肝动脉化疗栓塞与B超引导下注射细胞因子联合治疗中晚期肝癌的临床研究
作者：夏进东 王道梅 黄菊芬 陈雪强 熊润青 李志玖
单位：夏进东 陈雪强(郧阳医学院附属太和医院放射科，湖北 十堰 442000)；王道梅 李志玖(郧阳医学院附属太和医院肿瘤科，湖北 十堰 442000)；黄菊芬 熊润青(郧阳医学院附属太和医院超声科，湖北 十堰 442000)
关键词：肝癌；治疗性；栓塞；超声
实用放射学杂志000606 [摘要] 目的：评价肝动脉化疗栓塞与B超引导下注射细胞因子(白介素-II)(PEI)联合治疗中晚期肝癌的疗效。方法：60例经证实为巨块型肝癌随机分为两组，在进行TAE的间歇期，30例在B超引导下瘤体内注射细胞因子(IL-2)。结果：对照组(单纯TAE)1年生存率为33%，综合组(TAE+B超引导下瘤体内药物注射)1年生存率为56.7%。AFP下降幅度单纯组为60%，综合组为76.6%。结论：TAE与B超引导下瘤体内注射细胞因子联合治疗中晚期肝癌，可提高中晚期肝癌治疗疗效。
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[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A
[文章编号] 1002-1671(2000)06-0343-03
Clinical Study of Mid-late Hepatic Carcinoma Combined Treatment by TAE and PEI Under B-US Guided
XIA Jin-dong,WANG Dao-mei,HUANG Ju-fen,CHEN Xue-qiang,XIONG Run-qing,LI Zhi-jiu
(Department of Radiology,Affiliate Taihe Hospital,Yunyang Medical College,Shiyan 442000,Hubei Province)
, 百拇医药
[ABSTRACT] Objective:To evaluate the effect of the combined therapy of mid-late carcinoma by TAE and PEI.Methods:Sixty cases of massive hepatocelluar carcinoma were divided into two random groups,thirty of which were injected with cytokine(IL-2) under ultrasonic guided during TAE interval.Results:The survival rate in one year of control group(TAE)was 33%,of complex group(TAE and PEI)was 56.7%,with AFP reduced respectively to 60%(TAE)and 76.7%(TAE and PEI).Conclusion:The therapeutic effect of mid-late HCC can be further improved by combination of TAE and PEI.
, 百拇医药
[Key words]hepatic carcinoma; therapeutic; embolization; ultrasound
我院自1992-10～1997-12月对320例中晚期肝癌进行TAE治疗，再在B超引导下瘤体内注射白细胞介素Ⅱ(IL-2)治疗。现将资料完整的60例报道如下：
1 材料与方法
本组60例，男56例，女4例，年龄32～68岁，平均50±2.3岁，所有病例均经B超、CT、AFP及肝活检证实为肝细胞型肝癌。60例临床分期：Ⅱ期45例，Ⅲ期15例；AFP>500 ug/L 37例，50～500 ug/L 18例，<50 ug/L 5例；肝功能正常51例，异常9例；肿瘤直径>10 cm12例，5～10 cm 48例；右叶32例，左叶7例，两叶21例；有瘤栓2例。60例病人按住院先后随机分为肝动脉化疗栓塞(TAE)与B超引导下瘤体内注射细胞因子综合治疗组(下称综合组)30例，单纯肝动脉化疗栓塞(TAE)对照治疗组(下称单纯组)30例。全部病人在治疗前均进行肝、肾功能、血常规、出凝血时间、凝血酶原时间、AFP及心电图检查。
, 百拇医药
综合组治疗方法：采用seldinger技术插管，将导管插至肝固有动脉或其分支造影后，灌注化疗药物，常用药物：5-氟尿嘧啶800～1000 mg，阿霉素40～60 mg，丝裂霉素6～8 mg，顺铂60～80 mg，上述两种或三种抗癌药联合应用。碘化油10～20 ml与5-氟尿嘧啶制成混悬液作远端栓塞，用量6～30 ml左右，最后于肝动脉内注入明胶海绵颗粒100粒左右作近端栓塞。全组病例共进行89次TAE，少者1次，多者6次，在栓塞间歇期，在B超引导下注射细胞因子(白介素-Ⅱ)10万μ，部分将药物注射在瘤体的周边，每周1次，共进行了180次注射，少者4次，多者12次。
