对比增强磁共振脑血流灌注成像
作者：王建利 谢敬霞
单位：王建利(北京医科大学第三临床医院放射科100083)； 谢敬霞(北京医科大学第三临床医院放射科100083)
关键词：
临床放射学杂志000320 如何获取脑组织微循环的信息一直是医学领域的一个难题。现代常规的磁共振扫描技术(自旋回波和梯度回波成像)可以显示大多数软组织的解剖结构；相位对比法和时间飞跃法磁共振血管造影可以显示直径1mm以上的血管结构。然而，常规的磁共振成像无法提供组织微循环的信息。虽然大多数的组织内有丰富的毛细血管，但其平均直径只有几个微米，其内的血流量很小，大约0.5～1.5mm/s，且其总体积在组织内所占的比例很小，一般只占2%～10%。多年来，人们探索获取脑组织血流灌注信息的方法，比较成熟的有单光子发射计算机体层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)、氙-计算机断层扫描(XeCT)等，但是这些方法均有一定的局限性，如一定的放射性和创伤性，时间或空间分辨率低等。在SPECT、PET和早期的MR血流灌注研究中，为了把握示踪剂流入和流出的效应而在感兴趣区附近连续采血，并在体外测定血液中示踪剂的浓度，这些方法不可能在同一患者身上反复进行，并不适于临床广泛应用。1988年，Villringer等[1]首先报道了应用对比剂进行磁共振成像测量局部脑血流量，其方法是将顺磁性对比剂团注入血，在注射前后对感兴趣区连续快速成像。感兴趣区的信号变化过程包含局部血液动力学的信息。这就是对比增强磁共振脑血流灌注成像技术的原型。在这里灌注描述的是供应营养物质和氧的血液流经组织的过程。本文就对比增强磁共振脑血流灌注成像的原理、方法、发展和应用作一综述。
, http://www.100md.com
1 对比增强磁共振脑血流灌注成像的方法学
1.1 组织的信号变化与顺磁性对比剂的关系
当顺磁性对比剂进入组织后，由于对比剂颗粒未成对电子与原子核质子的偶极-偶极作用，组织的T1(纵向弛豫时间)缩短。T1加权的快速梯度回波成像可以显示应用对比剂后的组织信号变化过程。偶极-偶极作用要求粒子间的距离足够接近。因为血脑屏障的存在，常规的对比剂被局限在血池中，不能进入血管外的组织间隙，对血管外组织的T1时间影响较小，所以增强效果不佳[2]。另一方面，顺磁性对比剂颗粒带有较多的不成对电子，会干扰局部磁场的均匀性，组织的T2(横向弛豫时间)缩短，在T2*加权的图像上可以达到增强的目的。因为顺磁性对比剂对磁场均匀性的影响较上述的偶极-偶极作用范围大得多，所以使用T2*加权的成像方法效果较好。
, 百拇医药
1.2 扫描方法
人们最先使用的是对磁场不均匀性敏感的T2*加权的梯度回波方法(TE较长以增加T2的权重，激发角度较小以减小T1的影响)[3]。常规静脉团注0.1～0.2mmol/kg体重的Gd-DTPA可以使组织的信号强度下降10%～20%。虽然梯度回波成像可以具有较高的空间分辨率，但是其时间分辨率不佳。因此，为了保证足够的时间分辨率，多数研究者只对一层组织进行快速的重复扫描，有时还要降低图像的空间解析度。部分研究者曾试图改进梯度回波的成像方法。Perman等[2]发明了双小角度激发梯度回波成像技术，但是也只能同时扫描两个层面。近年来，平面回波技术(EPI)发展较快，因为EPI可以提供无可比拟的时间分辨率，所以越来越多的研究者使用EPI的方法进行脑血流灌注的研究。EPI的基本方法是在一个强的预备脉冲后施加一系列快速振荡的梯度脉冲链，同时采集信号。由于EPI依靠梯度脉冲获取信号，对磁场的不均匀性很敏感，所以在主磁场均匀稳定的条件下，顺磁性对比剂所造成的局部小磁场的不均匀使得EPI图像的信号减弱。常规剂量的Gd-DTPA可以使平面回波-自由衰减(EPI-FID)图像上大脑灰质的信号下降50%以上。目前较好的EPI方法可以在保证一定的时间分辨率的前提下同时进行多层的扫描，扫描范围基本可以覆盖一般成年人的全部脑组织。如Siemens公司开发的EPI技术可以在1.8秒的扫描时间内完成10层128×128矩阵图像的扫描，最小体素可以达到1.72mm×1.72mm×3.00mm。同时进行多层扫描的重要性不仅在于覆盖的体积大，而且在于可以同时描记组织供血动脉的流入过程、组织内血流经过的过程和静脉血液流出的过程。通过上述3个过程可以准确地获取脏器组织总体循环的具体情况，从而避免了SPECT、PET和早期的MR血流灌注研究中为了得到示踪剂的浓度来连续采血的做法。
, http://www.100md.com
1.3 对比剂
在对比增强磁共振脑血流灌注成像中，血浆半衰期相对较短的(一次体肺循环的时间)血池类对比剂应该是最理想的对比剂。目前被用于磁共振血流灌注成像的静脉用对比剂有Dy-DTPA、Gd-DTPA和超顺磁性氧化铁。它们入血后均首先存在于血浆中，并且在血浆中具有足够长时间的半衰期，从而可以流经研究者感兴趣的组织，但又不进入组织间隙。它们随血浆流动，其速度与血流速度基本相同。相同浓度和剂量的Dy-DTPA对T2*的影响较Gd-DTPA大0.5～0.7倍[4]，但Dy-DTPA的副作用也偏大。Gd-DTPA是目前世界上唯一被临床广泛应用的磁共振对比剂，使用安全。一次使用剂量为0.1～0.2mmol/kg体重，文献报道的人体最大使用剂量为0.3mmol/kg体重。Gd-DTPA的T2*作用通常在几分钟内就下降到5%以下，30分钟后基本完全消失[4～6]。超顺磁性氧化铁颗粒的增强效果很好[7]，且毒副作用小，入血后很快进入机体的铁池代谢，但目前在灌注成像领域尚未得到广泛应用。Hamberg等[8]曾用长效的超微小的超顺磁性氧化铁作为对比剂。一次给药后，这种对比剂颗粒可以随血液循环反复进入感兴趣区，每一次造成的信号变化都带有当时组织血液动力学的信息，因此可以被用于组织血液动力学的连续动态检查。
, 百拇医药
1.4 给药方式
对比增强磁共振脑血流灌注成像中对比剂的给药方式以团注方式为佳。虽然恒定浓度连续给药平衡法有助于绝对的定量研究[9]，但是不适于目前的实际应用。因为一次给药的剂量不能太大，所以连续给药的浓度就小，组织信号变化的幅度小。当组织内对比剂的浓度达到平衡后，增强的效果不佳，在对比增强磁共振脑血流灌注成像的方法学中，应该保证对比剂在尽可能短的时间内入血，并保证对比剂弹丸在进入感兴趣区之前保持稳定的形态。
1.5 局部组织(包括血液)的信号变化与组织内对比剂浓度的关系
Strich等[10]的研究证明：
ΔR1=k1C组织
