血吸虫卵肉芽肿病变的形成机制及免疫调节作用
作者：李允鹤
单位：苏州医学院寄生虫学教研室，苏州，215007
关键词：
苏州医学院学报991101 血吸虫病是一种历史悠久、传播广泛及严重危害人类健康的寄生虫病，它的分布遍及亚洲、非洲和拉丁美洲，共76个国家，约有2亿人患血吸虫病，受威胁人口达6亿[1，2]。日本血吸虫病在我国的流行已有2100多年的历史，1956年查出病人1100多万，已治愈病人1000多万，据1998年统计，全国现有血吸虫病总数达76万多人[3～5]。40多年来，我国血吸虫病防治工作取得了举世瞩目的成就，但当前血吸虫病面临的形势仍不容乐观，血吸虫病防治任务仍很艰巨。国内外学者曾先后对日本、曼氏血吸虫病的致病因子进行了深入研究，并已证明两种血吸虫病均是由成熟虫卵抗原所诱导的虫卵肉芽肿性疾病[6～8]。世界卫生组织热带病研究和培训专门规划署将血吸虫卵肉芽肿形成机理和控制方法列为重点研究课题之一；1986年该机构优先资助该项目研究并提示：若能寻找到抑制肉芽肿病变的方法，则有助于控制血吸虫病患者的发病或临床表现；该机构又将“血吸虫病肉芽肿形成的调节机制”列为攻关研究内容之一，并给予优先资助。自50年代至今，国内外学者对血吸虫卵肉芽肿病变的形成机制及免疫调节作用进行了深入细致的探索研究，并已取得显著进展，今将研究进展近况，综述如下。
, http://www.100md.com
1 血吸虫卵肉芽肿病变的形成机制
1.1 虫卵肉芽肿病变的主要致病因子：国内学者[8，9]首先应用直接法免疫荧光定位研究证明，日本血吸虫卵肉芽肿病变是由宿主组织内成熟虫卵分泌出的可溶性虫卵抗原(SEA)引起的，SEA为虫卵肉芽肿病变的主要致病因子。血吸虫病是一种慢性虫卵肉芽肿的免疫性疾病，其病理基础是沉积于组织内大量虫卵及宿主对虫卵的炎症反应和纤维化形成[10]。
1.2 虫卵肉芽肿病变的成因[10，11]：沉积于宿主组织内成熟虫卵中的毛蚴分泌SEA通过卵壳微孔释出后，致敏T细胞，特别是辅助性T细胞(Th)产生各种细胞因子(IL-1，IL-2，γ-IFN等)，导致巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等聚集于虫卵周围，即形成虫卵肉芽肿病变。当卵内毛蚴渐趋衰老死亡、SEA 释出减少或停止时，肉芽肿病变减弱；至病变后期或晚期时，肉芽肿明显减弱或代之以纤维化，由此可引出严重临床症状。日本血吸虫卵较小，常聚集成堆，且虫卵的产量约为曼氏、埃及血吸虫的10倍，故日本血吸虫卵引起的病变损害要较其它两种血吸虫严重。日本血吸虫卵肉芽肿病变是以嗜酸性粒细胞为主的脓肿，但其发病机制，既出现明显的抗体介导的速发型超敏反应，又有细胞介导的迟发型超敏反应，故与曼氏血吸虫的免疫病因学有所不同。
, 百拇医药
2 血吸虫卵肉芽肿病变的免疫调节作用
2.1 封闭抗体的免疫作用：小鼠感染血吸虫后8～10周时，宿主肝、肠组织石蜡切片的免疫荧光定位，均显示在虫卵周围呈现嗜伊红的放射状沉淀物和明显免疫荧光反应的 Hoeqpli 现象[9]。这是由于感染宿主产生的特异性抗体(IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b等)在血吸虫卵周围与虫卵内渗出的SEA相结合成为免疫复合物，阻断了SEA对宿主免疫系统中效应细胞的诱导，从而减轻或抑制了靶抗原周缘组织的免疫应答，导致宿主组织内虫卵肉芽肿病变的减弱或抑制[9～11]。也可以说，上述 Hoeepli 现象即反映了封闭抗体的免疫抑制作用，它对血吸虫感染宿主组织内虫卵肉芽肿病变过程中起着关键的免疫调节作用。应用慢性感染期血清或 IgG 亚类抗体(IgG1)进行被动转移试验，证明可抑制急性期感染小鼠肝内虫卵肉芽肿形成，提示在日本血吸虫感染期间, IgG1 在虫卵肉芽肿的免疫发病机制中起着重要的调节作用[10]。
, http://www.100md.com
2.2 细胞因子的免疫作用[12～19]：T淋巴细胞依其功能可分为 CD4+ 和 CD8+ 亚群。 CD4+ 又可根据其产生细胞因子的不同，分为 Th1 和 Th2 两个亚型，前者主要产生 IL-2 和 IFN-γ，后者则以分泌 IL-4、IL-5 和 IL-10 为主。IL-1 和 TNF-α 是由巨噬细胞产生，具有促进炎症反应的作用。 IL-12 主要由 B 细胞和巨噬细胞产生，可诱导 IFN-γ 的分泌和控制 T 辅助细胞(Th)的分化。血吸虫感染宿主组织内虫卵肉芽肿和纤维化的形成过程中 Th 细胞特别是 CD4+ Th2 细胞起着重要作用。 Th1 和 Th2免疫应答平衡的偏移，可导致肉芽肿病变和纤维化的形成、发展和逆转，起着促进和调节作用。细胞因子 IL-1、IL-2、IL-4、IL-5 和 TNF-α 均具有增强肉芽肿病变和纤维化的免疫作用；细胞因子 IL-10、IL-12 和 IFN-γ 则具有抑制肉芽肿病变和纤维化的作用。特别是实验研究证明：急性血吸虫感染宿主注射 IFN-γ 后，产生明显的抗纤维化作用；感染宿主注射 IL-12 后，能诱导出高水平的 IL-10 和 IFN-γ，可显著减弱虫卵肉芽肿病变及增强抗纤维化作用。