对照组治疗方法：与综合组治疗方法中TAE完全相同。
2 结果
治疗后60例肿块均有不同程度缩小，瘤体缩小对照组(TAE)38.5%，综合组44.4%，1年生存率对照组33.3%，综合组56.7%；AFP下降幅度对照组60%，综合组76.9%，见表1，2。
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表1 60例中晚期肝癌TAE及瘤体内注射后肿块和AFP变化
例 数
AFP(μg/L)
肿瘤直径(cm)
TAE前
>500
TAE后
<100
TAE前
TAE后
TAE
TAE+瘤体注射
, http://www.100md.com
30
30
21
25
18
23
13.0±5.8
13.5±4.97
8.0±4.8
7.5±5.6
表2 60例TAE及瘤体注射药物后生存期比较
例数
治 疗 后
, 百拇医药
P
>3月
6月
>12月
TAE
TAE+瘤体注射
30
30
27
30
20
22
10
, http://www.100md.com 17
<0.01
肝动脉造影表现：综合组肿瘤血管消失占37.2%，明显减少占58.5%，肝动脉主干闭塞伴有或不伴有侧支循环建立占32.2%，无肿瘤新生血管形成；对照组肿瘤血管消失占27%，明显减少占38.9%，稍减少占15.4%；肿瘤内明显新生血管形成占11%；肝动脉主干闭塞伴有或不伴有侧支循环建立占36.1%。
肝动脉灌注栓塞后，主要有程度不同的恶心、呕吐、腹痛，术后3 d左右缓解；发热一般38℃左右，可持续3～10 d，部分病人出现转氨酶增高，一月内可恢复正常。无腹腔内出血，应激性溃疡，胆囊穿孔等并发症。瘤体内注射药物主要有畏寒、发热，本组无1例出现消化道出血及瘤体破裂。治疗后，全部60例病人症状好转，食欲增强，体重增加。
, http://www.100md.com 图1 患者男，31岁，巨块型肝癌，第一次化疗栓塞造影见肿瘤血管增多增粗呈网状，肿块大小约12 cm×14 cm(片中针状物为造影时将穿刺针遗留在手术台上)
图2 同一患者，第一次栓后一月平片，肿瘤内碘油沉积，肿块大小约10 cm×12 cm
图3 同一患者，第三次化疗栓塞造影见肿瘤血管变细减少，肿块大小约6 cm×8 cm。在第2～3次化疗栓塞间歇期在B超引导下注射白介素-Ⅱ
图4 第三次栓后一月平片，肿瘤内碘油沉积较密，肿块大小约6 cm×6 cm大小，病人生存25个月
, 百拇医药
3 讨论
3.1 肝动脉化疗栓塞是治疗中晚期肝癌的有效手段。文献报道单纯肝动脉化疗栓塞1年生存率仅达28.5%～78.01%[1，2]。Yamada[3]报告120例不能手术的肝癌采用TAE治疗后1年生存率达44%。本组60例经过肝动脉化疗栓塞后，肿瘤明显缩小，缩小比例为41.4%，1年后生存率达45%。而综合组肿瘤缩小比例及1年生存率分别为44.4%和56.2%，高于文献报道。肝动脉造影，肿瘤血管明显减少占58.5%，无肿瘤新生血管形成(图1～4)。但是单纯化疗栓塞或肝动脉结扎均不能完全杀灭癌组织[4]，因癌周门静脉仍是肿瘤活跃增生地带。另外，栓塞剂在一定时间内可被血液冲走，及在短时间内肿瘤血管的侧支循环的建立，本组单纯TAE占36.1%因而影响疗效。
3.2 白细胞介素-Ⅱ(IL-2)是近年国内应用较多的生物调节剂，其抑瘤作用已被证实。IL-2主要通过宿主T淋巴细胞起作用，能活化T淋巴细胞，激活NK细胞并使之增殖，能诱导LAK细胞，提高单核细胞的杀伤肿瘤细胞的活性[5]，而且在肝癌病人行TAE后，有暂时的免疫抑制作用，这对于控制肿瘤生长不利。为此，我们在TAE治疗同时行瘤体周边，瘤内注射IL-2，能解除TAE对人体免疫的抑制，增强机体免疫细胞在肿瘤内浸润，提高TAE疗效。本组对照组1年生存率为33.3%，而综合组1年生存率达56.7%，明显高于对照组(P值<0.01)，其中1例存活期达48个月。对照组AFP下降率为60%，综合组为76.7%。表1 60例中晚期肝癌肿块和AFP变化，在治疗前后两组无显著性差异(P>0.01)，考虑原因为局部注射IL-Ⅱ，能提高机体免疫力，延长生存期，对AFP值的改变及肿瘤大小影响不大。本组治疗30例，无1例发生穿刺道内部种植情况。
, 百拇医药
3.3 经皮肝穿瘤体内注射药物，因在B超引导下可以准确观察到进针的深度及针尖在病灶内、外的位置。肝动脉化疗栓塞结合瘤体内注射药物治疗，能进一步提高中晚期非手术肝癌病人的生存率，原发性肝癌瘤内血供90%来自肝动脉，故肝动脉化疗栓塞后瘤内中心区的癌细胞血供明显受阻，出现缺血坏死，而癌周细胞10%来自门静脉供血，TAE对其影响不大。结合B超引导下瘤体内注射针对此区癌细胞，控制其生长，提高疗效。