其中ΔR1是1/T1的变化率，C组织是组织内对比剂的浓度，k1是比例系数。局部磁场不均匀的程度与T2*的变化关系已经得到了较为深入的研究[11]。Villringer等[1]的进一步研究证明：
, 百拇医药
ΔR2=k2C组织
St=S0e-TE(ΔR2(t))
其中ΔR2是1/T2的变化率，St是t时刻的信号强度，S0是基线水平的信号强度，则：
C组织=-ln(St/S0)/(k2TE)
进一步根据信号-时间曲线即可得到对比剂浓度-时间曲线。Edelman等[3]研究证明ΔR2*与对比剂的给药剂量成线性相关。因此，在进行重复的或不同个体间进行比较的对比增强磁共振脑血流灌注成像时，在注意对比剂浓度的同时，还应注意给药剂量的可比性。
, 百拇医药
1.6 再循环问题的处理
再循环是已经流出感兴趣区的对比剂在对比剂尚未完全通过时，再次回到感兴趣区内的现象。再循环的原因是组织毛细血管网的丰富和复杂性，它造成组织内对比剂的浓度回不到基线的水平。为了得到有效的组织血液动力学参数，必须去除浓度-时间曲线上再循环的影响。比较简单的方法是纠正基线的水平[12]，另外还有根据曲线的下降支的形态近似指数函数曲线的外推法和积分法。利用数学方法拟合完整的浓度-时间曲线是目前较为常用的方法[13]，即浓度(Ct)：
Ct=k(t-t0)re-(t-t0)/b
其中k、r、t0和b是曲线的4个参数。Bahn[14]将浓度-信号的处理和浓度-时间曲线的函数处理融合，在一定程度上减小了数据处理的系统误差。
, 百拇医药
1.7 血液动力学参数的处理
通过信号变化得到对比剂浓度对时间的变化曲线后，运用适当的血液动力学模型分析，获得组织微循环的参数。局部组织的脑血流遵守中央容积定理[15]：
rCBF=rCBV/MTT
其中rCBF是局部组织的血流量，rCBV是局部组织内微循环的血容量，MTT是血流平均经过时间。其成立的条件是组织及其内的血流保持稳定。
在对比剂经过组织的任何时间，均有：
q感兴趣区(t)=Q输入(t)-Q输出(t)
其中q感兴趣区(t)是t时刻感兴趣区内对比剂的量
, 百拇医药
q感兴趣区(t)=C感兴趣区(t)V感兴趣区
Q输入(t)是t时刻已经流入感兴趣区的对比剂的量
Q输入(t)=∫t0 F输入C输入(τ)dτ
Q输出(t)是t时刻已经流出感兴趣区的对比剂的量
Q输出(t)=∫t0 F输出C输出(τ)dτ
F输入和F输出分别是输入和输出的血流量，C流入和C流出分别是输入和输出的血流中对比剂的浓度。由此可见，当得到流入和流出效应的信息后，即可以计算出组织的血流量。
, 百拇医药
在成分均匀的组织中，毛细血管分布广泛且粗细均匀，其内的血流量相对稳定。但是，对比剂颗粒进入毛细血管床后前进的距离并不相同。因此，对比剂离开组织的时间会有差别。当有对比剂随血流离开感兴趣区时，有h(t)=q输出(t)/q总，h(t)是t时刻离开感兴趣区的对比剂占全部剂量的比例，q输出(t)是t时刻离开感兴趣区的对比剂的量，q总是团注的对比剂的总量，则∫∞0 h(t)=1。
计算MTT的方法较多
由于局部组织的输出效应不易测量，所以多数研究者[5，12]用C感兴趣区(t)代替C输出(t)。如此计算出的MTT并非真实的MTT[16]。Rempp等[17]采用 MTT=∫∞0 C感兴趣区(t)dt/C感兴趣区的最大值的计算方法，较上述方法可靠，但是并未对非典型的浓度-时间曲线进行纠正。另外，Muizelaar等[18]将浓度-时间曲线的升降支拐点间的时间间距作为MTT。无论如何，实际的流入效应不可能是理想的脉冲形式，均会有一定的形态和宽度。如果要获得真实的MTT，应该对数据进行矫正以去除流入效应的影响。Axel[19]充分考虑了流入效应的问题，将一定形态和宽度的动脉流入曲线分解成多个理想化的脉冲，将受流入效应影响的组织反应曲线分解成多个标准的反应曲线，再进一步计算组织的MTT。
, 百拇医药
Rempp等[17]首次尝试运用团注法定量的测量组织的rCBV和rCBF。他们利用rCBV=(kH/ρ)∫∞0 C感兴趣区(t)dt/∫∞0 AIF(t)dt，其中，ρ为脑组织的平均密度，约1.04g/ml，kH是一个矫正大小血管内血细胞比容差异的参数，kH=(1-Hlv)/(1-Hsv)，Hlv约为0.45，Hsv约为0.25，AIF是动脉流入效应。其计算结果与文献中PET得到的有关参数基本吻合。因为rCBV∝∫∞0 C感兴趣区(t)dt，所以多数研究者[20]采用∫∞0 C感兴趣区(t)dt代表rCBV对脑血容量进行半定量的研究。
, 百拇医药
目前，多数研究者采用半定量的方法处理数据，并进行患侧与健侧的对比。因为在相同的组织成分和结构的基础上，微循环的血液动力学应该相同，所以在一般情况下，半定量的研究可以满足临床诊断的需要。Hamberg等[5]和Dijkuizen等[7]引进了一些参数，如峰始时间(TA)、峰值时间(TP)、ΔR2*最大值等。必须注意的是这些参数受局部组织血液动力学之外的多种因素的影响，在使用时应予以充分的注意。
2 对比增强磁共振脑血流灌注成像的应用
对比增强磁共振脑血流灌注成像主要被应用在急性脑血管病的研究上。Dijkuizen等[7]发现血流灌注成像在急性脑缺血的诊断中较扩散加权成像和T2加权成像敏感，尤其对超早期的病例，诊断率高(图1～8)。但是，在直径小于1cm的腔隙梗塞的诊断上还需要更多的临床研究。至今为止，脑血液动力学改变与急性脑缺血病理生理过程之间相互关系的研究还远远不够。病理生理学研究已经证明CBF小于12～15ml.100g-1..min-1时脑组织会发生不可逆的损伤。准确的局部脑血流定量结合发病时间可以提示脑组织的存活能力，进而成为临床治疗方案选择和调整的依据。急性脑缺血后局部脑组织及其周围组织，甚至整个脑部的血流灌注改变相当复杂，其中既有病理学的多种因素，也有脑血管解剖的个体差异因素。临床应该重视的是脑梗塞发生后处于缺血区但是尚可挽救的组织。临床治疗要求个体化，机械僵化的治疗方案反而有可能加重组织的损伤，因此，临床需要有效的手段监测局部脑血液动力学的状况。对比增强磁共振脑血流灌注成像对侧支循环的建立和开放非常敏感，应该可以满足这一要求。
, 百拇医药
