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编号:10265051
Alport综合征
http://www.100md.com 《听力学及言语疾病杂志》 1999年第4期
     作者:王轶

    单位:北京协和医院耳鼻咽喉科(北京 100730)

    关键词:

    听力学及言语疾病杂志990422 王直中 曹克利 审校

    Alport综合征(Alport syndrome,AS)是以进行性血尿,肾功能不全为主,伴有耳聋和/或眼病变的一种遗传性疾病。男性比女性发病早且严重,可因肾功能衰竭而死亡。1927年Alport首次对该病进行详细描述,认为耳聋与肾炎相伴并非巧合,而是一种临床综合征,1954年Sohar报道本病还可出现眼病变。1961年Williamson将本病正式命名为Alport综合征[1]

    AS并不罕见,在家族性肾炎中约占50%[2],在欧洲肾脏替代治疗患者中占0.6%[1]。AS 系单基因遗传病,Ⅳ型胶原基因突变为其病因[3,4]
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    1 临床表现

    1.1 肾脏损害:进行性肾脏损害是本病最主要特点和首发症状。反复发作的肉眼/镜下血尿,在非特异感染、劳累、妊娠后加重[5],继而出蛋白尿,有时可见红细胞管型尿。随着病情发展出现肾功能不全、高血压、贫血、高氨基酸血症。大多数男性患者比女性肾损害发生早且严重。男患者5岁前全部出现血尿,继而全部出现蛋白尿。20岁前肾功能恶化,进入慢性肾衰终末期的平均年龄为21岁,甚至有9岁前出现肾功能衰竭者。30岁以后极少有肾功能正常者。男患者开始出现高血压的平均年龄为15岁。女患者除个别与男患者发病时间、程度相近外,绝大多数女患者终生不出现症状。女性患者出现肾衰晚或不出现肾衰。女性9岁时76%出现血尿(肉眼血尿36%,镜下血尿40%),20岁前全部出现镜下血尿,中年时高血压发生率约为1/3,肾功能不全发生率为15%[1]

    1.2 听力障碍:通常为双侧感音神经性聋,也有单侧耳聋者。早期听力轻度下降,要作纯音测听才能发现。儿童期听力呈进行性下降,中年后听力损害基本稳定。即使听力损害较严重的患者也有残余听力[1]。高频听力损害为主,还有低频下降型和谷型听力减退型[6]。听力损害程度与肾损害程度有一定的相关性,故可以耳聋程度粗略评估肾脏损害程度[5]。肾移植后听力有所提高,可能与尿毒症的缓解有关[7]。听力损害男性也比女性严重:男性患者11岁时已有83%出现听力损害,语言频率范围内听力平均值为66 dB,而女性在中年时只有57%出现明显听力下降,语言频率范围内听力损失平均值50 dB[1]
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    1.3 眼病变:多在肾功能不全后出现,儿童期极少出现眼部异常,迄今报道出现眼征最小年龄为13岁[1]。AS眼部异常表现有:前锥形晶体,黄斑周围微粒,黄斑周边融合斑,晶体浑浊,白内障,近视,斜视,眼球震颤,圆锥型角膜,球形晶体,角膜色素沉着,青光眼,中央性视网膜脉络膜炎,视网膜形成不全,视网膜剥离,巩膜炎,黄斑中心凹反射消失。前三个眼征为AS特异性表现,称为AS眼部三联征。其中前锥形晶体都合并进行性肾功能不全。黄斑微粒比较少见。耳聋一般在眼病变之前出现,肾炎合并眼病变而无听力损害者极罕见[8]

    1.4 与AS有关的其他器官病变有:①食管、气管支气管、生殖器的平滑肌瘤病;②巨大血小板减少性紫癜;③抗甲状腺抗体,甲状腺机能低下;④多发性神经炎,大脑机能障碍,进行性神经性腓肠肌萎缩;⑤高氨基酸血症,高氨基酸尿症[1]