3.4 行TAE治疗时，为避免肝动脉主干闭塞伴侧支循环形成，尽量不使用坚硬的导管或前端不光整的导管；超选有困难时，运用导丝引导，动作宜轻柔；在推注化疗药物或栓塞时，采用“搏动”推药，这样可减少血管壁“缺氧”的时间，减少血管内膜的损伤，使肝动脉主干闭塞伴侧支循环建立的发生率明显降低，减少再次行TAE时手术操作的难度[6]。
作者简介：夏进冬(1967- )，男，湖北省十堰市人，同济医科大学郧阳医学院医学系毕业，(学士学位)留院工作，湖北医科大学影像诊断专业研究生，硕士学位，讲师，副主任医师。
, 百拇医药
参考文献
[1] 杨攻宇，李 选，刘庚年，等.丝裂霉素白蛋白微球动脉栓塞实验研究.中华放射学杂志，1991，25：283.
[2] 韩铭钧，张景荣，徐 克，等.油水型碘油丝裂霉素乳剂肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌(附204例报告).中华放射学杂志，1992，26：298.
[3] Yamada,R,Sato M,Kawabata,M et al.Hepatic artery embolization in 120 patient with unreseetable hepatoma,Radiology,1983,148:397.
[4] 谢宋贵，曾行德，罗荣城.TAE并IL-2/LAK肝动脉灌注治疗晚期肝癌的初步报告.临床放疗杂志，1994，3(4)：24.
[5] 毕爱华，龚非力.医学免疫学.北京：人民军医出版社，1996，60-79；249-252.
[6] 夏进东，代山霞.肝癌碘油栓塞后引起肝动脉闭塞原因分析.郧阳医学院学报，1997，1：42.
收稿日期：1998-05-18 修回日期：1999-03-01, http://www.100md.com
单位：夏进东 陈雪强(郧阳医学院附属太和医院放射科，湖北 十堰 442000)；王道梅 李志玖(郧阳医学院附属太和医院肿瘤科，湖北 十堰 442000)；黄菊芬 熊润青(郧阳医学院附属太和医院超声科，湖北 十堰 442000)
关键词：肝癌；治疗性；栓塞；超声
实用放射学杂志000606 [摘要] 目的：评价肝动脉化疗栓塞与B超引导下注射细胞因子(白介素-II)(PEI)联合治疗中晚期肝癌的疗效。方法：60例经证实为巨块型肝癌随机分为两组，在进行TAE的间歇期，30例在B超引导下瘤体内注射细胞因子(IL-2)。结果：对照组(单纯TAE)1年生存率为33%，综合组(TAE+B超引导下瘤体内药物注射)1年生存率为56.7%。AFP下降幅度单纯组为60%，综合组为76.6%。结论：TAE与B超引导下瘤体内注射细胞因子联合治疗中晚期肝癌，可提高中晚期肝癌治疗疗效。
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[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A
[文章编号] 1002-1671(2000)06-0343-03
Clinical Study of Mid-late Hepatic Carcinoma Combined Treatment by TAE and PEI Under B-US Guided
XIA Jin-dong,WANG Dao-mei,HUANG Ju-fen,CHEN Xue-qiang,XIONG Run-qing,LI Zhi-jiu
(Department of Radiology,Affiliate Taihe Hospital,Yunyang Medical College,Shiyan 442000,Hubei Province)
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[ABSTRACT] Objective:To evaluate the effect of the combined therapy of mid-late carcinoma by TAE and PEI.Methods:Sixty cases of massive hepatocelluar carcinoma were divided into two random groups,thirty of which were injected with cytokine(IL-2) under ultrasonic guided during TAE interval.Results:The survival rate in one year of control group(TAE)was 33%,of complex group(TAE and PEI)was 56.7%,with AFP reduced respectively to 60%(TAE)and 76.7%(TAE and PEI).Conclusion:The therapeutic effect of mid-late HCC can be further improved by combination of TAE and PEI.