除急性脑血管病外，对比增强磁共振脑血流灌注成像已经被应用到其他疾病，如慢性脑缺血、脑血管畸形(图9～12)、脑肿瘤(图13～16)等的研究中，其中特别有意义的是对慢性脑血管病脑组织血流储备的研究。Nighoghossian等[20]利用吸入二氧化碳或静脉注射乙酰唑胺的方法观察脑血液动力学的应激变化情况。对比增强磁共振脑血流灌注成像发现异常血管的能力明显优于常规的磁共振血管造影，它可以在提供良好的软组织对比度的同时显示供血动脉和引流静脉，其检查效果甚至优于常规X线血管造影。因此，对比增强磁共振脑血流灌注成像适于moyamoya病、海绵状血管瘤、动静脉畸形、脑内静脉异常等脑血管异常的检查[21]。在脑肿瘤的研究上，重点集中在局部脑血流灌注与肿瘤恶性程度的关系上[22]。此外，对比增强磁共振脑血流灌注成像已经开始被用于脑功能的研究[6]。
, 百拇医药
图1～8 急性缺血性脑血管病病例，突发右侧肢体无力2小时。对比增强磁共振脑血流灌注成像检查发现左侧大脑半球颈内动脉供血区大面积严重缺血(图1)，MRA(图2)示左侧颈内动脉闭塞，T1WI(图3)示左侧颈内动脉血栓形成，扩散加权成像(图4)及T2WI(图5)未见异常。患者临床症状于几小时内消失，临床怀疑短暂性脑缺血发作。于发病23小时复查，MRA(图6)示大脑中动脉血流恢复，扩散加权成像(图7)和T2WI(图8)示左侧苍白球内细小腔隙梗塞灶
图9～12 左侧慢性头痛病例。对比增强磁共振脑血流灌注成像检查发现左侧侧脑室旁脑白质内静脉异常增粗并引流至室管膜下静脉(图9)，血流灌注异常增加：rCBV较对侧增大2.7倍，rCBF较对侧增大1.5倍，MTT较对侧明显延长，增强后的MRA(图10、11)和T1WI(图12)显示白质内异常增粗的髓静脉
, http://www.100md.com
图13～16 右侧顶叶恶性胶质瘤病例。T1WI(图13)和T2WI(图14)示右侧顶叶不规则略长T1、略长T2信号团块状占位病灶，其内呈长T1和长T2信号，周围水肿明显，病灶与正常组织边界不清。增强后的T1WI(图15)示病灶边缘有未强化的壁结节突向腔内。对比增强磁共振脑血流灌注成像(图16)检查显示瘤体实质局部血流丰富
3 其他的磁共振血流灌注成像方法
近年来，部分磁共振领域的研究人员曾试图开发其他的血流灌注成像方法。Conturo等[23]研究了组织内Gd-DTPA的浓度与相位位移的关系，并探讨了应用组织相位位移的变化进行灌注成像的可能性。Zijl等[24]尝试将血管内的血红蛋白作为天然的示踪剂定量地测定rCBV、rCBF和O2的代谢。Schwarzbauer等[25]通过磁化标记组织内水的质子作为内源性的示踪剂。这些方法均有其潜在的优势，但是目前距离临床的实际应用还有非常大的差距。主要是因为还有很多重要的问题未被解决，如在磁化标记的方法中如何除外磁化转移的因素，内源性标记的水分子在灌注的同时有扩散的行为，如何有效地突出其中灌注的效应等等。
, http://www.100md.com
综上所述，对比增强磁共振脑血流灌注成像不但可以提供直观的定性诊断信息，而且可以定量地提供脑组织微循环血液动力学的信息。它使得无创地高分辨地评价脑组织的活力和功能成为了可能，大大地提高了一些疾病诊断的敏感性和特异性。随着其方法学的进一步发展，如对比剂的发展、数据处理的更加准确和自动化，其应用前景必将会更加深入和广泛。■
参考文献：
[1]Villringer A, Rosen BR, Belliveau JW,et al. Dynamic imaging with lanthanide chelates in normal brain: Contrast due to magne-tic susceptibility effects. MRM, 1988, 6:164
[2]Perman WH, Gado MH, Larson KB,et al. Simultaneous MR acquisition of arterial and brain signal-time curves. MRM, 1992, 28:74
, 百拇医药
[3]Edelman RR, Mattle HP, Atkinson DJ,et al. Cerebral blood flow: Assessment with dynamic contrast-enhanced T2*-weighted MR imaging at 1.5T. Radiology, 1990, 176;211
[4]Kucharczyk J, Asgari H, Mintorovitch J,et al. Cerebrovascular transit characteristics of Dy-DTPA-BMA and Gd-DTPA-BMA in normal and ischemic cat brain. AJNR, 1993, 14:289
[5]Hamberg LM, Macfarlane R, Tasdemiroglu E,et al. Measurement of cerebrovascular changes in cats after transient ischemia using dynamic magnetic resonance imaging. Stroke, 1993, 24:444
, 百拇医药
[6]Belliveau JW, Kennedy DN, Mckinstry RC,et al. Functional mapping of the human visual cortex by magnetic resonance imaging. Science, 1991, 254:716
[7]Dijkuizen RM, Sprenkel JWBVD, Tulleken KAF,et al. Regional assessment of tissue oxygenation and the temporal evolution of hemodynamic parameters and water diffusion during acute focal ischemia in rat brain. Brain Res, 1997, 750:161
[8]Hamberg LM, Boccalini P, Stranjalis G,et al. Continuous assessment of relative cerebral blood volume in transient ischemia using steady state susceptibility-contrast MRI. MRM, 1996, 35:168
, 百拇医药