, 百拇医药
2.3 分子抗原的免疫作用[20，21]：应用日本血吸虫大陆株重组相对分子量为 26000 GST 抗原进行实验研究，免疫猪、牛，攻击感染后肝内减卵率54%～57%，其中成熟虫卵减少率高达72%，提示该抗原对肝内虫卵肉芽肿病变也起着重要的免疫抑制作用。从日本血吸虫感染家兔红细胞上分离、纯化的相对分子量为12000和47000蛋白分子(称为SjR12和SjR47抗原)，前者属虫源性抗原，后者为卵源性抗原，用以免疫小鼠，攻击感染后获得31%的减虫率和55%～72%的减卵率，两种抗原均能诱导宿主产生对肝组织内虫卵肉芽肿病变的免疫调节作用，特别是SjR47蛋白分子显示更为明显的免疫抑制，虫卵肉芽肿病变显著减弱。实验证明，Sj31/32(相对分子量为31000/32000)蛋白分子显示减虫率28%和减卵率71%，且能抑制肉芽肿形成。
2.4 天然免疫型中药的免疫作用
2.4.1 当归根提取物(简称“425”制剂)的实验研究[22，23]： “425”制剂的主要成分为阿魏酸。选6周龄健康雌性昆明鼠(120只)、BALB/c鼠(80只)，采用常规法感染日本血吸虫尾蚴(25±2条)后4周，腹腔注射20～25mg/d，连续14d，以注射生理盐水的小鼠作为感染对照。感染小鼠注射“425”试剂后14～29d时，肝组织内虫卵肉芽肿反应增长比为3.95±0.77～3.47±0.72，显著小于感染对照小鼠的5.29±0.94～4.47±0.72，病理切片显示，前者肝内虫卵肉芽肿大小显著小于后者，且纤维化程度也较后者轻微；体液免疫应答显著增高，实验小鼠肝组织内特异性抗体(IgG)水平(85.33±33.05～938.76±209.02)显著高于感染对照小鼠水平(34.67±15.33～469.33±104.51)，提示“425”制剂诱导宿主产生明显的抗病变免疫调节作用，其机制与体液免疫应答的增高紧密相关。
, http://www.100md.com
2.4.2 当归根提取物的临床验证[24]：在湖南津市选择长期生活在当地、经粪便检查确诊的慢性血吸虫病人共56例，年龄为6～55岁，其中男31例，女25例，18岁以上青壮年占76.8%(43例)。全部病例均经肝功能结合B超检查排除了肝炎等非血吸虫病性肝疾患。病人在治疗前及治疗后1、10和20 d采血分离血清作IFAT，检测血清中特异抗体(IgG)水平；治疗前及治疗后20 d和150 d，采用EUB-24型B超声仪(日本产)对全部病例进行肝、脾超声检查。将观察病例随机分为3组：组I 22例，“425”制剂(100mg/次肌注，Bid×10 d)联用吡喹酮治疗(60mg/kg，1次顿服)；组Ⅱ 21例，单用“425”制剂，剂量同组I，10 d疗法；组Ⅲ 13例，单用“425”制剂，剂量同组Ⅰ，7 d疗法。全部病例于1994年11月初开始治疗，避免了病人经过治疗后再感染日本血吸虫的可能性。临床试验结果显示，3种疗法均能不同程度地改善病人的肝脾肿大并使肝内门静脉内径缩小；还显示“425”制剂与吡喹酮合用可显著增高病人血清中特异性抗体 IgG 水平。临床验证结果也提示“425”制剂可诱导宿主产生明显的体液免疫应答，使肝内肉芽肿病变减弱，导致病人临床体征的改善。临床观察结果表明，“425”制剂具有增强机体免疫功能的实用价值和应用前景。
, http://www.100md.com
2.4.3 鲨鱼软骨粉(SCP)合剂的实验研究[25～27]：SCP合剂用法，是将100%纯度的SCP与“425”制剂联用。健康雌性BALB/c小鼠(18～20±2g)100只，分作4组，每组10～15只，重复实验1次。小鼠感染日本血吸虫后3～4周，组Ⅰ小鼠口服SCP合剂(SCP联用“425”制剂)，110mg/d连续用药14 d；组Ⅱ和组Ⅲ分别口服单用SCP和单用“425”制剂，50～60mg/d连用14 d；组IV小鼠口服生理盐水，作为感染对照。小鼠给药后3～4周(相当于感染后 7周)时，剖杀小鼠，测定、观察结果。