30种静脉用针剂药物的不溶性微粒考察
作者：徐向荣 李岩
单位：山东省济宁医学院附属医院 272129
关键词：静脉用针剂；不溶性微粒
首都医药000317摘 要 本文通过对30种静脉用针剂不溶性微粒考察表明：每种静 脉用针剂均含有不同粒径及数量的微粒。其中头孢唑林、头孢拉定、黄芪注射液、双黄连 粉 针等12种药物的微粒数量超过《中国药典》1995年二部静脉滴注用输液规定。提示生产厂家 严格按GMP要求改善生产环境，提高产品质量。药典应增设对100ml以下静脉用针剂不溶性微 粒的限量规定，同时还要求高精度的输液滤器用于临床，以确保用药安全。
不溶性微粒是指注射液在生产和使用过程中经各种途径污染后形成的微小颗粒杂质。静脉输 液中的不溶性微粒，可给患者带来多方面的危害，如肉芽肿、肺水肿、静脉炎、热原样反应 、局部组织血栓和坏死等。各国药典对大容量注射剂的微粒数限量均有要求， 但对静脉用针剂则要求不一，《中国药典》尚未对静脉用药的微粒规定检查方法及限量。在 临床治疗中药物通常要溶解或稀释后才能供静脉注射。本文对30种常用针剂加入输液后微 粒及数量进行了考察，现报道如下。
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1 仪器及试药
1.1 仪器：ZWF-6F注射液微粒分析仪(空军天津医疗仪器研制中心)801-Z水平层流超净工作 台，洁净度100级(天津市医药净化设备厂)。
1.2 试药： 附表。
附表 30种针剂在0.9%氯化钠注射液250ml中的微粒(个/ml) 品 名
批号
≥2μm
≥5μm
≥10μm
≥25μm
注射用青霉素钠
, 百拇医药
981232
3502.1
196.3
18.2
0.3
注射用哌拉西林钠
98100218
5948.4
117.6
10.3
0.5
注射用苯唑西林钠
9807081
, 百拇医药
6982.5
149.3
12.7
0.4
注射用头孢唑林钠
9801121
3483.8
53.2
21.5
6.2
注射用头孢拉定
971101
3697.4
, 百拇医药
64.8
25.7
4.9
三磷酸腺苷二钠注射液
980421
623.8
57.4
9.8
1.4
肝素钠注射液
980520
598.2
41.5
, 百拇医药
7.3
1.6
注射用细胞色素C
980424
4101.7
103.5
21.6
1.1
注射用甲氨蝶呤
980503
473.8
48.3
20.9
, 百拇医药
3.5
注射用丝裂霉素
9810102
1961.4
36.4
7.5
0.8
黄芪注射液
9804050
5243.9
154.4
41.6
1.8
, 百拇医药
生脉注射液
9802231
1581.3
249.7
20.4
3.1
复方丹参注射液
980758
4057.4
41.9
5.8
0
复方当归注射液
, 百拇医药
980217
2149.6
178.3
26.4
2.5
维脑路通注射液
970906
457.3
48.2
16.1
0
双黄连粉针
9802204
, http://www.100md.com
7048.3
412.7
49.6
5.3
鱼腥草注射液
980903
4608.2
214.6
29.5
3.8
川芎嗪注射液
980615
396.4
, http://www.100md.com
22.4
5.2
0.4
清开灵注射椰
971108
2948.7
385.1
21.6
0.5
刺五加注射液
980521
721.6
91.4
, 百拇医药
9.5
0
维生素C注射液
980406
386.3
174.2
10.4
0.2
肌苷注射液
980112
125.2
57.1
18.2
, 百拇医药
2.3
硫酸庆大霉素注射液
980706
128.7
41.7
6.5
0.1
盐酸林可霉素注射液
971111
163.6
64.0
11.4
1.0
, http://www.100md.com
硫酸阿米卡星注射液
980505
97.3
39.8
9.6
0
利巴韦林注射液
9801081
104.1
78.2
5.7
1.4
氨甲苯酸注射液
, 百拇医药
970801
83.5
27.9
3.7
0.3
胞二磷胆碱注射液
9803021
114.6
32.5
3.4
0.5
酚磺乙胺注射液
980107
, 百拇医药
192.5
40.7
24.9
0.6
肝泰乐注射液
971120
298.3
1460.2
5.1
0.8
2 方法与结果
2.1 方法
2.1.1 超净水的制备：按药典《注射液不溶性微粒检查》中的要求制备。
, 百拇医药