[9]Rudin M, Sauter A. Noninvasive determination of regional cerebral blood flow in rats using dynamic imaging with Gd-DTPA. MRM, 1991, 22:32
[10]Strich G, Hagan PL, Gerber KH,et al. Tissue distribution and magnetic resonance spin lattice relaxation effects of Gadolinium-DTPA. Radiology, 1985, 154:723
[11]Weisskoff RM, Zuo CS, Boxerman JL,et al. Microscopic susceptibility variation and transverse relaxation: Theory and experiment. MRM, 1994, 31:601
, 百拇医药
[12]Nighoghossian N, Berthezene Y, Philippon B,et al. Hemody-namic parameter assessment with dynamic susceptibility contrast magneticresonance imaging in unilateral symptomatic internal carotid artery occlusion. Stroke, 1996, 27:474
[13]Thompson HK, Starmer CF, Whalen RE,et al. Indicator transit time considered as a gamma variate. Circ Res, 1964, 14:502
[14]Bahn MM. A single-step method for estimation of local cerebral blood volume from susceptibility contrast MRI images. MRM, 1995, 33:309
, 百拇医药
[15]Zierler KL. Theoretical basis of indicator-dilution methods for measuring flow and volume. Circ Res, 1962, 10:393
[16]Weisskoff RM, Chesler D, Boxerman JL,et al. Pitfalls in MR measurement of tissue blood flow with intravascular tracers: Which mean transit time. MRM, 1993, 29:553
[17]Rempp KA, Brix G, Wenz F,et al. Quantification of regional cerebral blood flow and volume with dynamic susceptibility contrast-enhanced MR imaging. Radiology, 1994, 193:637
, 百拇医药
[18]Muizelaar JP, Fatouros PP, Schroder ML,et al. A new method for quantitative regional cerebral blood volume measurements using computed tomography. Stroke, 1997, 28:1998
[19]Axel L. Tissue mean transit time from dynamic computed tomography by a simple deconvolution technique. Invest Radiol, 1983, 18:94
[20]Nighoghossian N, Berthezene Y, Meyer R,et al. Assessment of cerebro-vascular reactivity by dynamic susceptibility contrast-enhanced MR imaging. J Neuro Sci, 1997, 149:171
, 百拇医药
[21]Tsuchiya K, Inaoka S, Mizutani Y,et al. Echo-planar perfusion MR of moyamoya disease. AJNR, 1998, 19:211
[22]Aronen HJ, Gazit IE, Louis DN,et al. Cerebral blood volume maps of gliomas: Comparison with tumor grade and histologic findings. Radiology, 1994, 191:41
[23]Conturo TE, Barker PB, Mathews VP,et al. MR imaging of cerebral perfusion by phase-angle reconstruction of bolus paramagnetic-induced frequency shifts. MRM, 1992, 27:375
, http://www.100md.com
[24]Zijl PCMV, Eleff SM, Ulatowski JA,et al. Quantitative assessment of blood flow, blood volume and blood oxygenation effects in functional magnetic resonance imaging. Nature Med, 1998, 4:159
[25]Schwarzbauer C, Morrissey SP, Haase A. Quantitative magnetic resonance imaging of perfusion using magnetic labeling of water proton spins within the detection slice. MRM, 1996, 35:540
收稿日期：1999-04-28
修改日期：1999-08-18, http://www.100md.com