实验结果表明，SCP合剂能诱导明显的抗肝内血吸虫卵肉芽肿效应，感染小鼠服用SCP合剂后3～4周时，其肝内肉芽肿大小(22.98±24.77)与感染对照鼠(111.04±66.43)比较，肉芽肿减小率(体积1×105μm3)为79.3%；不仅肝内肉芽肿显著减弱，且纤维化消失，其机制与SCP锈导出的细胞免疫和“425”诱导出的体液免疫密切相关；服用SCP合剂后诱导宿主产生明显的抗血吸虫性肝纤维化效应机制是与 SCP 诱导出的细胞免疫相关，可能由于 T 细胞亚群的免疫调节作用，Th1细胞产生的细胞因子 IFN-γ 抑制了成纤维母细胞的形成，使胶原及透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)等基质的产生水平降低，导致减轻或阻止血吸虫性肝纤维化的形成；若单用 SCP 或“425”制剂，则其诱导出的免疫效应均逊于SCP合剂，特别是后者，虽肝内肉芽肿显著减弱，但仍显示中度纤维化，感染对照小鼠则显示严重的肝内虫卵肉芽肿病变及血吸虫性肝纤维化；感染小鼠口服SCP合剂大剂量(90mg/d)时，可获得50%的减虫率、81.9%的肝内减卵率及45.8%的雌虫子宫内减卵率，均高于服用SCP合剂小剂量(70mg/d)、单用SCP和单用“425”制剂者。实验结果证明，首次应用鲨鱼软骨粉合剂，特别服用大剂量 90mg/d 时，能诱导宿主产生明显的抗肉芽肿病变效应及抗血吸虫性肝纤维化作用，对当前预防或治疗血吸虫病具有实用价值和应用前景。
, 百拇医药
2.4.4 SCP 合剂的临床验证[28]：在湖南临湘市选确诊为慢性血吸虫病患者共18 例，年龄为14～47岁，其中男12 例，女6 例，经临床检测排除了现症肝炎疾患。全部病例随机分为两组，每组9 例，1组口服 SCP 合剂 1100mg/d，另1组口服 SCP 合剂 700mg/d，均连续服药14d。 病人服药前及服药后1～2个月均经B型超声仪(EUB-24型，日本)检测肝、脾变化情况。临床验证结果表明，根据B超检测肝、脾结果显示，应用SCP合剂 1100mg/d或700mg/d 的治疗效果，无显著性差异；18 例经治疗病人中，有6 例(33.3%)的门脉内径由治疗前的≥13mm，显著下降至治疗 后1～2个月的<13mm(达正常范围)；18 例治疗后1～2 个月病人中，有9～15 例(50.0%～83.3%)的肝实质B超检查结果与治疗前相比较，有显著改善：回声减弱，光点缩小及分布均匀。全部临床验证病人在服用SCP合剂期间，均未产生副反应。从上述临床结果也提示，SCP合剂用以治疗已确诊的血吸虫病患者显示较好的临床效果，表明该免疫型中药合剂具有实用价值和应用前景。
, 百拇医药
3 结语
自80年代初以来，血吸虫卵肉芽肿病变的形成机制及免疫调节作用的研究一直是国内外学者的攻关目标和研究热点，特别是近10年来，由于分子生物学和分子免疫学的快速发展，以及高新技术方法的日新月异，更加快了抗病免疫研究的进展并有所突破，这为达到预防或控制疾病的攻关目标奠定了基础，增强了信心。本文对血吸虫卵肉芽肿病变的免疫调节作用及其机制，从多种途径介绍了国内外新近研究的新进展和新成果，其中包括苏州医学院寄生虫学教研室从80年代中期以来在抗血吸虫卵肉芽肿病变持续研究中所取得的进展，特别是10多年来该室对天然免疫型中药的抗病免疫研究，已取得的创新成果，首次发掘出鲨鱼软骨粉(SCP)合剂用于预防或治疗血吸虫卵肉芽肿病变时，已证明具有明显的抗肝内虫卵肉芽肿和抗血吸虫性肝纤维化作用，提示SCP合剂具有明显的实用价值和应用前景。根据卫生部疾病控制司地方病与寄生虫病控制处(1998)[5]统计，现有血吸虫病人总数虽有下降趋势，但提示当前血吸虫病面临的形势仍十分严峻，防治任务还很艰巨。为此，在进入21世纪时，当务之急，我们应从我国的实际情况出发，从新的途径加速发掘祖国医药遗产，尽快进一步寻找和开发天然免疫型中药，为预防或治疗在我国流行的日本血吸虫病提供更为有效和可行的新方法。
, 百拇医药
参考文献
1 毛守白. 血吸虫病生物学与血吸虫病的防治. 北京：人民卫生出版社，1990∶1～7
2 WHO Expert Committee. The control of schistosomiasis. World Health Organization Technical Report Series 830, 1993∶8～9
3 湖南医学院主编. 长沙马王堆一号汉墓古尸研究. 北京：文物出版社，1980∶201～213
4 郑 岗，等. 血吸虫病. 见：钱信忠主编. 新中国预防医学历史经验.第3卷. 北京：人民卫生出版社，1988∶239～285
5 郭京平.1998年全国血吸虫病防治工作及进展.中国血吸虫病防治杂志，1999，11(3)∶119～141
, 百拇医药
6 武忠弼. 小白鼠肺组织内人工注入的日本血吸虫卵所引起的病变.中华病理学杂志，1957，3∶69
7 Hang LM, et al. Schistosoma mansoni: antigenic secrectons and the etiology of egg granulomas in mice. Exp parasit, 1974, 35∶288
8 许文美，李允鹤.感染日本血吸虫动物组织内不同时期免疫物质的定位研究. 中国人兽共患病杂志，1987，3(4)∶22