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[Key words]hepatic carcinoma; therapeutic; embolization; ultrasound
我院自1992-10～1997-12月对320例中晚期肝癌进行TAE治疗，再在B超引导下瘤体内注射白细胞介素Ⅱ(IL-2)治疗。现将资料完整的60例报道如下：
1 材料与方法
本组60例，男56例，女4例，年龄32～68岁，平均50±2.3岁，所有病例均经B超、CT、AFP及肝活检证实为肝细胞型肝癌。60例临床分期：Ⅱ期45例，Ⅲ期15例；AFP>500 ug/L 37例，50～500 ug/L 18例，<50 ug/L 5例；肝功能正常51例，异常9例；肿瘤直径>10 cm12例，5～10 cm 48例；右叶32例，左叶7例，两叶21例；有瘤栓2例。60例病人按住院先后随机分为肝动脉化疗栓塞(TAE)与B超引导下瘤体内注射细胞因子综合治疗组(下称综合组)30例，单纯肝动脉化疗栓塞(TAE)对照治疗组(下称单纯组)30例。全部病人在治疗前均进行肝、肾功能、血常规、出凝血时间、凝血酶原时间、AFP及心电图检查。
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综合组治疗方法：采用seldinger技术插管，将导管插至肝固有动脉或其分支造影后，灌注化疗药物，常用药物：5-氟尿嘧啶800～1000 mg，阿霉素40～60 mg，丝裂霉素6～8 mg，顺铂60～80 mg，上述两种或三种抗癌药联合应用。碘化油10～20 ml与5-氟尿嘧啶制成混悬液作远端栓塞，用量6～30 ml左右，最后于肝动脉内注入明胶海绵颗粒100粒左右作近端栓塞。全组病例共进行89次TAE，少者1次，多者6次，在栓塞间歇期，在B超引导下注射细胞因子(白介素-Ⅱ)10万μ，部分将药物注射在瘤体的周边，每周1次，共进行了180次注射，少者4次，多者12次。
对照组治疗方法：与综合组治疗方法中TAE完全相同。
2 结果
治疗后60例肿块均有不同程度缩小，瘤体缩小对照组(TAE)38.5%，综合组44.4%，1年生存率对照组33.3%，综合组56.7%；AFP下降幅度对照组60%，综合组76.9%，见表1，2。
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表1 60例中晚期肝癌TAE及瘤体内注射后肿块和AFP变化
例 数
AFP(μg/L)
肿瘤直径(cm)
TAE前
>500
TAE后
<100
TAE前
TAE后
TAE
TAE+瘤体注射
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30
30
21
25
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13.0±5.8
13.5±4.97
8.0±4.8
7.5±5.6
表2 60例TAE及瘤体注射药物后生存期比较
例数
治 疗 后
, 百拇医药
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>3月
6月
>12月
TAE
TAE+瘤体注射
30
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<0.01
肝动脉造影表现：综合组肿瘤血管消失占37.2%，明显减少占58.5%，肝动脉主干闭塞伴有或不伴有侧支循环建立占32.2%，无肿瘤新生血管形成；对照组肿瘤血管消失占27%，明显减少占38.9%，稍减少占15.4%；肿瘤内明显新生血管形成占11%；肝动脉主干闭塞伴有或不伴有侧支循环建立占36.1%。
肝动脉灌注栓塞后，主要有程度不同的恶心、呕吐、腹痛，术后3 d左右缓解；发热一般38℃左右，可持续3～10 d，部分病人出现转氨酶增高，一月内可恢复正常。无腹腔内出血，应激性溃疡，胆囊穿孔等并发症。瘤体内注射药物主要有畏寒、发热，本组无1例出现消化道出血及瘤体破裂。治疗后，全部60例病人症状好转，食欲增强，体重增加。
, http://www.100md.com 图1 患者男，31岁，巨块型肝癌，第一次化疗栓塞造影见肿瘤血管增多增粗呈网状，肿块大小约12 cm×14 cm(片中针状物为造影时将穿刺针遗留在手术台上)
图2 同一患者，第一次栓后一月平片，肿瘤内碘油沉积，肿块大小约10 cm×12 cm