单位：王建利(北京医科大学第三临床医院放射科100083)； 谢敬霞(北京医科大学第三临床医院放射科100083)
关键词：
临床放射学杂志000320 如何获取脑组织微循环的信息一直是医学领域的一个难题。现代常规的磁共振扫描技术(自旋回波和梯度回波成像)可以显示大多数软组织的解剖结构；相位对比法和时间飞跃法磁共振血管造影可以显示直径1mm以上的血管结构。然而，常规的磁共振成像无法提供组织微循环的信息。虽然大多数的组织内有丰富的毛细血管，但其平均直径只有几个微米，其内的血流量很小，大约0.5～1.5mm/s，且其总体积在组织内所占的比例很小，一般只占2%～10%。多年来，人们探索获取脑组织血流灌注信息的方法，比较成熟的有单光子发射计算机体层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)、氙-计算机断层扫描(XeCT)等，但是这些方法均有一定的局限性，如一定的放射性和创伤性，时间或空间分辨率低等。在SPECT、PET和早期的MR血流灌注研究中，为了把握示踪剂流入和流出的效应而在感兴趣区附近连续采血，并在体外测定血液中示踪剂的浓度，这些方法不可能在同一患者身上反复进行，并不适于临床广泛应用。1988年，Villringer等[1]首先报道了应用对比剂进行磁共振成像测量局部脑血流量，其方法是将顺磁性对比剂团注入血，在注射前后对感兴趣区连续快速成像。感兴趣区的信号变化过程包含局部血液动力学的信息。这就是对比增强磁共振脑血流灌注成像技术的原型。在这里灌注描述的是供应营养物质和氧的血液流经组织的过程。本文就对比增强磁共振脑血流灌注成像的原理、方法、发展和应用作一综述。
, http://www.100md.com
1 对比增强磁共振脑血流灌注成像的方法学
1.1 组织的信号变化与顺磁性对比剂的关系
当顺磁性对比剂进入组织后，由于对比剂颗粒未成对电子与原子核质子的偶极-偶极作用，组织的T1(纵向弛豫时间)缩短。T1加权的快速梯度回波成像可以显示应用对比剂后的组织信号变化过程。偶极-偶极作用要求粒子间的距离足够接近。因为血脑屏障的存在，常规的对比剂被局限在血池中，不能进入血管外的组织间隙，对血管外组织的T1时间影响较小，所以增强效果不佳[2]。另一方面，顺磁性对比剂颗粒带有较多的不成对电子，会干扰局部磁场的均匀性，组织的T2(横向弛豫时间)缩短，在T2*加权的图像上可以达到增强的目的。因为顺磁性对比剂对磁场均匀性的影响较上述的偶极-偶极作用范围大得多，所以使用T2*加权的成像方法效果较好。
, 百拇医药
1.2 扫描方法
人们最先使用的是对磁场不均匀性敏感的T2*加权的梯度回波方法(TE较长以增加T2的权重，激发角度较小以减小T1的影响)[3]。常规静脉团注0.1～0.2mmol/kg体重的Gd-DTPA可以使组织的信号强度下降10%～20%。虽然梯度回波成像可以具有较高的空间分辨率，但是其时间分辨率不佳。因此，为了保证足够的时间分辨率，多数研究者只对一层组织进行快速的重复扫描，有时还要降低图像的空间解析度。部分研究者曾试图改进梯度回波的成像方法。Perman等[2]发明了双小角度激发梯度回波成像技术，但是也只能同时扫描两个层面。近年来，平面回波技术(EPI)发展较快，因为EPI可以提供无可比拟的时间分辨率，所以越来越多的研究者使用EPI的方法进行脑血流灌注的研究。EPI的基本方法是在一个强的预备脉冲后施加一系列快速振荡的梯度脉冲链，同时采集信号。由于EPI依靠梯度脉冲获取信号，对磁场的不均匀性很敏感，所以在主磁场均匀稳定的条件下，顺磁性对比剂所造成的局部小磁场的不均匀使得EPI图像的信号减弱。常规剂量的Gd-DTPA可以使平面回波-自由衰减(EPI-FID)图像上大脑灰质的信号下降50%以上。目前较好的EPI方法可以在保证一定的时间分辨率的前提下同时进行多层的扫描，扫描范围基本可以覆盖一般成年人的全部脑组织。如Siemens公司开发的EPI技术可以在1.8秒的扫描时间内完成10层128×128矩阵图像的扫描，最小体素可以达到1.72mm×1.72mm×3.00mm。同时进行多层扫描的重要性不仅在于覆盖的体积大，而且在于可以同时描记组织供血动脉的流入过程、组织内血流经过的过程和静脉血液流出的过程。通过上述3个过程可以准确地获取脏器组织总体循环的具体情况，从而避免了SPECT、PET和早期的MR血流灌注研究中为了得到示踪剂的浓度来连续采血的做法。
, http://www.100md.com
1.3 对比剂
在对比增强磁共振脑血流灌注成像中，血浆半衰期相对较短的(一次体肺循环的时间)血池类对比剂应该是最理想的对比剂。目前被用于磁共振血流灌注成像的静脉用对比剂有Dy-DTPA、Gd-DTPA和超顺磁性氧化铁。它们入血后均首先存在于血浆中，并且在血浆中具有足够长时间的半衰期，从而可以流经研究者感兴趣的组织，但又不进入组织间隙。它们随血浆流动，其速度与血流速度基本相同。相同浓度和剂量的Dy-DTPA对T2*的影响较Gd-DTPA大0.5～0.7倍[4]，但Dy-DTPA的副作用也偏大。Gd-DTPA是目前世界上唯一被临床广泛应用的磁共振对比剂，使用安全。一次使用剂量为0.1～0.2mmol/kg体重，文献报道的人体最大使用剂量为0.3mmol/kg体重。Gd-DTPA的T2*作用通常在几分钟内就下降到5%以下，30分钟后基本完全消失[4～6]。超顺磁性氧化铁颗粒的增强效果很好[7]，且毒副作用小，入血后很快进入机体的铁池代谢，但目前在灌注成像领域尚未得到广泛应用。Hamberg等[8]曾用长效的超微小的超顺磁性氧化铁作为对比剂。一次给药后，这种对比剂颗粒可以随血液循环反复进入感兴趣区，每一次造成的信号变化都带有当时组织血液动力学的信息，因此可以被用于组织血液动力学的连续动态检查。
, 百拇医药
1.4 给药方式
对比增强磁共振脑血流灌注成像中对比剂的给药方式以团注方式为佳。虽然恒定浓度连续给药平衡法有助于绝对的定量研究[9]，但是不适于目前的实际应用。因为一次给药的剂量不能太大，所以连续给药的浓度就小，组织信号变化的幅度小。当组织内对比剂的浓度达到平衡后，增强的效果不佳，在对比增强磁共振脑血流灌注成像的方法学中，应该保证对比剂在尽可能短的时间内入血，并保证对比剂弹丸在进入感兴趣区之前保持稳定的形态。
1.5 局部组织(包括血液)的信号变化与组织内对比剂浓度的关系
Strich等[10]的研究证明：
ΔR1=k1C组织