9 曹 岷，李允鹤. 日本血吸虫感染动物不同时期肝、肠组织内的抗原、抗体定位.中国寄生虫学与寄生虫病杂志，1991，9(2)∶118
10 刘述先. 虫卵在血吸虫病免疫发病机制中的作用.见：李允鹤主编.寄生虫病免疫学及免疫诊断.南京：江苏科学技术出版社，1991∶181～189
, 百拇医药
11 易新元.血吸虫卵引起的免疫病理损害.见：赵慰先，高淑芬主编.实用血吸虫病学.北京：人民卫生出版社，1996∶43～50
12 Chensue SW,et al.Cross-regulatory role of interfero-gamma (IFN-r),IL-4 and IL-10 in schistosome egg granuloma formation:in vivo regulation of Th activity and inflammation.Clin Exp Immunol，1994,98∶395～400
13 Pearce EJ,et al. Schistosoma mansoni in IL-4-dificient mice.Int Immunol,1996,8(4)∶435～444
14 Grzych JM,et al.Egg deposition is major stimulus for the production of Th2 cytokines in murine schistosomiasis masoni. J Immunol,1991,146∶1322～1327
, 百拇医药
15 Cheever AW，et al.Treatment wth anti-IL-2 antibodies reduces hepatic pathology and eosinophilia in schistesoma mansoni-infected mice while selectively inhibiting T cell IL-5 production.J Immunol,1992,148(10)∶3244～3248
16 Kaplan MH,et al.TH2 cells are required for the schistosoma masoni egg-induced granulomatous response.J Immunol,1998,160(4)∶1850～1856
17 Joseph AL,et al.Tumor necrosis factor play a role in schistosoma mansoni egg-induced granulomatous inflammation.J Immunol,1993,151(10)∶5461～5471
, 百拇医药
18 Yang JQ,et al.Efect of IL-12 on granuloma formation induced by injected schistosoma japonicum eggs.Int parasitol,1997,27(7)∶861～864
19 曾令兰，等，日本血吸虫病小鼠脏器Th2相关淋巴因子的动态定位.中华传染病杂志，1999，17(1)∶41～43
20 李允鹤.血吸虫卵肉芽病变的免疫调节作用.见：余传霖等主编.现代医学免疫学.上海医科大学出版社，1998∶591～592
21 毛佐华，等.SjR12和SjR47组分抗原对日本血吸虫感染小鼠肝内虫卵肉芽肿形成的影响.中国人兽共患病杂志，1998，14(2)∶24～27
22 夏超明，李允鹤.免疫增强剂“425”对日本血吸虫感染小鼠肉芽肿病变作用的研究.中国寄生虫学与寄生虫病杂志，1992，10(1)∶18～21
, 百拇医药
23 夏超明，等.日本血吸虫感染动物组织内虫卵芽肿病变控制方法的进一步研究.中国寄生虫病防治杂志，1995，8(1)∶45～48
24 李允鹤，等.免疫增强剂“425”及/或吡喹酮治疗血吸虫病患者前及后的抗体水平和超声影像的观察.中国人兽共患病杂志，1995，11(2)∶7～10
25 李允鹤，等.中药“425”合剂诱导的抗血吸虫卵芽肿效应及其机制研究.苏州医学院学报，1998，18(11)∶1111～1114
26 陈家旭，等.鲨鱼软骨粉合剂诱导的抗日本血吸虫卵肉芽肿病变效应的进一步研究.中华预防医学会医学寄生虫学分会第四次全国医学扁虫学学术交流会论文摘要汇编，1999∶8
27 李允鹤，等.中药“425”合剂诱导抗日本血吸虫性肝纤维化效应机制的研究.中华预防医学会医学寄生虫学分会第四次全国医学扁虫学学术交流会论文摘要汇编，1999∶6
28 陈家旭，等.鲨鱼软骨粉合剂治疗血吸虫病患者前后肝脾病变的超声影像观察.苏州医学院学报，1999，19(9)∶948, 百拇医药