2.1.2 溶剂的选择：根据文献及药品说明书，本实验所用注射剂均能溶于0.9%氯化钠注射 液中，故本实验采用0.9%氯化钠注射液为溶剂。
2.1.3 空白微粒数测定：用超净水洗涤所用玻璃器皿。分别取6瓶0.9%氯化钠注射液，混匀 后取样，在微粒分析仪上测定，每瓶检测5次，取其平均值，再取6瓶微粒数的平均值，即得 每毫升不同粒径的空白微粒数。
2.1.4 针剂微粒的测定：在超净工作台上，每种药物针剂取5支(30种药物治疗量的平均数) 加入0.9%氯化钠注射液250ml中，混匀后分别减去空白微粒数。
2.2 结果：见附表
3 讨论
3.1 《中国药典》1995版二部规定：“大容量注射剂每毫升含10μm以上的微粒不得超过20 粒，含25μm以上的微粒不得超过2粒。”本组实验中，头孢唑林、头孢拉定、 黄芪注射液等12种药物不符合此规定。《英国药典》要求更严格“对不再稀释的注射液，1m l中含2μm以上的微粒不得超过1000粒，含5μm以上的微粒不得超过100粒。”如按此规定则 有16种药物不合格。由此看出，加入针剂后输液的微数显著增加，将有部分药品不符合规定 。
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3.2 结果显示：35μm微粒数占≥2μm微粒数总数的5.41%，≥10μm微粒占总数的0.92%， ≥25μm微粒占总数的0.07%，绝大多数微粒的粒径分布在10μm以下。由表还可看出西药粉 针和中药针剂≥2μm的微粒数明显多于溶液性西药针剂，其原因可能是中西药制剂质量控制 标准的差异和生产工艺的不同。
3.3 引起输液中加入针剂后微粒增加的原因有：(1)粉针剂有溶解不完全的异物。(2)西药 、中药针剂在生产过程中因污染而形成的微粒。(3)针剂加入输液中因溶媒、pH等条件改变 ，而使药物的溶解度降低。(4)药物在贮存过程中发生变化。(5)溶解药物的操作因污染产 生了微粒。4
4 小结
静脉用针剂加入输液后将增加其不溶性微粒数，仅仅控制输液剂的微粒数是远远不够的，静 脉用针剂微粒数必须加以控制。因此药品生产厂家应严格按照GMP要求，严格生产条件和管 理措施，提高产品质量。某些静脉用针剂直接制成输液可显著降低其中溶性微粒数。建议供 静脉用针剂增设不溶性微粒限量规定，同时还应继续研制高精度输液滤器用于临床，确保静 脉给药质量和用药安全。, 百拇医药
单位：山东省济宁医学院附属医院 272129
关键词：静脉用针剂；不溶性微粒
首都医药000317摘 要 本文通过对30种静脉用针剂不溶性微粒考察表明：每种静 脉用针剂均含有不同粒径及数量的微粒。其中头孢唑林、头孢拉定、黄芪注射液、双黄连 粉 针等12种药物的微粒数量超过《中国药典》1995年二部静脉滴注用输液规定。提示生产厂家 严格按GMP要求改善生产环境，提高产品质量。药典应增设对100ml以下静脉用针剂不溶性微 粒的限量规定，同时还要求高精度的输液滤器用于临床，以确保用药安全。
不溶性微粒是指注射液在生产和使用过程中经各种途径污染后形成的微小颗粒杂质。静脉输 液中的不溶性微粒，可给患者带来多方面的危害，如肉芽肿、肺水肿、静脉炎、热原样反应 、局部组织血栓和坏死等。各国药典对大容量注射剂的微粒数限量均有要求， 但对静脉用针剂则要求不一，《中国药典》尚未对静脉用药的微粒规定检查方法及限量。在 临床治疗中药物通常要溶解或稀释后才能供静脉注射。本文对30种常用针剂加入输液后微 粒及数量进行了考察，现报道如下。
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1 仪器及试药
1.1 仪器：ZWF-6F注射液微粒分析仪(空军天津医疗仪器研制中心)801-Z水平层流超净工作 台，洁净度100级(天津市医药净化设备厂)。
1.2 试药： 附表。
附表 30种针剂在0.9%氯化钠注射液250ml中的微粒(个/ml) 品 名
批号
≥2μm
≥5μm
≥10μm
≥25μm
注射用青霉素钠
, 百拇医药
981232
3502.1
196.3
18.2
0.3
注射用哌拉西林钠
98100218
5948.4
117.6
10.3
0.5
注射用苯唑西林钠
9807081
, 百拇医药
6982.5
149.3
12.7
0.4
注射用头孢唑林钠
9801121
3483.8
53.2
21.5
6.2
注射用头孢拉定
971101
3697.4
, 百拇医药
64.8
25.7
4.9
三磷酸腺苷二钠注射液
980421
623.8
57.4
9.8
1.4
肝素钠注射液
980520
598.2
41.5
, 百拇医药
7.3
1.6
注射用细胞色素C
980424