其中ΔR1是1/T1的变化率，C组织是组织内对比剂的浓度，k1是比例系数。局部磁场不均匀的程度与T2*的变化关系已经得到了较为深入的研究[11]。Villringer等[1]的进一步研究证明：
, 百拇医药
ΔR2=k2C组织
St=S0e-TE(ΔR2(t))
其中ΔR2是1/T2的变化率，St是t时刻的信号强度，S0是基线水平的信号强度，则：
C组织=-ln(St/S0)/(k2TE)
进一步根据信号-时间曲线即可得到对比剂浓度-时间曲线。Edelman等[3]研究证明ΔR2*与对比剂的给药剂量成线性相关。因此，在进行重复的或不同个体间进行比较的对比增强磁共振脑血流灌注成像时，在注意对比剂浓度的同时，还应注意给药剂量的可比性。
, 百拇医药
1.6 再循环问题的处理
再循环是已经流出感兴趣区的对比剂在对比剂尚未完全通过时，再次回到感兴趣区内的现象。再循环的原因是组织毛细血管网的丰富和复杂性，它造成组织内对比剂的浓度回不到基线的水平。为了得到有效的组织血液动力学参数，必须去除浓度-时间曲线上再循环的影响。比较简单的方法是纠正基线的水平[12]，另外还有根据曲线的下降支的形态近似指数函数曲线的外推法和积分法。利用数学方法拟合完整的浓度-时间曲线是目前较为常用的方法[13]，即浓度(Ct)：
Ct=k(t-t0)re-(t-t0)/b
其中k、r、t0和b是曲线的4个参数。Bahn[14]将浓度-信号的处理和浓度-时间曲线的函数处理融合，在一定程度上减小了数据处理的系统误差。
, 百拇医药
1.7 血液动力学参数的处理
通过信号变化得到对比剂浓度对时间的变化曲线后，运用适当的血液动力学模型分析，获得组织微循环的参数。局部组织的脑血流遵守中央容积定理[15]：
rCBF=rCBV/MTT
其中rCBF是局部组织的血流量，rCBV是局部组织内微循环的血容量，MTT是血流平均经过时间。其成立的条件是组织及其内的血流保持稳定。
在对比剂经过组织的任何时间，均有：
q感兴趣区(t)=Q输入(t)-Q输出(t)
其中q感兴趣区(t)是t时刻感兴趣区内对比剂的量
, 百拇医药
q感兴趣区(t)=C感兴趣区(t)V感兴趣区
Q输入(t)是t时刻已经流入感兴趣区的对比剂的量
Q输入(t)=∫t0 F输入C输入(τ)dτ
Q输出(t)是t时刻已经流出感兴趣区的对比剂的量
Q输出(t)=∫t0 F输出C输出(τ)dτ
F输入和F输出分别是输入和输出的血流量，C流入和C流出分别是输入和输出的血流中对比剂的浓度。由此可见，当得到流入和流出效应的信息后，即可以计算出组织的血流量。
, 百拇医药
在成分均匀的组织中，毛细血管分布广泛且粗细均匀，其内的血流量相对稳定。但是，对比剂颗粒进入毛细血管床后前进的距离并不相同。因此，对比剂离开组织的时间会有差别。当有对比剂随血流离开感兴趣区时，有h(t)=q输出(t)/q总，h(t)是t时刻离开感兴趣区的对比剂占全部剂量的比例，q输出(t)是t时刻离开感兴趣区的对比剂的量，q总是团注的对比剂的总量，则∫∞0 h(t)=1。
计算MTT的方法较多
由于局部组织的输出效应不易测量，所以多数研究者[5，12]用C感兴趣区(t)代替C输出(t)。如此计算出的MTT并非真实的MTT[16]。Rempp等[17]采用 MTT=∫∞0 C感兴趣区(t)dt/C感兴趣区的最大值的计算方法，较上述方法可靠，但是并未对非典型的浓度-时间曲线进行纠正。另外，Muizelaar等[18]将浓度-时间曲线的升降支拐点间的时间间距作为MTT。无论如何，实际的流入效应不可能是理想的脉冲形式，均会有一定的形态和宽度。如果要获得真实的MTT，应该对数据进行矫正以去除流入效应的影响。Axel[19]充分考虑了流入效应的问题，将一定形态和宽度的动脉流入曲线分解成多个理想化的脉冲，将受流入效应影响的组织反应曲线分解成多个标准的反应曲线，再进一步计算组织的MTT。
, 百拇医药
Rempp等[17]首次尝试运用团注法定量的测量组织的rCBV和rCBF。他们利用rCBV=(kH/ρ)∫∞0 C感兴趣区(t)dt/∫∞0 AIF(t)dt，其中，ρ为脑组织的平均密度，约1.04g/ml，kH是一个矫正大小血管内血细胞比容差异的参数，kH=(1-Hlv)/(1-Hsv)，Hlv约为0.45，Hsv约为0.25，AIF是动脉流入效应。其计算结果与文献中PET得到的有关参数基本吻合。因为rCBV∝∫∞0 C感兴趣区(t)dt，所以多数研究者[20]采用∫∞0 C感兴趣区(t)dt代表rCBV对脑血容量进行半定量的研究。
, 百拇医药
目前，多数研究者采用半定量的方法处理数据，并进行患侧与健侧的对比。因为在相同的组织成分和结构的基础上，微循环的血液动力学应该相同，所以在一般情况下，半定量的研究可以满足临床诊断的需要。Hamberg等[5]和Dijkuizen等[7]引进了一些参数，如峰始时间(TA)、峰值时间(TP)、ΔR2*最大值等。必须注意的是这些参数受局部组织血液动力学之外的多种因素的影响，在使用时应予以充分的注意。
2 对比增强磁共振脑血流灌注成像的应用
对比增强磁共振脑血流灌注成像主要被应用在急性脑血管病的研究上。Dijkuizen等[7]发现血流灌注成像在急性脑缺血的诊断中较扩散加权成像和T2加权成像敏感，尤其对超早期的病例，诊断率高(图1～8)。但是，在直径小于1cm的腔隙梗塞的诊断上还需要更多的临床研究。至今为止，脑血液动力学改变与急性脑缺血病理生理过程之间相互关系的研究还远远不够。病理生理学研究已经证明CBF小于12～15ml.100g-1..min-1时脑组织会发生不可逆的损伤。准确的局部脑血流定量结合发病时间可以提示脑组织的存活能力，进而成为临床治疗方案选择和调整的依据。急性脑缺血后局部脑组织及其周围组织，甚至整个脑部的血流灌注改变相当复杂，其中既有病理学的多种因素，也有脑血管解剖的个体差异因素。临床应该重视的是脑梗塞发生后处于缺血区但是尚可挽救的组织。临床治疗要求个体化，机械僵化的治疗方案反而有可能加重组织的损伤，因此，临床需要有效的手段监测局部脑血液动力学的状况。对比增强磁共振脑血流灌注成像对侧支循环的建立和开放非常敏感，应该可以满足这一要求。
, 百拇医药
