效率达56.5%。究其原因，我们认为有两方面因素：①动脉内灌注HCPT，能显著提高肿瘤区HCPT浓度，延长HCPT与肿瘤接触时间，避免了“第一关卡效应”。从而杀伤更多癌细胞；②动脉内栓塞治疗，造成肿瘤细胞缺血、缺氧，细胞膜通透性的改变及Na+-K+泵活性变化，使肿瘤细胞对化疗药敏感性增强。
, 百拇医药
3. 在提高HCPT局部浓度的同时，减少其毒副作用
通过导管动脉内局部灌注化疗，全身浓度低，毒副反应更小，安全性更高，为大剂量介入化疗提供了基础。HCPT全身化疗时的主要毒副反应是骨髓抑制及泌尿系统反应，本组动脉内大量灌注时，无一例出现血尿，甚至对伴有血尿的膀胱癌患者采用HCPT为主的动脉内化疗栓塞，其血尿情况也迅速改善。另外，骨髓抑制12例(6.98%)，采用口服升白胺片及复方阿胶浆治疗，3周左右可恢复正常。虽然胃肠道反应在术后1～3天发生较多(125例，占72.67%),但联合用药的几种化疗药均可引起上述反应，且上述反应程度轻，频率亦低，可用一般止吐药物控制，持续时间短。
4. 随着HCPT研究的深入，为介入治疗肿瘤带来了新的思路
长期以来，恶性肿瘤的耐药性一直是影响肿瘤治疗效果的主要原因。其中一个重要原因是肿瘤细胞被化疗物诱导发生凋亡的能力明显降低，后者与多种原癌基因的调控有关[8]。HCPT的研制成功，给多药耐药性恶性肿瘤的治疗带来了希望。由于它能选择性抑制拓朴异构酶(TOPO-I)，并与其他化疗药无交叉耐药性，使我们在工作中一旦发现多次介入化疗后效果不佳，考虑出现肿瘤耐药性的患者，可以更换以HCPT为主药的联合治疗方案，以针对具有耐药性的肿瘤细胞进行治疗。而且有些作者提出：针对顽固性、抗铂性恶性妇科肿瘤，能否将HCPT治疗作为一线或一线补救药物，这方面内容还有待深入研究、论证[9]。由于HCPT具有如同铂类化疗药相类似的放疗增敏性，使部分肺癌患者在介入治疗术后，继续放射治疗，能取得更好的疗效。有些作者利用HCPT的特点，以HCPT为主药，明胶为基质，研制开发出HCPT明胶微球，治疗肝癌，取得令人满意的效果[10]。
, http://www.100md.com
总之，HCPT在介入治疗肿瘤中，疗效显著，副反应小，安全性高，广泛适用于肺癌、肝癌、膀胱癌、胃肠道恶性肿瘤，由于其独特的药理机制，为提高介入治疗的疗效提供了新的选择，虽然HCPT介入治疗恶性肿瘤的中、长期疗效尚待进一步观察，但近期观察研究结果表明HCPT是一种较理想的、值得在介入治疗领域内推广的抗肿瘤药。
作者简介：冯敢生(1953～)，男，湖北人，教授，博士生导师，主要从事影像医学的医疗、教学及研究。
参考文献
1，李振.恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗[M].北京：人民卫生出版社，1990.121.
2，凌义和.羟基喜树碱对小鼠肝癌细胞核内RNA聚合酶活性的影响[J].中国药理学报，1984，9 (3)∶211-213.
3，杨金龙.羟基喜树碱对体外培养人体胃腺癌细胞(SGC-T901)增殖和TαR渗入DNA的影响[J].肿瘤，1982，(2)∶ 21-23.
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4，沈德美，龚德根，分戟.羟基喜树碱治疗晚期恶性肿瘤54例疗效观察[J].中国癌症杂志，1997，7(3)∶194.
5，林隆泽.新生物碱—羟基喜树碱[J].药学学报，1988，23(3)∶186-188.
6，李国栋.拓朴异构酶特性与肿瘤细胞耐药性[J].河南肿瘤杂志，1996，9(3)：317.
7，洪专、郑秀立，吴罕利，等.羟基喜树碱联合方案治疗胃癌30例[J].南京中医学报，1994，10(6)∶12.
8，Hallar S,Basu A,Iroce CM.Serine-70 is one of the eritical sites for drug-induced bel-z phosphorylation in cancer cells.Cancer Res,1988,58：1609-1615.
9，林丽珠，同岱翰.羟基喜树碱对耐药性晚期恶性肿瘤的治疗[J].中国肿瘤临床，1997，10(5)∶39.
10，董生，肖湘生，陈庆华.肝动脉注入羟基喜树碱明胶微球对大鼠移植肝癌的疗效研究[J].中华放射学杂志，1996，30(1)∶45-48
2000-05-28 收稿, http://www.100md.com