单位：苏州医学院寄生虫学教研室，苏州，215007
关键词：
苏州医学院学报991101 血吸虫病是一种历史悠久、传播广泛及严重危害人类健康的寄生虫病，它的分布遍及亚洲、非洲和拉丁美洲，共76个国家，约有2亿人患血吸虫病，受威胁人口达6亿[1，2]。日本血吸虫病在我国的流行已有2100多年的历史，1956年查出病人1100多万，已治愈病人1000多万，据1998年统计，全国现有血吸虫病总数达76万多人[3～5]。40多年来，我国血吸虫病防治工作取得了举世瞩目的成就，但当前血吸虫病面临的形势仍不容乐观，血吸虫病防治任务仍很艰巨。国内外学者曾先后对日本、曼氏血吸虫病的致病因子进行了深入研究，并已证明两种血吸虫病均是由成熟虫卵抗原所诱导的虫卵肉芽肿性疾病[6～8]。世界卫生组织热带病研究和培训专门规划署将血吸虫卵肉芽肿形成机理和控制方法列为重点研究课题之一；1986年该机构优先资助该项目研究并提示：若能寻找到抑制肉芽肿病变的方法，则有助于控制血吸虫病患者的发病或临床表现；该机构又将“血吸虫病肉芽肿形成的调节机制”列为攻关研究内容之一，并给予优先资助。自50年代至今，国内外学者对血吸虫卵肉芽肿病变的形成机制及免疫调节作用进行了深入细致的探索研究，并已取得显著进展，今将研究进展近况，综述如下。
, http://www.100md.com
1 血吸虫卵肉芽肿病变的形成机制
1.1 虫卵肉芽肿病变的主要致病因子：国内学者[8，9]首先应用直接法免疫荧光定位研究证明，日本血吸虫卵肉芽肿病变是由宿主组织内成熟虫卵分泌出的可溶性虫卵抗原(SEA)引起的，SEA为虫卵肉芽肿病变的主要致病因子。血吸虫病是一种慢性虫卵肉芽肿的免疫性疾病，其病理基础是沉积于组织内大量虫卵及宿主对虫卵的炎症反应和纤维化形成[10]。
1.2 虫卵肉芽肿病变的成因[10，11]：沉积于宿主组织内成熟虫卵中的毛蚴分泌SEA通过卵壳微孔释出后，致敏T细胞，特别是辅助性T细胞(Th)产生各种细胞因子(IL-1，IL-2，γ-IFN等)，导致巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等聚集于虫卵周围，即形成虫卵肉芽肿病变。当卵内毛蚴渐趋衰老死亡、SEA 释出减少或停止时，肉芽肿病变减弱；至病变后期或晚期时，肉芽肿明显减弱或代之以纤维化，由此可引出严重临床症状。日本血吸虫卵较小，常聚集成堆，且虫卵的产量约为曼氏、埃及血吸虫的10倍，故日本血吸虫卵引起的病变损害要较其它两种血吸虫严重。日本血吸虫卵肉芽肿病变是以嗜酸性粒细胞为主的脓肿，但其发病机制，既出现明显的抗体介导的速发型超敏反应，又有细胞介导的迟发型超敏反应，故与曼氏血吸虫的免疫病因学有所不同。
, 百拇医药
2 血吸虫卵肉芽肿病变的免疫调节作用
2.1 封闭抗体的免疫作用：小鼠感染血吸虫后8～10周时，宿主肝、肠组织石蜡切片的免疫荧光定位，均显示在虫卵周围呈现嗜伊红的放射状沉淀物和明显免疫荧光反应的 Hoeqpli 现象[9]。这是由于感染宿主产生的特异性抗体(IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b等)在血吸虫卵周围与虫卵内渗出的SEA相结合成为免疫复合物，阻断了SEA对宿主免疫系统中效应细胞的诱导，从而减轻或抑制了靶抗原周缘组织的免疫应答，导致宿主组织内虫卵肉芽肿病变的减弱或抑制[9～11]。也可以说，上述 Hoeepli 现象即反映了封闭抗体的免疫抑制作用，它对血吸虫感染宿主组织内虫卵肉芽肿病变过程中起着关键的免疫调节作用。应用慢性感染期血清或 IgG 亚类抗体(IgG1)进行被动转移试验，证明可抑制急性期感染小鼠肝内虫卵肉芽肿形成，提示在日本血吸虫感染期间, IgG1 在虫卵肉芽肿的免疫发病机制中起着重要的调节作用[10]。
, http://www.100md.com
2.2 细胞因子的免疫作用[12～19]：T淋巴细胞依其功能可分为 CD4+ 和 CD8+ 亚群。 CD4+ 又可根据其产生细胞因子的不同，分为 Th1 和 Th2 两个亚型，前者主要产生 IL-2 和 IFN-γ，后者则以分泌 IL-4、IL-5 和 IL-10 为主。IL-1 和 TNF-α 是由巨噬细胞产生，具有促进炎症反应的作用。 IL-12 主要由 B 细胞和巨噬细胞产生，可诱导 IFN-γ 的分泌和控制 T 辅助细胞(Th)的分化。血吸虫感染宿主组织内虫卵肉芽肿和纤维化的形成过程中 Th 细胞特别是 CD4+ Th2 细胞起着重要作用。 Th1 和 Th2免疫应答平衡的偏移，可导致肉芽肿病变和纤维化的形成、发展和逆转，起着促进和调节作用。细胞因子 IL-1、IL-2、IL-4、IL-5 和 TNF-α 均具有增强肉芽肿病变和纤维化的免疫作用；细胞因子 IL-10、IL-12 和 IFN-γ 则具有抑制肉芽肿病变和纤维化的作用。特别是实验研究证明：急性血吸虫感染宿主注射 IFN-γ 后，产生明显的抗纤维化作用；感染宿主注射 IL-12 后，能诱导出高水平的 IL-10 和 IFN-γ，可显著减弱虫卵肉芽肿病变及增强抗纤维化作用。