除急性脑血管病外，对比增强磁共振脑血流灌注成像已经被应用到其他疾病，如慢性脑缺血、脑血管畸形(图9～12)、脑肿瘤(图13～16)等的研究中，其中特别有意义的是对慢性脑血管病脑组织血流储备的研究。Nighoghossian等[20]利用吸入二氧化碳或静脉注射乙酰唑胺的方法观察脑血液动力学的应激变化情况。对比增强磁共振脑血流灌注成像发现异常血管的能力明显优于常规的磁共振血管造影，它可以在提供良好的软组织对比度的同时显示供血动脉和引流静脉，其检查效果甚至优于常规X线血管造影。因此，对比增强磁共振脑血流灌注成像适于moyamoya病、海绵状血管瘤、动静脉畸形、脑内静脉异常等脑血管异常的检查[21]。在脑肿瘤的研究上，重点集中在局部脑血流灌注与肿瘤恶性程度的关系上[22]。此外，对比增强磁共振脑血流灌注成像已经开始被用于脑功能的研究[6]。
, 百拇医药
图1～8 急性缺血性脑血管病病例，突发右侧肢体无力2小时。对比增强磁共振脑血流灌注成像检查发现左侧大脑半球颈内动脉供血区大面积严重缺血(图1)，MRA(图2)示左侧颈内动脉闭塞，T1WI(图3)示左侧颈内动脉血栓形成，扩散加权成像(图4)及T2WI(图5)未见异常。患者临床症状于几小时内消失，临床怀疑短暂性脑缺血发作。于发病23小时复查，MRA(图6)示大脑中动脉血流恢复，扩散加权成像(图7)和T2WI(图8)示左侧苍白球内细小腔隙梗塞灶
图9～12 左侧慢性头痛病例。对比增强磁共振脑血流灌注成像检查发现左侧侧脑室旁脑白质内静脉异常增粗并引流至室管膜下静脉(图9)，血流灌注异常增加：rCBV较对侧增大2.7倍，rCBF较对侧增大1.5倍，MTT较对侧明显延长，增强后的MRA(图10、11)和T1WI(图12)显示白质内异常增粗的髓静脉
, http://www.100md.com
图13～16 右侧顶叶恶性胶质瘤病例。T1WI(图13)和T2WI(图14)示右侧顶叶不规则略长T1、略长T2信号团块状占位病灶，其内呈长T1和长T2信号，周围水肿明显，病灶与正常组织边界不清。增强后的T1WI(图15)示病灶边缘有未强化的壁结节突向腔内。对比增强磁共振脑血流灌注成像(图16)检查显示瘤体实质局部血流丰富
3 其他的磁共振血流灌注成像方法
近年来，部分磁共振领域的研究人员曾试图开发其他的血流灌注成像方法。Conturo等[23]研究了组织内Gd-DTPA的浓度与相位位移的关系，并探讨了应用组织相位位移的变化进行灌注成像的可能性。Zijl等[24]尝试将血管内的血红蛋白作为天然的示踪剂定量地测定rCBV、rCBF和O2的代谢。Schwarzbauer等[25]通过磁化标记组织内水的质子作为内源性的示踪剂。这些方法均有其潜在的优势，但是目前距离临床的实际应用还有非常大的差距。主要是因为还有很多重要的问题未被解决，如在磁化标记的方法中如何除外磁化转移的因素，内源性标记的水分子在灌注的同时有扩散的行为，如何有效地突出其中灌注的效应等等。
, http://www.100md.com
综上所述，对比增强磁共振脑血流灌注成像不但可以提供直观的定性诊断信息，而且可以定量地提供脑组织微循环血液动力学的信息。它使得无创地高分辨地评价脑组织的活力和功能成为了可能，大大地提高了一些疾病诊断的敏感性和特异性。随着其方法学的进一步发展，如对比剂的发展、数据处理的更加准确和自动化，其应用前景必将会更加深入和广泛。■
参考文献：
[1]Villringer A, Rosen BR, Belliveau JW,et al. Dynamic imaging with lanthanide chelates in normal brain: Contrast due to magne-tic susceptibility effects. MRM, 1988, 6:164
[2]Perman WH, Gado MH, Larson KB,et al. Simultaneous MR acquisition of arterial and brain signal-time curves. MRM, 1992, 28:74
, 百拇医药
[3]Edelman RR, Mattle HP, Atkinson DJ,et al. Cerebral blood flow: Assessment with dynamic contrast-enhanced T2*-weighted MR imaging at 1.5T. Radiology, 1990, 176;211
[4]Kucharczyk J, Asgari H, Mintorovitch J,et al. Cerebrovascular transit characteristics of Dy-DTPA-BMA and Gd-DTPA-BMA in normal and ischemic cat brain. AJNR, 1993, 14:289
[5]Hamberg LM, Macfarlane R, Tasdemiroglu E,et al. Measurement of cerebrovascular changes in cats after transient ischemia using dynamic magnetic resonance imaging. Stroke, 1993, 24:444
, 百拇医药
[6]Belliveau JW, Kennedy DN, Mckinstry RC,et al. Functional mapping of the human visual cortex by magnetic resonance imaging. Science, 1991, 254:716
[7]Dijkuizen RM, Sprenkel JWBVD, Tulleken KAF,et al. Regional assessment of tissue oxygenation and the temporal evolution of hemodynamic parameters and water diffusion during acute focal ischemia in rat brain. Brain Res, 1997, 750:161
[8]Hamberg LM, Boccalini P, Stranjalis G,et al. Continuous assessment of relative cerebral blood volume in transient ischemia using steady state susceptibility-contrast MRI. MRM, 1996, 35:168
, 百拇医药