    1.5 病理
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    肾脏病理 光镜:10岁以下患儿或疾病早期肾脏基本正常。随着病变发展可出现一些不特异的表现:肾小球局灶性节段性系膜增生,节段硬化,甚至废用;肾小管萎缩;肾间质淋巴细胞、浆细胞浸润,出现泡沫细胞,间质纤维化,偶可发现肾小球毛细血管壁增厚[1]。免疫荧光:结果通常阴性。用Goodpasture综合征患者的抗GBM血清或Goodpasture综合征抗原决定簇的单克隆抗体(MCA-P1)不能结合到AS的GBM上,甚至用AS肾衰后肾移植发生移植肾抗GBM肾炎患者的血清也不能与AS的GBM结合。此血清能与正常人GBM结合。男性AS患者GBM完全不着色,女性患者则着色很浅或节段性着色[1]。AS患者GBM还缺乏淀粉样P物质,原因不清[9]。AS皮肤切片免疫荧光检查显示男性AS患者表皮基底膜完全不着色,女患者表皮基底膜节段性着色,与GBM染色结果相同,故皮肤免疫荧光检查有助AS诊断。但最近发现一名日本AS患者皮肤对α3、α4、α5抗体结合力正常,但GBM与三个抗体均不能结合。可见皮肤免疫荧光有其局限性[1]。电镜:一些区域GBM变薄,儿童较明显,主要是紧张带变薄;另一些区域紧张带增厚并纵向劈裂分层交织成网,网眼中含有致密颗粒。病变的GBM呈节段性,变薄、增厚的GBM与正常GBM相间,儿童和女患者尤其如此。连续肾活检可以发现病变逐步进展,节段性GBM增厚劈裂并非AS特有,原发性肾小球肾炎也有类似表现,但其病变局限。广泛的GBM增厚劈裂交织成网,网眼中含有致密颗粒现象是AS的特征性表现[1]
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    电镜观察发现螺旋神经节血管基底膜[10]和晶状囊基底膜呈多层性损害[8],与肾基底膜病变一致。

    2 发病机理

    基底膜病变是AS的病理学基础。Ⅳ型胶原是构成基底膜的主要成分。其分子由3条α肽链组成,目前发现α肽链有6种,其中α1、α2广泛分布于各种基底膜,α3、α4、α5、α6则局限分布于GBM、前晶状体膜、视网膜、内耳基底膜,与AS病变部位一致。COL4A3、COL4A4、COL4A5、COL4A6 基因突变导致Ⅳ型胶原形成异常,出现相应的临床表现[11,12]

    3 遗传方式及致病基因定位克隆

    AS具有遗传异质性(genetic heterogenity),有三种遗传方式。

, 百拇医药     3.1 X连锁显性遗传(XD):是AS最主要的遗传方式。家族中女患者多于男患者,但男性患者病情较女性严重。极少数女患者病情进展与男性相近,可能与X染色体不随机失活有关[1]

    XD致病基因位于Xq22.2[13,14]。Xq22.2上的COL4A5、COL4A6分别编码Ⅳ型胶原的α5、α6链,COL4A5突变已在几百个XD家系得到证实。每个家系突变位点和突变方式不同,突变位于基因全长,无突变热点。COL4A6突变发现不多。COL4A6突变都伴有COL4A5缺失。伴COL4A5的5’端2个外显子缺失时临床表现AS伴平滑肌瘤病。伴更长的COL4A5缺失时表现AS伴先天性白内障,不伴平滑肌瘤病,迄今未见单独COL4A6变异者[1]

    3.2 常染色体隐性遗传(AR):较少见。杂合子表现镜下血尿,纯合子5~15岁时发生慢性肾衰。AR通常表现肾功能异常和感音神经性耳聋,未发现有眼病变。AR致病基因为2q上的COL4A3、COL4A4,分别编码α3,α4,COL4A3、COL4A4突变导致Ⅳ型胶原变异[15、16]
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    3.3 常染色体显性遗传(AD):极罕见,迄今只有30余个AD家系报道。病情轻重与性别无关。肉眼血尿罕见。通常成年后发生镜下血尿、蛋白尿、高血压时才获诊断。中年时才发生慢性肾功能不全。此种遗传方式主要表现遗传性肾炎,耳聋非常少见,未见眼病变报道。目前尚未定位克隆此致病基因[1]