, 百拇医药
2.3 分子抗原的免疫作用[20，21]：应用日本血吸虫大陆株重组相对分子量为 26000 GST 抗原进行实验研究，免疫猪、牛，攻击感染后肝内减卵率54%～57%，其中成熟虫卵减少率高达72%，提示该抗原对肝内虫卵肉芽肿病变也起着重要的免疫抑制作用。从日本血吸虫感染家兔红细胞上分离、纯化的相对分子量为12000和47000蛋白分子(称为SjR12和SjR47抗原)，前者属虫源性抗原，后者为卵源性抗原，用以免疫小鼠，攻击感染后获得31%的减虫率和55%～72%的减卵率，两种抗原均能诱导宿主产生对肝组织内虫卵肉芽肿病变的免疫调节作用，特别是SjR47蛋白分子显示更为明显的免疫抑制，虫卵肉芽肿病变显著减弱。实验证明，Sj31/32(相对分子量为31000/32000)蛋白分子显示减虫率28%和减卵率71%，且能抑制肉芽肿形成。
2.4 天然免疫型中药的免疫作用
2.4.1 当归根提取物(简称“425”制剂)的实验研究[22，23]： “425”制剂的主要成分为阿魏酸。选6周龄健康雌性昆明鼠(120只)、BALB/c鼠(80只)，采用常规法感染日本血吸虫尾蚴(25±2条)后4周，腹腔注射20～25mg/d，连续14d，以注射生理盐水的小鼠作为感染对照。感染小鼠注射“425”试剂后14～29d时，肝组织内虫卵肉芽肿反应增长比为3.95±0.77～3.47±0.72，显著小于感染对照小鼠的5.29±0.94～4.47±0.72，病理切片显示，前者肝内虫卵肉芽肿大小显著小于后者，且纤维化程度也较后者轻微；体液免疫应答显著增高，实验小鼠肝组织内特异性抗体(IgG)水平(85.33±33.05～938.76±209.02)显著高于感染对照小鼠水平(34.67±15.33～469.33±104.51)，提示“425”制剂诱导宿主产生明显的抗病变免疫调节作用，其机制与体液免疫应答的增高紧密相关。
, http://www.100md.com
2.4.2 当归根提取物的临床验证[24]：在湖南津市选择长期生活在当地、经粪便检查确诊的慢性血吸虫病人共56例，年龄为6～55岁，其中男31例，女25例，18岁以上青壮年占76.8%(43例)。全部病例均经肝功能结合B超检查排除了肝炎等非血吸虫病性肝疾患。病人在治疗前及治疗后1、10和20 d采血分离血清作IFAT，检测血清中特异抗体(IgG)水平；治疗前及治疗后20 d和150 d，采用EUB-24型B超声仪(日本产)对全部病例进行肝、脾超声检查。将观察病例随机分为3组：组I 22例，“425”制剂(100mg/次肌注，Bid×10 d)联用吡喹酮治疗(60mg/kg，1次顿服)；组Ⅱ 21例，单用“425”制剂，剂量同组I，10 d疗法；组Ⅲ 13例，单用“425”制剂，剂量同组Ⅰ，7 d疗法。全部病例于1994年11月初开始治疗，避免了病人经过治疗后再感染日本血吸虫的可能性。临床试验结果显示，3种疗法均能不同程度地改善病人的肝脾肿大并使肝内门静脉内径缩小；还显示“425”制剂与吡喹酮合用可显著增高病人血清中特异性抗体 IgG 水平。临床验证结果也提示“425”制剂可诱导宿主产生明显的体液免疫应答，使肝内肉芽肿病变减弱，导致病人临床体征的改善。临床观察结果表明，“425”制剂具有增强机体免疫功能的实用价值和应用前景。
, http://www.100md.com
2.4.3 鲨鱼软骨粉(SCP)合剂的实验研究[25～27]：SCP合剂用法，是将100%纯度的SCP与“425”制剂联用。健康雌性BALB/c小鼠(18～20±2g)100只，分作4组，每组10～15只，重复实验1次。小鼠感染日本血吸虫后3～4周，组Ⅰ小鼠口服SCP合剂(SCP联用“425”制剂)，110mg/d连续用药14 d；组Ⅱ和组Ⅲ分别口服单用SCP和单用“425”制剂，50～60mg/d连用14 d；组IV小鼠口服生理盐水，作为感染对照。小鼠给药后3～4周(相当于感染后 7周)时，剖杀小鼠，测定、观察结果。