[9]Rudin M, Sauter A. Noninvasive determination of regional cerebral blood flow in rats using dynamic imaging with Gd-DTPA. MRM, 1991, 22:32
[10]Strich G, Hagan PL, Gerber KH,et al. Tissue distribution and magnetic resonance spin lattice relaxation effects of Gadolinium-DTPA. Radiology, 1985, 154:723
[11]Weisskoff RM, Zuo CS, Boxerman JL,et al. Microscopic susceptibility variation and transverse relaxation: Theory and experiment. MRM, 1994, 31:601
, 百拇医药
[12]Nighoghossian N, Berthezene Y, Philippon B,et al. Hemody-namic parameter assessment with dynamic susceptibility contrast magneticresonance imaging in unilateral symptomatic internal carotid artery occlusion. Stroke, 1996, 27:474
[13]Thompson HK, Starmer CF, Whalen RE,et al. Indicator transit time considered as a gamma variate. Circ Res, 1964, 14:502
[14]Bahn MM. A single-step method for estimation of local cerebral blood volume from susceptibility contrast MRI images. MRM, 1995, 33:309
, 百拇医药
[15]Zierler KL. Theoretical basis of indicator-dilution methods for measuring flow and volume. Circ Res, 1962, 10:393
[16]Weisskoff RM, Chesler D, Boxerman JL,et al. Pitfalls in MR measurement of tissue blood flow with intravascular tracers: Which mean transit time. MRM, 1993, 29:553
[17]Rempp KA, Brix G, Wenz F,et al. Quantification of regional cerebral blood flow and volume with dynamic susceptibility contrast-enhanced MR imaging. Radiology, 1994, 193:637
, 百拇医药
[18]Muizelaar JP, Fatouros PP, Schroder ML,et al. A new method for quantitative regional cerebral blood volume measurements using computed tomography. Stroke, 1997, 28:1998
[19]Axel L. Tissue mean transit time from dynamic computed tomography by a simple deconvolution technique. Invest Radiol, 1983, 18:94
[20]Nighoghossian N, Berthezene Y, Meyer R,et al. Assessment of cerebro-vascular reactivity by dynamic susceptibility contrast-enhanced MR imaging. J Neuro Sci, 1997, 149:171
, 百拇医药
[21]Tsuchiya K, Inaoka S, Mizutani Y,et al. Echo-planar perfusion MR of moyamoya disease. AJNR, 1998, 19:211
[22]Aronen HJ, Gazit IE, Louis DN,et al. Cerebral blood volume maps of gliomas: Comparison with tumor grade and histologic findings. Radiology, 1994, 191:41
[23]Conturo TE, Barker PB, Mathews VP,et al. MR imaging of cerebral perfusion by phase-angle reconstruction of bolus paramagnetic-induced frequency shifts. MRM, 1992, 27:375
, http://www.100md.com
[24]Zijl PCMV, Eleff SM, Ulatowski JA,et al. Quantitative assessment of blood flow, blood volume and blood oxygenation effects in functional magnetic resonance imaging. Nature Med, 1998, 4:159
[25]Schwarzbauer C, Morrissey SP, Haase A. Quantitative magnetic resonance imaging of perfusion using magnetic labeling of water proton spins within the detection slice. MRM, 1996, 35:540
收稿日期：1999-04-28
修改日期：1999-08-18, http://www.100md.com