图3 同一患者，第三次化疗栓塞造影见肿瘤血管变细减少，肿块大小约6 cm×8 cm。在第2～3次化疗栓塞间歇期在B超引导下注射白介素-Ⅱ
图4 第三次栓后一月平片，肿瘤内碘油沉积较密，肿块大小约6 cm×6 cm大小，病人生存25个月
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3 讨论
3.1 肝动脉化疗栓塞是治疗中晚期肝癌的有效手段。文献报道单纯肝动脉化疗栓塞1年生存率仅达28.5%～78.01%[1，2]。Yamada[3]报告120例不能手术的肝癌采用TAE治疗后1年生存率达44%。本组60例经过肝动脉化疗栓塞后，肿瘤明显缩小，缩小比例为41.4%，1年后生存率达45%。而综合组肿瘤缩小比例及1年生存率分别为44.4%和56.2%，高于文献报道。肝动脉造影，肿瘤血管明显减少占58.5%，无肿瘤新生血管形成(图1～4)。但是单纯化疗栓塞或肝动脉结扎均不能完全杀灭癌组织[4]，因癌周门静脉仍是肿瘤活跃增生地带。另外，栓塞剂在一定时间内可被血液冲走，及在短时间内肿瘤血管的侧支循环的建立，本组单纯TAE占36.1%因而影响疗效。
3.2 白细胞介素-Ⅱ(IL-2)是近年国内应用较多的生物调节剂，其抑瘤作用已被证实。IL-2主要通过宿主T淋巴细胞起作用，能活化T淋巴细胞，激活NK细胞并使之增殖，能诱导LAK细胞，提高单核细胞的杀伤肿瘤细胞的活性[5]，而且在肝癌病人行TAE后，有暂时的免疫抑制作用，这对于控制肿瘤生长不利。为此，我们在TAE治疗同时行瘤体周边，瘤内注射IL-2，能解除TAE对人体免疫的抑制，增强机体免疫细胞在肿瘤内浸润，提高TAE疗效。本组对照组1年生存率为33.3%，而综合组1年生存率达56.7%，明显高于对照组(P值<0.01)，其中1例存活期达48个月。对照组AFP下降率为60%，综合组为76.7%。表1 60例中晚期肝癌肿块和AFP变化，在治疗前后两组无显著性差异(P>0.01)，考虑原因为局部注射IL-Ⅱ，能提高机体免疫力，延长生存期，对AFP值的改变及肿瘤大小影响不大。本组治疗30例，无1例发生穿刺道内部种植情况。
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3.3 经皮肝穿瘤体内注射药物，因在B超引导下可以准确观察到进针的深度及针尖在病灶内、外的位置。肝动脉化疗栓塞结合瘤体内注射药物治疗，能进一步提高中晚期非手术肝癌病人的生存率，原发性肝癌瘤内血供90%来自肝动脉，故肝动脉化疗栓塞后瘤内中心区的癌细胞血供明显受阻，出现缺血坏死，而癌周细胞10%来自门静脉供血，TAE对其影响不大。结合B超引导下瘤体内注射针对此区癌细胞，控制其生长，提高疗效。
3.4 行TAE治疗时，为避免肝动脉主干闭塞伴侧支循环形成，尽量不使用坚硬的导管或前端不光整的导管；超选有困难时，运用导丝引导，动作宜轻柔；在推注化疗药物或栓塞时，采用“搏动”推药，这样可减少血管壁“缺氧”的时间，减少血管内膜的损伤，使肝动脉主干闭塞伴侧支循环建立的发生率明显降低，减少再次行TAE时手术操作的难度[6]。
作者简介：夏进冬(1967- )，男，湖北省十堰市人，同济医科大学郧阳医学院医学系毕业，(学士学位)留院工作，湖北医科大学影像诊断专业研究生，硕士学位，讲师，副主任医师。
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参考文献
[1] 杨攻宇，李 选，刘庚年，等.丝裂霉素白蛋白微球动脉栓塞实验研究.中华放射学杂志，1991，25：283.
[2] 韩铭钧，张景荣，徐 克，等.油水型碘油丝裂霉素乳剂肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌(附204例报告).中华放射学杂志，1992，26：298.
[3] Yamada,R,Sato M,Kawabata,M et al.Hepatic artery embolization in 120 patient with unreseetable hepatoma,Radiology,1983,148:397.
[4] 谢宋贵，曾行德，罗荣城.TAE并IL-2/LAK肝动脉灌注治疗晚期肝癌的初步报告.临床放疗杂志，1994，3(4)：24.
[5] 毕爱华，龚非力.医学免疫学.北京：人民军医出版社，1996，60-79；249-252.
[6] 夏进东，代山霞.肝癌碘油栓塞后引起肝动脉闭塞原因分析.郧阳医学院学报，1997，1：42.
收稿日期：1998-05-18 修回日期：1999-03-01, http://www.100md.com