4101.7
103.5
21.6
1.1
注射用甲氨蝶呤
980503
473.8
48.3
20.9
, 百拇医药
3.5
注射用丝裂霉素
9810102
1961.4
36.4
7.5
0.8
黄芪注射液
9804050
5243.9
154.4
41.6
1.8
, 百拇医药
生脉注射液
9802231
1581.3
249.7
20.4
3.1
复方丹参注射液
980758
4057.4
41.9
5.8
0
复方当归注射液
, 百拇医药
980217
2149.6
178.3
26.4
2.5
维脑路通注射液
970906
457.3
48.2
16.1
0
双黄连粉针
9802204
, http://www.100md.com
7048.3
412.7
49.6
5.3
鱼腥草注射液
980903
4608.2
214.6
29.5
3.8
川芎嗪注射液
980615
396.4
, http://www.100md.com
22.4
5.2
0.4
清开灵注射椰
971108
2948.7
385.1
21.6
0.5
刺五加注射液
980521
721.6
91.4
, 百拇医药
9.5
0
维生素C注射液
980406
386.3
174.2
10.4
0.2
肌苷注射液
980112
125.2
57.1
18.2
, 百拇医药
2.3
硫酸庆大霉素注射液
980706
128.7
41.7
6.5
0.1
盐酸林可霉素注射液
971111
163.6
64.0
11.4
1.0
, http://www.100md.com
硫酸阿米卡星注射液
980505
97.3
39.8
9.6
0
利巴韦林注射液
9801081
104.1
78.2
5.7
1.4
氨甲苯酸注射液
, 百拇医药
970801
83.5
27.9
3.7
0.3
胞二磷胆碱注射液
9803021
114.6
32.5
3.4
0.5
酚磺乙胺注射液
980107
, 百拇医药
192.5
40.7
24.9
0.6
肝泰乐注射液
971120
298.3
1460.2
5.1
0.8
2 方法与结果
2.1 方法
2.1.1 超净水的制备：按药典《注射液不溶性微粒检查》中的要求制备。
, 百拇医药
2.1.2 溶剂的选择：根据文献及药品说明书，本实验所用注射剂均能溶于0.9%氯化钠注射 液中，故本实验采用0.9%氯化钠注射液为溶剂。
2.1.3 空白微粒数测定：用超净水洗涤所用玻璃器皿。分别取6瓶0.9%氯化钠注射液，混匀 后取样，在微粒分析仪上测定，每瓶检测5次，取其平均值，再取6瓶微粒数的平均值，即得 每毫升不同粒径的空白微粒数。
2.1.4 针剂微粒的测定：在超净工作台上，每种药物针剂取5支(30种药物治疗量的平均数) 加入0.9%氯化钠注射液250ml中，混匀后分别减去空白微粒数。
2.2 结果：见附表
3 讨论
3.1 《中国药典》1995版二部规定：“大容量注射剂每毫升含10μm以上的微粒不得超过20 粒，含25μm以上的微粒不得超过2粒。”本组实验中，头孢唑林、头孢拉定、 黄芪注射液等12种药物不符合此规定。《英国药典》要求更严格“对不再稀释的注射液，1m l中含2μm以上的微粒不得超过1000粒，含5μm以上的微粒不得超过100粒。”如按此规定则 有16种药物不合格。由此看出，加入针剂后输液的微数显著增加，将有部分药品不符合规定 。
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3.2 结果显示：35μm微粒数占≥2μm微粒数总数的5.41%，≥10μm微粒占总数的0.92%， ≥25μm微粒占总数的0.07%，绝大多数微粒的粒径分布在10μm以下。由表还可看出西药粉 针和中药针剂≥2μm的微粒数明显多于溶液性西药针剂，其原因可能是中西药制剂质量控制 标准的差异和生产工艺的不同。
3.3 引起输液中加入针剂后微粒增加的原因有：(1)粉针剂有溶解不完全的异物。(2)西药 、中药针剂在生产过程中因污染而形成的微粒。(3)针剂加入输液中因溶媒、pH等条件改变 ，而使药物的溶解度降低。(4)药物在贮存过程中发生变化。(5)溶解药物的操作因污染产 生了微粒。4
4 小结
静脉用针剂加入输液后将增加其不溶性微粒数，仅仅控制输液剂的微粒数是远远不够的，静 脉用针剂微粒数必须加以控制。因此药品生产厂家应严格按照GMP要求，严格生产条件和管 理措施，提高产品质量。某些静脉用针剂直接制成输液可显著降低其中溶性微粒数。建议供 静脉用针剂增设不溶性微粒限量规定，同时还应继续研制高精度输液滤器用于临床，确保静 脉给药质量和用药安全。, 百拇医药