    AS除有遗传异质性外,还有基因表现度的变异现象和基因的外显不全现象。对AS基因型-表型关系研究显示:COL4A5大段缺失患者病情严重,发生慢性肾功能衰竭年龄小,耳聋眼病出现也早。对移植肾排异很快,再移植时排异率也很高。错义突变,剪切位点突变与眼病、青年型肾衰、抗GBM肾炎的相关性不明显[1]。AS患者85%为遗传而来,15%患者为新生突变所致[3]

    4 诊断

    AS尚无统一的诊断标准。1988年Flinter提出AS四条诊断标准即①血尿和/或慢性肾功能衰竭家族史阳性;②电镜下GBM典型表现;③典型的眼部病变:前锥形晶体,黄斑微粒;④高频感音神经性耳聋。4条中符合3条可以诊断[1]。1996年Gregory又提出包括COL4A3、COL4A4、COL4A5基因检测的10条诊断标准,认为符合4条时可获诊断[4]。综合以上意见,AS诊断时须详细询问家族史并作必要的肾脏、听力、眼科检查,以防漏诊。
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    通过COL4A3、COL4A4、COL4A5、COL4A6基因检查为XD和AR的AS基因诊断提供了直接证据。COL4A3-6基因诊断已用于检测致病基因携带者,对遗传咨询具有指导意义。在产前诊断中已有初步应用,对优生优育起到了积极作用[17]

    需与AS进行鉴别诊断的疾病有:良性家族性血尿,局灶性肾炎,慢性肾小球肾炎,慢性肾盂肾炎,甲-髌综合征,Fabry综合征,家族性间质性肾炎,多囊肾等[5]

    5 治疗

    目前尚无有效治疗方法,只能对症处理。避免感染劳累,对仅有尿异常的无症状者,无需特殊处理;当肾损害类似慢性肾炎则按一般肾炎治疗。有继发尿路感染应积极抗感染,晚期肾衰需进行血液透析,有条件者施行肾移植。约有5%男性AS患者发生抗移植肾基底膜肾炎而排异。感音神经性耳聋交流困难时可佩戴助听器,前锥形晶体视力损害严重或白内障者可行人工晶体植入术。
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    目前AS成为施行基因治疗研究的热点。因为:①AS主要为肾损害,耳眼病变出现少且不致命。基因治疗可直接指向肾;②肾有自己独立的循环系统,容易成为基因转移的靶器官;③Ⅳ型胶原转化缓慢,半衰期在1年以上。故对AS施行体细胞基因治疗无论从理论上还是实践上都是可行的。将一个正常COL4基因转入肾小球细胞使其产生正常的Ⅳ型胶原可以纠正或至少短期纠正异常的GBMⅣ型胶原。科学家已在XD的AS动物模型Samoyed狗身上通过肾灌注将一个高效的报告基因转入其肾小球细胞中。如果此试验成功的话,不久的将来人类AS就可得到基因治疗[4]

    6 预后

    目前尚无AS自愈的报道。男性患者多在40岁以前因为肾衰而死亡。女性患者病情稳定,比男性预后好。近来欧洲透析与移植委员会的数据显示15~29岁开始肾脏替代治疗的患者中,AS患者比原发性肾脏病患者生存期长[1]

    7 参考文献
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    9 Melvin T,Kim Y.Amyloid P component is not present in the glomerular basement membrane in Alport-type hereditory nephritis.Am J Pathol,1986,125:460.

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    11 Reeders ST.Molecular genetics of hereditary nephritis.Kidney int,1992,42:783.

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    15 Mochizuki T,Lemmick HH,Mariyama M,et al. Identification of mutations in the α3(Ⅳ)、and α4(Ⅳ) collagen genes in autosomal recessive Alport syndrome.Nat Genet,1994,8:71.
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    16 Smeets H,Knoers VVAM,van de Heuvel LPWJ,et al.Hereditary disorders of the glomerular basement membrane.Pediatr Nephrol,1996,10:779.

    17 Turco AE,Bresin E,Rossetti S,et al.Rapid DNA-based prenatal diagnosis by genetic linkage in three families with Alport syndrome.Am J Kid Dis,1997,30:174.

    (1999-01-20收稿,1999-05-11修回), 百拇医药