实验结果表明，SCP合剂能诱导明显的抗肝内血吸虫卵肉芽肿效应，感染小鼠服用SCP合剂后3～4周时，其肝内肉芽肿大小(22.98±24.77)与感染对照鼠(111.04±66.43)比较，肉芽肿减小率(体积1×105μm3)为79.3%；不仅肝内肉芽肿显著减弱，且纤维化消失，其机制与SCP锈导出的细胞免疫和“425”诱导出的体液免疫密切相关；服用SCP合剂后诱导宿主产生明显的抗血吸虫性肝纤维化效应机制是与 SCP 诱导出的细胞免疫相关，可能由于 T 细胞亚群的免疫调节作用，Th1细胞产生的细胞因子 IFN-γ 抑制了成纤维母细胞的形成，使胶原及透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)等基质的产生水平降低，导致减轻或阻止血吸虫性肝纤维化的形成；若单用 SCP 或“425”制剂，则其诱导出的免疫效应均逊于SCP合剂，特别是后者，虽肝内肉芽肿显著减弱，但仍显示中度纤维化，感染对照小鼠则显示严重的肝内虫卵肉芽肿病变及血吸虫性肝纤维化；感染小鼠口服SCP合剂大剂量(90mg/d)时，可获得50%的减虫率、81.9%的肝内减卵率及45.8%的雌虫子宫内减卵率，均高于服用SCP合剂小剂量(70mg/d)、单用SCP和单用“425”制剂者。实验结果证明，首次应用鲨鱼软骨粉合剂，特别服用大剂量 90mg/d 时，能诱导宿主产生明显的抗肉芽肿病变效应及抗血吸虫性肝纤维化作用，对当前预防或治疗血吸虫病具有实用价值和应用前景。
, 百拇医药
2.4.4 SCP 合剂的临床验证[28]：在湖南临湘市选确诊为慢性血吸虫病患者共18 例，年龄为14～47岁，其中男12 例，女6 例，经临床检测排除了现症肝炎疾患。全部病例随机分为两组，每组9 例，1组口服 SCP 合剂 1100mg/d，另1组口服 SCP 合剂 700mg/d，均连续服药14d。 病人服药前及服药后1～2个月均经B型超声仪(EUB-24型，日本)检测肝、脾变化情况。临床验证结果表明，根据B超检测肝、脾结果显示，应用SCP合剂 1100mg/d或700mg/d 的治疗效果，无显著性差异；18 例经治疗病人中，有6 例(33.3%)的门脉内径由治疗前的≥13mm，显著下降至治疗 后1～2个月的<13mm(达正常范围)；18 例治疗后1～2 个月病人中，有9～15 例(50.0%～83.3%)的肝实质B超检查结果与治疗前相比较，有显著改善：回声减弱，光点缩小及分布均匀。全部临床验证病人在服用SCP合剂期间，均未产生副反应。从上述临床结果也提示，SCP合剂用以治疗已确诊的血吸虫病患者显示较好的临床效果，表明该免疫型中药合剂具有实用价值和应用前景。
, 百拇医药
3 结语
自80年代初以来，血吸虫卵肉芽肿病变的形成机制及免疫调节作用的研究一直是国内外学者的攻关目标和研究热点，特别是近10年来，由于分子生物学和分子免疫学的快速发展，以及高新技术方法的日新月异，更加快了抗病免疫研究的进展并有所突破，这为达到预防或控制疾病的攻关目标奠定了基础，增强了信心。本文对血吸虫卵肉芽肿病变的免疫调节作用及其机制，从多种途径介绍了国内外新近研究的新进展和新成果，其中包括苏州医学院寄生虫学教研室从80年代中期以来在抗血吸虫卵肉芽肿病变持续研究中所取得的进展，特别是10多年来该室对天然免疫型中药的抗病免疫研究，已取得的创新成果，首次发掘出鲨鱼软骨粉(SCP)合剂用于预防或治疗血吸虫卵肉芽肿病变时，已证明具有明显的抗肝内虫卵肉芽肿和抗血吸虫性肝纤维化作用，提示SCP合剂具有明显的实用价值和应用前景。根据卫生部疾病控制司地方病与寄生虫病控制处(1998)[5]统计，现有血吸虫病人总数虽有下降趋势，但提示当前血吸虫病面临的形势仍十分严峻，防治任务还很艰巨。为此，在进入21世纪时，当务之急，我们应从我国的实际情况出发，从新的途径加速发掘祖国医药遗产，尽快进一步寻找和开发天然免疫型中药，为预防或治疗在我国流行的日本血吸虫病提供更为有效和可行的新方法。
, 百拇医药
参考文献
1 毛守白. 血吸虫病生物学与血吸虫病的防治. 北京：人民卫生出版社，1990∶1～7
2 WHO Expert Committee. The control of schistosomiasis. World Health Organization Technical Report Series 830, 1993∶8～9
3 湖南医学院主编. 长沙马王堆一号汉墓古尸研究. 北京：文物出版社，1980∶201～213
4 郑 岗，等. 血吸虫病. 见：钱信忠主编. 新中国预防医学历史经验.第3卷. 北京：人民卫生出版社，1988∶239～285
5 郭京平.1998年全国血吸虫病防治工作及进展.中国血吸虫病防治杂志，1999，11(3)∶119～141
, 百拇医药
6 武忠弼. 小白鼠肺组织内人工注入的日本血吸虫卵所引起的病变.中华病理学杂志，1957，3∶69
7 Hang LM, et al. Schistosoma mansoni: antigenic secrectons and the etiology of egg granulomas in mice. Exp parasit, 1974, 35∶288
8 许文美，李允鹤.感染日本血吸虫动物组织内不同时期免疫物质的定位研究. 中国人兽共患病杂志，1987，3(4)∶22
9 曹 岷，李允鹤. 日本血吸虫感染动物不同时期肝、肠组织内的抗原、抗体定位.中国寄生虫学与寄生虫病杂志，1991，9(2)∶118
10 刘述先. 虫卵在血吸虫病免疫发病机制中的作用.见：李允鹤主编.寄生虫病免疫学及免疫诊断.南京：江苏科学技术出版社，1991∶181～189
, 百拇医药
11 易新元.血吸虫卵引起的免疫病理损害.见：赵慰先，高淑芬主编.实用血吸虫病学.北京：人民卫生出版社，1996∶43～50
12 Chensue SW,et al.Cross-regulatory role of interfero-gamma (IFN-r),IL-4 and IL-10 in schistosome egg granuloma formation:in vivo regulation of Th activity and inflammation.Clin Exp Immunol，1994,98∶395～400
13 Pearce EJ,et al. Schistosoma mansoni in IL-4-dificient mice.Int Immunol,1996,8(4)∶435～444
14 Grzych JM,et al.Egg deposition is major stimulus for the production of Th2 cytokines in murine schistosomiasis masoni. J Immunol,1991,146∶1322～1327
, 百拇医药
15 Cheever AW，et al.Treatment wth anti-IL-2 antibodies reduces hepatic pathology and eosinophilia in schistesoma mansoni-infected mice while selectively inhibiting T cell IL-5 production.J Immunol,1992,148(10)∶3244～3248
16 Kaplan MH,et al.TH2 cells are required for the schistosoma masoni egg-induced granulomatous response.J Immunol,1998,160(4)∶1850～1856
17 Joseph AL,et al.Tumor necrosis factor play a role in schistosoma mansoni egg-induced granulomatous inflammation.J Immunol,1993,151(10)∶5461～5471
, 百拇医药
18 Yang JQ,et al.Efect of IL-12 on granuloma formation induced by injected schistosoma japonicum eggs.Int parasitol,1997,27(7)∶861～864
19 曾令兰，等，日本血吸虫病小鼠脏器Th2相关淋巴因子的动态定位.中华传染病杂志，1999，17(1)∶41～43
20 李允鹤.血吸虫卵肉芽病变的免疫调节作用.见：余传霖等主编.现代医学免疫学.上海医科大学出版社，1998∶591～592
21 毛佐华，等.SjR12和SjR47组分抗原对日本血吸虫感染小鼠肝内虫卵肉芽肿形成的影响.中国人兽共患病杂志，1998，14(2)∶24～27
22 夏超明，李允鹤.免疫增强剂“425”对日本血吸虫感染小鼠肉芽肿病变作用的研究.中国寄生虫学与寄生虫病杂志，1992，10(1)∶18～21
, 百拇医药
23 夏超明，等.日本血吸虫感染动物组织内虫卵芽肿病变控制方法的进一步研究.中国寄生虫病防治杂志，1995，8(1)∶45～48
24 李允鹤，等.免疫增强剂“425”及/或吡喹酮治疗血吸虫病患者前及后的抗体水平和超声影像的观察.中国人兽共患病杂志，1995，11(2)∶7～10
25 李允鹤，等.中药“425”合剂诱导的抗血吸虫卵芽肿效应及其机制研究.苏州医学院学报，1998，18(11)∶1111～1114
26 陈家旭，等.鲨鱼软骨粉合剂诱导的抗日本血吸虫卵肉芽肿病变效应的进一步研究.中华预防医学会医学寄生虫学分会第四次全国医学扁虫学学术交流会论文摘要汇编，1999∶8
27 李允鹤，等.中药“425”合剂诱导抗日本血吸虫性肝纤维化效应机制的研究.中华预防医学会医学寄生虫学分会第四次全国医学扁虫学学术交流会论文摘要汇编，1999∶6
28 陈家旭，等.鲨鱼软骨粉合剂治疗血吸虫病患者前后肝脾病变的超声影像观察.苏州医学院学报，1999，19(9)∶948, 百拇医药